趙芳冰綜述，申曉青審校

0 引 言

抑郁癥是一種全球常見疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球抑郁癥患者約有3.5億且呈逐年增長趨勢。目前抑郁癥的病因尚不清楚，主要與生物因素、心理社會因素等因素相關(guān)且發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜[1]。臨床上針對抑郁癥患者主要采取藥物治療，常用藥物主要為：選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥、四環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和其他類。其中，SSRIs對5-HT的選擇性高，心血管和膽堿能作用小，半衰期長，作用穩(wěn)定，患者依從性良好，為臨床上常用的新型抗抑郁藥。SSRIs于20世紀(jì)80年代應(yīng)用于臨床，通過選擇性的抑制突觸神經(jīng)元攝取5-HT，增加突觸間隙中5-HT的濃度，從而發(fā)揮抗抑郁的作用[2]。常用的SSRIs包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭。近年來SSRIs與骨代謝的關(guān)系日益密切，基礎(chǔ)研究表明SSRIs通過影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、增殖和功能，從而影響骨代謝，甚至通過影響骨代謝從而影響口腔正畸牙齒移動[3]。亦有臨床研究表明患者在服用SSRIs后會發(fā)生骨礦物質(zhì)密度降低、骨質(zhì)疏松癥、甚至骨折[4-8]，但由于不同種類的SSRIs的分子結(jié)構(gòu)、代謝特點不同，而且在不同組織中的濃度具有差異性。且國內(nèi)外文獻(xiàn)采取的SSRIs的實驗濃度和藥物持續(xù)作用時間不同，其對骨代謝的影響和相關(guān)分子機(jī)制尚未明確。本文主要就SSRIs對骨代謝的影響及其相關(guān)作用機(jī)制作一綜述。

1 SSRIs對骨代謝影響的基礎(chǔ)研究

1.1 SSRIs影響骨代謝的細(xì)胞水平研究骨骼是一種高度動態(tài)組織，精確的骨塑建和骨重建依賴于成骨細(xì)胞骨形成與破骨細(xì)胞骨吸收之間的平衡，而這種平衡在正畸牙齒移動中十分重要。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上表達(dá)5-HT受體，其活性有助于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞發(fā)揮對骨代謝的調(diào)節(jié)功能[9-10]。近年來，關(guān)于SSRIs影響間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖、分化和功能的研究日益增多、而相關(guān)結(jié)論尚未達(dá)成一致。

1.1.1SSRIs對間充質(zhì)干細(xì)胞的影響B(tài)radaschia-correa 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀(5-20μmol/L)不影響小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)的增殖，但抑制了BMSC向成骨細(xì)胞分化，降低堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性和I型膠原蛋白的表達(dá)。與HOWIE等[12]研究的舍曲林對小鼠BMSC的增殖、成骨向分化的影響結(jié)論一致。然而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氟西汀可影響人間充質(zhì)干細(xì)胞(human mesenchymal stem cells，hMSC)的增殖，且呈雙向作用。低濃度氟西汀(0.001-1 μmol/L)促進(jìn)hMSC增殖，而高濃度10 μmol/L抑制hMSC增殖[13]。部分研究表明SSRIs調(diào)控MSC的成骨向分化，從而影響骨代謝。Fraher等[14]發(fā)現(xiàn)西酞普蘭和舍曲林均抑制hMSC向成骨細(xì)胞分化，且舍曲林比西酞普蘭對hMSC向成骨細(xì)胞分化的抑制作用更強(qiáng)(暴露7d后ALP活性分別降低55%，16%)，成骨細(xì)胞特異性基因Runx2，Sparc和Spp1的表達(dá)亦降低。以上結(jié)果提示部分SSRIs對MSC的成骨向分化起著負(fù)向調(diào)節(jié)作用，抑制成骨細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平。然而，Kruk等[15]發(fā)現(xiàn)氟西汀(0.001-10μmol/L)未引起ALP活性的顯著變化。可見由于實驗采取藥物及濃度范圍不同、實驗操作差異性導(dǎo)致部分學(xué)者得出不同的結(jié)論。

1.1.2SSRIs對成骨細(xì)胞的影響Gustafsson等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀在0.01μmol/L濃度時促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，而在較高濃度(1～10μmol/L)濃度時則具有抑制作用?？梢姺魍Τ晒羌?xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用。另有學(xué)者研究了五種SSRIs(舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭)發(fā)現(xiàn)這些藥物在(0～30μmol/L)范圍內(nèi)成骨細(xì)胞活力與濃度呈負(fù)相關(guān)。而且，SSRIs對成骨細(xì)胞的功能具有顯著影響，但因藥物種類及濃度而具有差異性。舍曲林、氟西汀、帕羅西汀在較高濃度(30μmol/L)抑制成骨細(xì)胞的ALP活性及其后續(xù)基質(zhì)礦化，而氟伏沙明，西酞普蘭在(0～30μmol/L)范圍內(nèi)對成骨細(xì)胞的正常功能無影響[16]。

