張 禹 朱友志 劉 斌 駱祥偉 張 茜

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是局限于腦、脊柱、腦脊液和眼的侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤。近年來，PCNSL發(fā)病率有所上升，約占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的4%～6.6%，結(jié)外淋巴瘤的4%～6%［1-2］，高劑量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HD?MTX）化療目前被視為PCNSL的核心治療策略，但臨床中發(fā)現(xiàn)HD?MTX化療敏感性可能具有個體差異，部分PCNSL患者預后較差［2-3］，如能在化療前預估療效，或有利于患者分層，幫助臨床策略制訂，本研究分析我院收治的15例PCNSL治療前SWI與化療反應性和無進展生存期（progression?free survival，PFS）相關性，以探討磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）預測PCNSL化療反應性和預后的價值。

方 法

1.患者資料

納入2010年1月至2019年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院經(jīng)臨床、病理確診并于治療前實施MRI檢查的首診為PCNSL者15例。排除標準：有系統(tǒng)性淋巴瘤病史；影像學檢查發(fā)現(xiàn)縱隔和/或腹膜后淋巴結(jié)腫大及體檢發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大；骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)淋巴瘤骨髓浸潤；有免疫缺陷性疾病史或人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性；實施激素治療者?；颊呔鶎嵤┗贖D?MTX的化療方案，化療4個循環(huán)后復查MRI，未達到完全緩解者實施同步放化療，所有患者共完成6個周期化療療程。本研究屬于回顧性分析，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會許可，免簽知情同意書。

2.療效評定及隨訪

所有患者化療4個循環(huán)后復查MRI，根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）評估初始療效。完全緩解（complete response，CR）：強化的腫瘤灶全部消失；部分緩解（partial response，PR）：所有強化瘤灶最大徑之和至少減少30%者；進展（progression disease，PD）：增加20%或出現(xiàn)新強化瘤灶；穩(wěn)定（stale disease，SD）：非PR/PD者。所有患者在全部療程結(jié)束4周后再次復查MRI進行最終療效評估，然后每1～3個月復查MRI，隨訪截止時間為2021年3月。

3.MRI檢查方法

所有患者均使用8通道頭顱正交線圈行MRI平掃和增強掃描，采用SIEMENS VERIO 3.0 T醫(yī)用MR掃描儀。平掃均進行自旋回波（SE）?T1加權(quán)成像（WI）序列［重復時間（TR）500 ms，回波時間（TE）14.5 ms）］、快速自旋回波（TSE）?T2WI序列（TR 3 000 ms，TE 95 ms）、SE?回波平面成像（EPI）彌散加權(quán)成像（DWI）序列（TR 5 500 ms，TE100 ms）掃描，層厚5 mm，層間距0～1 mm，DWI的b值取0和1 000 s/mm2。均進行SWI序列掃描，TR 27 ms，TE 20 ms，層厚1.5 mm，層間距0 mm，翻轉(zhuǎn)角20°。所有序列視野讀數(shù)24 cm，視野相位100%，激勵次數(shù)1～2，矩陣256×256。以前后聯(lián)合連線為掃描基線，掃描范圍從顱底至顱頂。平掃結(jié)束后經(jīng)肘前靜脈使用高壓注射器勻速推注釓噴酸葡胺（Gd?DTPA）行增強掃描，劑量為0.1mmol/kg。所有復查的MRI檢查序列參數(shù)均保持一致。

4.SWI圖像分析

基于軸位增強掃描圖像，在SWI圖和最小密度投影圖上連續(xù)逐層觀測強化瘤灶，辨認區(qū)分正常腦溝小血管及腦髓質(zhì)穿支小血管后，在多發(fā)者中顯示有一枚瘤灶或單發(fā)瘤灶內(nèi)出現(xiàn)散在點狀、連續(xù)或不連續(xù)線樣、彌漫性低信號，則認定為存在腫瘤磁敏感信號（intratumoral susceptibility signal intensity，ITSS）。由2名具有5年及以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在不知隨訪結(jié)果的情況下分別判定并記錄ITSS分級：1～5個為1級，6～10個為2級，>11個或彌漫性為3級。在SIEMENS VB17獨立工作站上根據(jù)軸位增強掃描及表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖像選擇腫瘤主體層面勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）并獲取ADC值，ROI避開囊變/壞死、出血、血管、正常腦組織等，ADC值取整數(shù)，由2名具有5年及以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師共同商討決定。

