顧雨玲 韓冰 黃沁 甘建和 董鳳林 許春芳 陳友國(guó)

患者女，33歲，孕1產(chǎn)0，因“停經(jīng)25周+2，發(fā)現(xiàn)肝臟占位?！庇?019年10月16日入院。既往慢性乙型肝炎17年，肝硬化、門脈高壓、巨脾、脾亢、三系減少一年余，正規(guī)抗病毒治療，HBV DNA拷貝數(shù)正常，肝功能、凝血功能基本正常，血小板維持于30～40×109/L。本次系計(jì)劃妊娠，在產(chǎn)檢過程中，多家醫(yī)院均評(píng)估其為肝硬化失代償期，建議其立即終止妊娠。孕25周+2因“妊娠合并肝臟占位”至我院詳查血常規(guī)：Hb 87 g/L，PLT 31×109/L，WBC 2.86×109/L。肝功能：ALB 34.5 g/L，TBil 25.01 μmol/L。血凝功能：PT 13.5sec，APTT 36.5 sec，AT-Ⅲ 70%，AFP 136.6 ng/mL，甲胎蛋白異質(zhì)體 3.9 ng/mL，異常凝血酶原 25.76 mAU/mL。上腹部MRI 3.0T 平掃+增強(qiáng)(孕26周)：肝硬化伴多發(fā)肝硬化結(jié)節(jié)，增強(qiáng)后未見明顯“快進(jìn)快出”強(qiáng)化結(jié)節(jié)。脾腫大，門靜脈高壓、脾腎分流；腹水；雙側(cè)胸腔少量積液。腹部B超(孕27周+2)：肝硬化；肝內(nèi)多發(fā)增生結(jié)節(jié)。門靜脈主干內(nèi)徑13 mm，流速35 cm/s。脾臟重度腫大，脾門及后腹膜側(cè)枝循環(huán)開放，脾靜脈寬21 mm。多學(xué)科會(huì)診考慮診斷肝硬化失代償期(Child-pugh B級(jí)，臨床3期)，肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)惡性可能低，總體妊娠風(fēng)險(xiǎn)極大，建議立即終止妊娠，患者拒絕。反復(fù)告知其圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，患者仍堅(jiān)持繼續(xù)妊娠，并要求住院行孕期產(chǎn)檢與監(jiān)測(cè)。孕28周復(fù)查肝功能：肝轉(zhuǎn)氨酶正常，低白蛋白，膽汁酸TBA升高(20.7 μmol/L)，經(jīng)血漿、白蛋白間斷支持治療，熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治療后無明顯好轉(zhuǎn)，TBA進(jìn)一步升高至32.7 μmol/L，產(chǎn)科B超提示胎兒增長(zhǎng)落后于孕周2周；連續(xù)胎心監(jiān)護(hù)反應(yīng)欠佳，遂于孕30周+4完成促胎肺成熟2個(gè)療程后，在全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)，術(shù)前輸注血小板1人份，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)黃綠色腹水200ml，羊水Ⅲ°污染，量約500 mL，娩出一1 350 g活男嬰，Apgar評(píng)分7～10分(皮膚顏色、肌張力、呼吸各扣一分)，胎兒娩出后立即靜滴奧曲肽生長(zhǎng)抑素，子宮收縮欠佳，予欣母沛250 μg+縮宮素20u宮體注射后好轉(zhuǎn)，切口滲血明顯，切口上下緣自發(fā)性血腫形成，分別為5cm、4cm，予切開縫合，子宮切口常規(guī)縫合，出血共計(jì)400 mL。探查肝臟表面見多發(fā)硬化結(jié)節(jié)；脾臟明顯增大、質(zhì)脆，下界達(dá)臍水平。術(shù)后診斷：1.胎兒宮內(nèi)窘迫，2.G1P1孕30周+4LOA剖宮產(chǎn)，3.早產(chǎn)，4.乙肝肝硬化失代償期(Child-pugh B級(jí)，臨床3期)，5.妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥?；颊咝g(shù)后轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科ICU觀察，一般情況良好，繼續(xù)促進(jìn)子宮收縮，保肝、預(yù)防感染、預(yù)防消化道出血。術(shù)后第三天轉(zhuǎn)產(chǎn)科病房，術(shù)后第四天患者平臥位于床邊起身坐起后突然暈倒，伴腹部迅速膨隆，立即行腹腔穿刺抽出不凝血，遂考慮腹腔內(nèi)出血，失血性休克。期間患者呼吸心跳驟停，予持續(xù)心肺復(fù)蘇同時(shí)急診剖腹探查，患者術(shù)前自主心率恢復(fù)，術(shù)中探查示：腹腔內(nèi)大量積血約4 000 mL，脾臟腫大，25×20×10 cm，脾門處脾靜脈撕裂伴活動(dòng)性出血及大量血凝塊，壓迫脾門后出血速度減緩，立即游離脾門周圍組織并阻斷脾蒂血管，繼續(xù)探查腹腔，肝臟呈重度肝硬化表現(xiàn)，食道胃底區(qū)及脾門區(qū)靜脈迂曲擴(kuò)張成團(tuán)，直徑1～2 cm。胃腸腸系膜血管及子宮下段原手術(shù)切口均未見出血。術(shù)中行脾切除，手術(shù)經(jīng)過順利，出血共計(jì)6 500 mL，輸血懸浮紅細(xì)胞19 U，血漿2 050 mL，血小板1人份，冷沉淀8U，纖維蛋白原4 g。術(shù)后患者病情危重，因多器官功能衰竭，乳酸酸中毒，缺血缺氧性腦病，生命體征難以維持，最終于第二次術(shù)后13 h死亡。經(jīng)省內(nèi)產(chǎn)科專家組死亡病例評(píng)定，該患者住院期間診療無過失，術(shù)后第四天突發(fā)脾靜脈破裂屬不可避免事件。隨訪早產(chǎn)兒至產(chǎn)后42 d，一般情況良好。

討論肝硬化(hepatic cirrhosis)是一種由不同病因長(zhǎng)期作用于肝臟引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段。由于肝臟對(duì)雌激素的滅活能力下降，血雌激素反饋抑制下丘腦和垂體功能，促性腺激素分泌減少，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)，不易妊娠，因此妊娠合并肝硬化罕見，發(fā)病率約1/3 333[1]。在妊娠合并肝硬化的病例報(bào)道中，孕產(chǎn)婦病死率高達(dá)10.5%，其預(yù)后主要取決于肝功能障礙的程度[2, 3]。妊娠血容量和血流速度的增加使門靜脈高壓進(jìn)一步惡化，肝硬化孕婦發(fā)生靜脈曲張出血的概率高達(dá)25%，孕中晚期和第二產(chǎn)程出血風(fēng)險(xiǎn)最高[3]。若孕前即存在食管靜脈曲張，則孕期發(fā)生破裂出血的概率可高達(dá)50～70%，一次破裂出血可使母體病死率高達(dá)20%～50%[4]。妊娠合并肝硬化母體及胎兒的不良結(jié)局研究有限，且局限于部分病例報(bào)道，尚且缺乏系統(tǒng)綜述及薈萃分析。肝硬化孕婦的自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)幾率和圍產(chǎn)兒病死率均顯著增加[3-5]。Paltnik[1]對(duì)比31例肝硬化孕婦與124例正常孕婦的妊娠結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化顯著增加子癇前期(OR=4.6)與早產(chǎn)(OR=11.4)的風(fēng)險(xiǎn)。Rasheed[6]對(duì)肝炎肝硬化合并妊娠的研究中發(fā)現(xiàn)，貧血(30.2%)、產(chǎn)后出血(16.3%)、子癇前期(12.4%)、自然流產(chǎn)(6.2%)、早產(chǎn)(26.4%)的發(fā)生率顯著增加，肝硬化孕婦病死率為7.8%，63.6%進(jìn)展為肝功能失代償期(32周左右)，74.4%發(fā)生靜脈曲張出血，20.7%出現(xiàn)肝性腦病。王曉娟等[7]發(fā)現(xiàn)肝硬化孕婦更容易發(fā)生產(chǎn)后出血(24%)和早產(chǎn)(44%)，圍產(chǎn)兒出現(xiàn)新生兒窒息(12%)。失代償期肝硬化圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)較代償期更高。據(jù)報(bào)道，失代償期肝硬化的孕婦發(fā)生上消化道出血(13.3%～20%)、凝血功能障礙(66.67%)、早產(chǎn)(33.33%)、胎窘(28.57%～30%)、產(chǎn)后出血(19.05%～46.67%)、胎死宮內(nèi)(26.67%～30%)的風(fēng)險(xiǎn)較代償期孕婦顯著增高[8-10]。