1.1.3SSRIs對破骨細(xì)胞的影響Gustafsson等[13]發(fā)現(xiàn)低濃度氟西汀(0.1μmol/L)促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞的破骨分化及骨吸收，高濃度(10μmol/L)抑制其破骨分化及骨吸收。亦有研究表明，舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀在(1～10μmol/L)濃度范圍內(nèi)劑量依賴性地抑制破骨細(xì)胞的形成和吸收，其中舍曲林作用最強(qiáng)，破骨細(xì)胞生成數(shù)量和骨吸收率分別降低64.5%、97.1%，而西酞普蘭無影響[12, 16-17]?？梢奡SRIs對破骨細(xì)胞的形成和分化具有顯著影響，且成雙向調(diào)控作用。

目前，SSRIs影響骨代謝的分子機(jī)制研究較少。Battaglino等[18]發(fā)現(xiàn)氟西汀(1-3μmol/L)通過抑制NF-κB信號通路抑制RAW264.7的分化，Gustafsson等[13]也得到了類似的結(jié)果，氟西汀激活RAW264.7細(xì)胞中NF-κB活性，且在0.01μmol/L時最明顯。且首次發(fā)現(xiàn)即使無RANKL誘導(dǎo)，氟西汀亦能激活RAW264.7中的NF-κB活性。氟西汀還可通過降低破骨細(xì)胞分化級聯(lián)反應(yīng)中c-Fos，NFATc-1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)、降低磷酸化c-AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)的水平、干擾Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性CREB的激活，通過這種Ca2+-鈣調(diào)蛋白-CREB-Nfatc1信號級聯(lián)反應(yīng)，對破骨細(xì)胞分化、粘附、骨吸收功能起負(fù)向調(diào)控作用。

由此可見，SSRIs對與骨代謝相關(guān)的間充質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的作用具有復(fù)雜性，與藥物種類、作用劑量相關(guān)聯(lián)，且相關(guān)作用機(jī)制研究甚少，有必要進(jìn)一步深入研究。

1.2SSRIs影響骨代謝的動物水平研究SSRIs藥物種類不同，其對骨代謝的影響不同。Howie等[12]研究了舍曲林對5mm顱骨缺損模型骨愈合的影響，發(fā)現(xiàn)舍曲林導(dǎo)致骨小梁厚度、骨小梁數(shù)量降低，愈合程度降低10%。而另外一種SSRIs藥物艾司西酞普蘭對骨代謝的影響存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭(2.0mg/kg/d)通過降低ALP水平導(dǎo)致骨形成減少，通過提高抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)水平導(dǎo)致骨吸收增加[19]。但有學(xué)者得出不一致的結(jié)論。艾司西酞普蘭(2.0mg/kg/d)不影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物P1NP的水平，對骨形成無影響[20]。有學(xué)者在小鼠闌尾骨骼缺損模型上長期使用氟西汀(10mg/kg/d)后，發(fā)現(xiàn)缺損區(qū)形成的骨小梁少而細(xì)，骨形成減少[11]。Mirhashemi等[3]也在大鼠正畸牙齒移動模型上發(fā)現(xiàn)氟西汀(10mg/kg/d)導(dǎo)致牙齒移動量顯著增加(P<0.01)，但受壓側(cè)破骨細(xì)胞計數(shù)無明顯差異(P>0.05)，牙槽骨，硬腭骨，顱骨和下頜骨的骨密度下降，骨量減少。與此相反，有學(xué)者研究顯示氟西汀(10mg/kg/d)對大鼠牙齒的移動速度和骨吸收沒有影響[21]。

由此可見，從動物水平研究亦發(fā)現(xiàn)SSRIs對骨代謝的影響具有復(fù)雜性，與藥物種類及時間密切相關(guān)，而且其對正畸牙齒移動的影響僅有少量動物研究，需要進(jìn)一步深入研究從而為服用SSRIs患者的臨床正畸治療提供理論基礎(chǔ)。

2 SSRIs對骨骼作用的臨床研究

骨代謝紊亂易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，而骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括基于骨密度(bone mineral density，BMD)測定和基于骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.1SSRIs對BMD的影響SSRIs對BMD的影響與年齡、藥物作用時間、骨骼部位相關(guān)聯(lián)。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)20-60y的男性SSRIs使用者，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物CTx和PINP分別降低12.4%和13.6%，而在大于60歲的男性中無顯著差異[22]。但有研究發(fā)現(xiàn)使用SSRIs的男性(≥65歲)右臂BMD降低[23]；Feuer等[24]發(fā)現(xiàn)青少年只有在使用SSRIs超過6個月時，股骨和股骨頸的BMD才降低；Zhou等[4]進(jìn)行了Meta分析，包含7篇橫斷面研究，4篇隊列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用SSRIs與腰椎BMD顯著降低有關(guān)，但與整個髖關(guān)節(jié)和股骨頸區(qū)域的BMD不相關(guān)。而且長期使用SSRIs的患者進(jìn)行腰椎關(guān)節(jié)固定術(shù)后，不愈合的風(fēng)險更大[25]。