5.統(tǒng)計學分析

將2名醫(yī)生的觀察結(jié)果記錄列表。根據(jù)PFS中位值分為高（≤13個月）、低（>13個月）2組以及初始療效分為CR、PR2組，再根據(jù)初始療效評估（CR和PR）、PFS中位值（≤13個月和>13個月）、年齡中位值（≤60歲和>60歲）、強化瘤灶數(shù)量（單發(fā)和多發(fā)）、性別（男性和女性）、ADC值均值（≤796×10-6mm2/s和>796×10-6mm2/s）、有無ITSS分為2組，分別建立四格表。使用SPSS 19.0軟件，對2名醫(yī)生之間ITSS觀察結(jié)果進行kappa一致性檢驗；采取Fisher精確概率法分析各指標分組之間PFS、初始療效有無統(tǒng)計學差異，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.臨床特點

15例PCNSL患者均為彌漫性大B細胞淋巴瘤。年齡46～79歲，中位值60歲；男性10例，女性5例；PFS 3～30個月，中位值13個月；4個循環(huán)化療后，CR 9例，PR 6例，無一例SD或PD。年齡（P=0.001）、4個循環(huán)化療后初始療效（P=0.007）之間PFS差異具有統(tǒng)計學意義（表1）。年齡（P=0.001）、PFS（P=0.007）之間初始療效差異具有統(tǒng)計學意義（表2）。

表1 各臨床和MRI指標之間的PFS差異比較

表2 各臨床和MRI指標之間的4周期化療后初始療效差異比較

2.MRI特征

MRI增強掃描后，單發(fā)者（圖1）8例，多發(fā)者（圖2）7例。SWI中存在ITSS者（圖1B）9例，無ITSS者（圖2B）6例，2名醫(yī)生之間對有無ITSS判讀的一致性檢驗Kappa系數(shù)值為1，具有完全一致性；對有ITSS者的分級判讀的一致性檢驗Kappa系數(shù)值為0.481，具有中等一致性。DWI均呈高信號或較高信號，ADC值為460×10-6～1 159×10-6mm2/s，平均為（796.47±168.251）×10-6mm2/s。單發(fā)和多發(fā)之間PFS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.315），高、低ADC值及有、無ITSS之間PFS差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.041、0.001，表1）。ITSS預測PFS≤13個月的靈敏度為100%（8/8）、準確度為93%（14/15），ADC值預測的靈敏度為75%（6/8）、準確度為80%（12/15），ITSS對PFS的預測效能優(yōu)于ADC值。高、低ADC值及有、無ITSS之間初始療效差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.035、0.028，表2），ITSS預測CR的靈敏度為33%（3/9）、準確度為20%（3/15），ADC值預測的靈敏度為22%（2/9）、準確度為20%（3/15），兩者對初始療效的預測效能均較低。單發(fā)和多發(fā)（P=1.000）之間初始療效差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

圖1 左側(cè)額葉單發(fā)PCNSL（男，68歲）影像

圖2 右側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)額葉多發(fā)PCNSL（男，60歲）影像

討 論

PCNSL可能具有快速進展的臨床過程，且其確診首選的立體定向穿刺活檢具有創(chuàng)傷性，因此對PCNSL進行快速影像學診斷具有重要意義，另一方面，近些年MRI造影劑的腦內(nèi)沉積和腎源性系統(tǒng)性纖維化備受關注，SWI、磁共振波譜（MRS）、DWI、動脈自旋標記（ASL）等多種無須造影劑的技術在PCNSL診斷和鑒別診斷中的價值和效能已受到重視和認可［1，4-6］。SWI主要評估的參數(shù)為ITSS，ITSS的存在可歸因于靜脈、出血、凝固性壞死、鐵等金屬元素和鈣化［7-8］。據(jù)報道，高達1/3～2/3左右的PCNSL可出現(xiàn)ITSS，但其半定量級別較低，大多數(shù)為0～2級［4，6］。然而，SWI預測PCNSL的預后報道較少。