本病例患者因“妊娠合并肝臟占位”入院，甲胎蛋白水平在懷孕期間增加[11]，為與肝癌鑒別，我們額外檢查了甲胎蛋白異質(zhì)體以及維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白(PIVKA-Ⅱ)，又名脫γ羧基凝血酶原(DCP)——異常凝血酶原，兩者均是診斷肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)[12]。最終，通過甲胎蛋白及其異質(zhì)體，異常凝血酶原的動(dòng)態(tài)變化，及其與轉(zhuǎn)氨酶的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床影像學(xué)資料包括肝臟B超和核磁共振MRI進(jìn)行綜合分析，我們認(rèn)為該病例中的肝臟占位性病變屬于惡性的可能性較低。

本病例為肝硬化失代償期，患者剖宮產(chǎn)術(shù)后第四天突發(fā)脾門血管撕裂、失血性休克而死亡。非創(chuàng)傷性脾血管破裂中，脾動(dòng)脈瘤破裂較多，其發(fā)病率為2.6%，且70%發(fā)生于孕晚期，致死率高達(dá)70～80%[13-14]。脾靜脈破裂罕見，且目前暫無具體發(fā)病率報(bào)道。Parpaglioni等[15]報(bào)道了一例平產(chǎn)后7 h后脾靜脈瘤破裂的案例，患者以中度胸痛、心悸為前驅(qū)表現(xiàn)，3 h后迅速發(fā)展為劇烈的腹痛、腹脹，惡心、焦慮和休克貌。緊急剖腹探查發(fā)現(xiàn)脾靜脈壁廣泛破裂，胰尾出現(xiàn)出血和壞死。脾靜脈瘤破裂的機(jī)制尚不明確，妊娠期血容量和心輸出量的增加可能導(dǎo)致門靜脈充血和脾動(dòng)靜脈分流，再加上孕酮誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張和管壁薄弱，從而有利于血管瘤形成。耿林等[16]報(bào)道了一例失代償期肝硬化孕婦順娩后第二天自發(fā)脾靜脈破裂的病例報(bào)道，患者以腹痛腹脹進(jìn)行性加重為主訴，以腹腔穿刺抽出不凝血確診，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)脾靜脈直徑16 mm，脾門處脾靜脈撕裂并活動(dòng)性出血，脾門區(qū)兩枚副脾有裂傷并活動(dòng)性出血。本病例距離剖宮產(chǎn)分娩超過72 h，且患者前驅(qū)癥狀不明顯并迅速進(jìn)展為失血性休克、心臟呼吸驟停。分析原因，導(dǎo)致本例孕婦剖宮產(chǎn)術(shù)后出現(xiàn)脾靜脈破裂的基本病因?yàn)楦斡不Т鷥斊?，門靜脈管徑增粗且迂曲成團(tuán)，靜脈壁壓力大，管壁變??；隨孕周增加腹內(nèi)壓不斷增加，腹腔內(nèi)臟器長(zhǎng)期受壓，組織內(nèi)血管張力降低，當(dāng)剖宮產(chǎn)后腹內(nèi)壓迅速降低，受壓組織內(nèi)的小動(dòng)脈反射性擴(kuò)張充血，導(dǎo)致門靜脈壓力更大[16]。翻身坐起、噴嚏、咳嗽等腹內(nèi)壓力劇烈波動(dòng)促成誘因，導(dǎo)致脾靜脈某一點(diǎn)的張力過大而破裂。脾靜脈自發(fā)破裂幾乎是難以預(yù)測(cè)的，唯一能避免的方式為孕早期流產(chǎn)，孕晚期剖宮產(chǎn)術(shù)后通過提早識(shí)別脾血管破裂細(xì)微的前驅(qū)征兆，或許能夠避免造成失血性休克甚至死亡。前驅(qū)癥狀包括左側(cè)胸痛、左肩放射痛、上腹部疼痛、腹脹、肛門墜脹[17]，貧血程度與失血量不相符合或難以解釋的低血壓，此時(shí)應(yīng)考慮閉合性腹腔內(nèi)出血，首選腹部B超檢查，腹腔穿刺出不凝血即可確診。