SSRIs對BMD的影響尚存在爭議。Williams等[26]調(diào)查了128名服用SSRIs的抑郁癥婦女(平均年齡54.2歲)，發(fā)現(xiàn)SSRIs使用者的股骨頸骨密度、股骨轉(zhuǎn)子密度、前臂骨密度分別降低5.6%、6.2%、4.4%。SSRIs的使用導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女的股骨頸丟失率是非使用者的2.75倍，且呈劑量依賴性導(dǎo)致骨質(zhì)流失[27]。但最新的一項meta分析，以及相關(guān)研究均表明SSRIs的使用與BMD無關(guān)[28-31]。

綜上所述，SSRIs對BMD的影響可能與年齡、藥物作用時間、骨骼部位有關(guān)，但相關(guān)研究尚無一致的結(jié)論，因此有必要在各個不同骨骼部位和跨年齡進(jìn)行多時間節(jié)點的更詳細(xì)的臨床實驗。

2.2SSRIs對骨折風(fēng)險性的影響大部分研究表明SSRIs導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加。 文獻(xiàn)記錄最早的研究了8239例髖部骨折、最新研究的68 730人(4122人使用SSRIs)、以及血液透析患者(1 4920例病例和4 9200例對照病例)均發(fā)現(xiàn)使用SSRIs的患者與未使用SSRIs相比，發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險增加[32-34]。Khanassov 等[35]一項Meta分析，包含9項病例對照研究和14項隊列研究，年齡分布在(43-78歲)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非SSRIs使用者相比，SSRIs使用者的骨折風(fēng)險增加增加了1.67倍。而且不同種類SSRIs之間造成骨折的風(fēng)險具有差異。Vestergaard等[36]收集了迄今為止最大的樣本量(124 655例骨折病例和373 962例對照病例)，西酞普蘭，氟西汀和舍曲林與骨折風(fēng)險呈劑量依賴性增加，而帕羅西汀沒有這種趨勢。Tamblyn等[37]也得到了相似的結(jié)果，帕羅西汀造成骨折的風(fēng)險低于西酞普蘭。

Agarwal等[38]發(fā)現(xiàn)女性(≥65歲)SSRIs使用者比非SSRIs使用者的骨盆骨折發(fā)生率高(7.1%vs0%，P=0.04)，而椎骨骨折發(fā)生率無差異。與Vestergaard研究表明的SSRIs導(dǎo)致椎骨骨折風(fēng)險增加的結(jié)論相反[36]?？梢?，SSRIs導(dǎo)致骨折風(fēng)險性增加，且與骨折部位相關(guān)。Khanassov[35]等的研究認(rèn)為SSRIs使用者的骨折風(fēng)險增加與年齡無關(guān)。然而，一項最新隊列研究包括120 715名兒童(6-17歲)和179 768名年輕成人(18-24歲)發(fā)現(xiàn)，SSRIs使用者的骨折率為2.51%，且在兒童中發(fā)生率更高[39]。這種差異可能是因為所納入的人群屬于不同的年齡段。

綜上所述，大多數(shù)研究表明使用抗抑郁藥SSRIs使骨折風(fēng)險增高，而且與骨折部位、年齡段相關(guān)。但也存在諸多矛盾，因此需要進(jìn)一步深入研究SSRIs與骨折風(fēng)險性的關(guān)系。

3 結(jié)語與展望

SSRIs與骨代謝之間的研究越來越多，大多數(shù)研究結(jié)果表明SSRIs對骨代謝有一定負(fù)面影響，可引起骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)流失、BMD降低、骨折風(fēng)險增高。但SSRIs藥理復(fù)雜，不僅涉及對中樞介導(dǎo)的骨作用，而且有對骨的直接作用。其次，不同SSRIs的分子結(jié)構(gòu)、代謝特點不同、對生物胺轉(zhuǎn)運蛋白的親和力不同及其在不同組織濃度的差異性，如氟西汀治療范圍內(nèi)血清的濃度為0.65-2.5μmol/L，而在骨髓的濃度可高達(dá)100μmol/L[40]，使得SSRIs對骨代謝的作用具有復(fù)雜性。由于服用SSRIs的患者人數(shù)眾多，且SSRIs在實驗研究和臨床應(yīng)用過程中存在許多問題，已有的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一且相關(guān)分子機(jī)制研究甚少，因此需要進(jìn)一步研究不同種類、不同劑量的SSRIs對骨代謝的影響及其相關(guān)分子機(jī)制，闡明SSRIs短期和長期治療對骨骼的影響以及通過何種途徑改變了骨骼重塑，針對不同年齡段、性別、骨骼部位等進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，以及服用SSRIs與未服用SSRIs的患者在正畸牙齒移動和正畸治療療效方面的差異，從而為服用SSRIs的患者如何進(jìn)行正畸治療以及正畸治療后的注意事項提供理論依據(jù)。