據(jù)報道，PCNSL的預后可能與年齡、體能狀態(tài)、血清乳酸脫氫酶、MTX血藥濃度的曲線下面積有關［9-11］。本研究中不同年齡在PFS方面差異有統(tǒng)計學意義，高齡（>60歲）患者PFS相對較短，符合一般規(guī)律；病灶為單發(fā)者與多發(fā)者之間的PFS差異無統(tǒng)計學意義，與課題組前期研究［10-11］結(jié)果類似。本研究結(jié)果初步表明，DWI衍生的ADC值可能與PFS和化療反應性具有相關性，與課題組前期研究［9］結(jié)果一致，但對PFS的預測效能低于SWI。另外，影響ADC值的b值設定在不同機構(gòu)之間可能并不完全一致以及不同機型或?qū)DC值產(chǎn)生影響［9］，這些可能造成不同研究間的結(jié)果有差異。另有研究［10］表明PET/CT的標準化攝取值可能與PCNSL的PFS有相關性，但其具有高輻射風險。最近報道動態(tài)磁敏感對比增強的灌注加權(quán)成像衍生的腦血流量（CBF）和腦血容量（CBV）半定量值也與PCNSL的預后相關，較大的CBV及CBF值具有較好的PFS，但該方法需要注射造影劑，且參數(shù)值提取方法較復雜［11］。SWI參數(shù)相對穩(wěn)定，無須注射造影劑，且本研究表明不同觀察者之間判斷有無ITSS方面具有完全一致性，在ITSS分級判讀方面相對較差，為中等一致性。課題組采用基于SWI視覺評估是否存在ITSS而不對其分級的方法簡單易行，且不同觀察者之間一致性高，結(jié)果表明PCNSL治療前SWI中是否存在ITSS之間PFS差異有統(tǒng)計學意義，存在ITSS患者的PFS相對較短，且預測效能優(yōu)于ADC值；另外，是否存在ITSS之間初始療效差異也有統(tǒng)計學意義，這或許意味著存在ITSS的PCNSL對MTX反應相對較差，但對初始療效的預測效能較低，其臨床價值尚需擴大樣本進一步分析。近年來，利妥昔單抗+甲氨蝶呤/丙卡馬嗪/長春新堿（rituximab ?methotrexate and procarbazine and vincristine，R?MPV）聯(lián)合化療方案用于PCNSL患者的化療且療效較好，但與利妥昔單抗+甲氨蝶呤聯(lián)合方案（rituximab?methotrexate，R?MTX）相比，R?MPV更易引起急性毒性，導致骨髓抑制、肝腎功能不全，特別是對于老年和一般情況較差的患者［2，12］。因此，R?MPV的使用受到一定限制，也許根據(jù)是否存在ITSS，可以適當對患者進行篩選、分層，對存在ITSS者，可以推薦MPV方案而非MTX方案，以利于更好地改善預后；而對于沒有ITSS者，尤其是一般情況較差者，可推薦MTX方案而非MPV方案?；赟WI的ITSS視覺評估或可成為PCNSL患者化療選擇的新指標，初步預測PCNSL的PFS及耐藥風險，或可有利于制訂個體差異化的治療和隨訪策略，有利于及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)及臨床決策的選擇與調(diào)整。

據(jù)報道，ITSS對PCNSL與成膠質(zhì)細胞瘤和其他孤立性腦腫瘤具有鑒別診斷價值［4-7］。成膠質(zhì)細胞瘤中微血管增殖和腫瘤血供增加帶來大量脫氧血紅蛋白，構(gòu)成SWI中的低信號強度斑點或細線。然而，PCNSL很少發(fā)生出血或鈣化，ITSS在SWI上少見，其半定量級別相對較低。因缺乏病理學對照研究，ITSS在PCNSL中的生物學意義仍然主要基于推測，認為其可能是PCNSL中新生血管或腫瘤微出血、微小凝固性壞死的反映。有報道PCNSL中存在微血管密度增加和新血管生成［13-14］，而主要在增殖血管中表達的CD105與PCNSL生存期呈負相關性［13］。此外，有報道PCNSL腫瘤細胞血管周圍浸潤模式與其進展風險增加有關，且有的PCNSL組織病理學可觀察到腫瘤壞死［13-15］。因此，課題組推測部分具有高度增殖活性的侵襲性PCNSL或可出現(xiàn)腫瘤血管生成以促進和支持腫瘤進展，但是，腫瘤血管缺乏完整的血腦屏障、血管壁結(jié)構(gòu)及血管周圍支持組織，或可導致血管滲漏引起的微出血及供血不足引起的微壞死，預后相對較差的高侵襲性PCNSL可能在SWI上出現(xiàn)ITSS。

本研究的數(shù)據(jù)來自單個機構(gòu)，且樣本量較少，可能存在數(shù)據(jù)偏倚。此外，缺乏ITSS與PCNSL病理組織學的對照分析。未來有必要進一步收集多中心的大量PCNSL患者，對治療前ITSS分級與HD?MTX反應和療效之間的關系進行深入分析。

總之，本研究初步表明PCNSL患者的SWI或許在預測PFS及化療的初始反應性方面具有潛力，基于平掃的SWI或可為PCNSL患者推薦更安全更有效的個體化治療和隨訪策略提供了一個無創(chuàng)的新視角。