在抗休克同時(shí)緊急剖腹探查，手術(shù)宜行脾臟切除[18]。對(duì)于門脈高壓存在廣泛側(cè)支循環(huán)的動(dòng)靜脈瘤，經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)或支架移植物置入術(shù)臨床應(yīng)用更普遍[14]。而對(duì)于此類患者剖宮產(chǎn)術(shù)中同時(shí)行預(yù)防性脾臟切除尚無病例報(bào)道，缺乏臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，貿(mào)然脾臟切除可能有出血、感染、肝功能衰竭、門靜脈系統(tǒng)血栓、腹水、鄰近臟器損傷甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)[19]。若剖宮產(chǎn)術(shù)中同時(shí)行脾臟切除，或許可以避免悲劇，但是否會(huì)發(fā)生脾臟切除后相關(guān)并發(fā)癥仍未可知。

目前，妊娠合并肝硬化的循證依據(jù)主要來自于妊娠合并肝病[3, 4, 11]、慢性乙型肝炎防治指南[12, 20]，以及部分病例報(bào)道及論著。國(guó)內(nèi)外肝硬化的病因?qū)W基礎(chǔ)不同，妊娠與肝硬化相互影響的機(jī)制未明，用以研究母兒結(jié)局的多中心大樣本隊(duì)列研究或系統(tǒng)綜述缺乏，這些都是優(yōu)化妊娠合并肝硬化圍產(chǎn)期管理、促進(jìn)指南推行路上的“絆腳石”。針對(duì)目前的圍產(chǎn)期管理內(nèi)容，提出以下幾點(diǎn)建議：第一，應(yīng)重視產(chǎn)前咨詢，即肝硬化女性在未孕前應(yīng)至產(chǎn)前咨詢及肝病?？崎T診系統(tǒng)評(píng)估病情。產(chǎn)前評(píng)估的內(nèi)容包括①肝臟B超(由高年資操作人員采集，并詳細(xì)記錄包括門脾靜脈寬度及流速用以孕期對(duì)比)，②生化、血凝、血常規(guī)等血液學(xué)檢查，③食管靜脈曲張的內(nèi)鏡檢測(cè)，④非侵入性檢查評(píng)估肝纖維化程度，⑤與其他肝病如肝細(xì)胞癌鑒別所需的增強(qiáng)MRI、AFP、AFP異質(zhì)體和異常凝血酶原檢查。研究發(fā)現(xiàn)，MELD預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)可以用來指導(dǎo)肝硬化女性未孕前咨詢，并預(yù)測(cè)妊娠期母體失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)[11, 21]。此外，肝硬化女性若已經(jīng)進(jìn)入終末肝病階段，肝移植成功后再行備孕或許能夠顯著減少孕期不良結(jié)局。第二，肝病?？啤⒏呶．a(chǎn)科、超聲影像等組成的多學(xué)科醫(yī)師團(tuán)隊(duì)的通力合作在整個(gè)妊娠期和分娩后必不可少。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)結(jié)合超聲、內(nèi)鏡、血液指標(biāo)綜合評(píng)估妊娠風(fēng)險(xiǎn)并提前干預(yù)，有望為孕婦及胎兒生命安全保駕護(hù)航。第三，雖然，指南建議中孕期未發(fā)生消化道出血者，孕33～35周終止妊娠[22]。但如何精準(zhǔn)把握肝硬化孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)仍然是一個(gè)難題。第四，分娩結(jié)束后仍然不能放松警惕，肝功能衰竭、肝性腦病、產(chǎn)后出血、脾靜脈撕裂仍然是潛伏的兇手，更加考驗(yàn)醫(yī)務(wù)人員對(duì)細(xì)微征兆的反應(yīng)力以及風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)的靈敏度。