孟園，李平，劉欣，袁晶

(北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)是引起死亡率升高和生活質(zhì)量下降的主要因素之一，女性絕經(jīng)后CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可能與該時(shí)期雌激素水平降低有關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，健康女性在絕經(jīng)早期已出現(xiàn)明顯的內(nèi)皮功能下降，這是CVD的重要危險(xiǎn)因素[2]。炎癥、活性氧類及微RNA可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷及功能障礙，內(nèi)皮損傷后可通過(guò)激活自身的吞噬功能進(jìn)行修復(fù)，但損傷嚴(yán)重時(shí)則會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和血小板激活等，加速CVD的發(fā)生發(fā)展[3]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是內(nèi)皮前體細(xì)胞，屬于干細(xì)胞系，在一定條件下可分化為內(nèi)皮細(xì)胞，參與血管內(nèi)皮修復(fù)，但其數(shù)量和功能有限，作用局限，且心血管危險(xiǎn)因素的持久刺激亦會(huì)損傷EPCs的功能并致其老化。研究表明，雌激素能減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，提高一氧化氮(nitric oxide，NO)利用率，改善內(nèi)皮功能障礙[4]。而外源性雌激素可能通過(guò)血管內(nèi)皮對(duì)絕經(jīng)后女性的CVD產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，但需要綜合評(píng)價(jià)開(kāi)始治療時(shí)間、藥物劑型、劑量、配方及心血管不良事件評(píng)估等因素[5]。植物雌激素具有類雌激素樣作用，能通過(guò)提高EPCs的數(shù)量和功能等改善血管內(nèi)皮功能，具有抑制血管平滑肌增殖、舒張血管、抗氧化、抗炎癥、抑制血栓形成等作用[6]，能延緩動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂及糖尿病等的進(jìn)展[7-8]?，F(xiàn)就植物雌激素對(duì)心血管EPCs的類雌激素保護(hù)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)皮功能障礙與EPCs

血管內(nèi)皮細(xì)胞為單層扁平細(xì)胞，具有一定的細(xì)胞再生能力，生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮可隔離血液和平滑肌層發(fā)揮屏障作用，維持血管的基本結(jié)構(gòu)和功能，并分泌抗凝物質(zhì)和NO等血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子等，發(fā)揮抗炎、保持抗凝和促凝的平衡及血管舒縮平衡的作用。年齡、性別、高血壓、高血脂、高血糖及高水平同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等均是內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)體在上述因素影響下通過(guò)炎癥、氧化應(yīng)激及凋亡等介導(dǎo)造成血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷，即內(nèi)皮功能障礙，其中NO的合成和利用障礙是發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的核心。內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為血管舒縮功能異常、促凝和抗凝失衡及炎癥反應(yīng)等，因此是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等發(fā)生的重要因素。

內(nèi)皮損傷后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可將損傷或壞死物質(zhì)包裹形成自噬小體，細(xì)胞通過(guò)自噬作用將受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器降解或排出，從而改善細(xì)胞功能、減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的深度損傷[9]。同時(shí)，損傷周邊區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)遷移、增殖等啟動(dòng)內(nèi)皮再生功能，填補(bǔ)損傷區(qū)域。但內(nèi)皮損傷嚴(yán)重、出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙時(shí)，細(xì)胞的自噬和再生能力也減弱，難以進(jìn)行大面積修復(fù)。借助干細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)為改善內(nèi)皮功能障礙提供了新思路。進(jìn)行內(nèi)皮功能修復(fù)的干細(xì)胞有EPCs、多能胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞等，EPCs因具有自體獲得性、臨床安全性和遺傳譜系穩(wěn)定等特點(diǎn)備受關(guān)注，不僅能修復(fù)損傷內(nèi)皮，還具有強(qiáng)大的血管生成作用。

EPCs是指能分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)血管形成的細(xì)胞，由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化而來(lái)，主要分布于骨髓、外周血、脾臟以及胎肝中，具有增殖、遷移、黏附、血管形成及旁分泌等功能。當(dāng)機(jī)體受到缺血、缺氧等刺激損傷內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，一方面EPCs通過(guò)旁分泌功能促進(jìn)損傷區(qū)周邊的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移等，以修復(fù)損傷區(qū)域；另一方面EPCs在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1等因子的動(dòng)員下，可從成體骨髓遷移并黏附至損傷區(qū)，并不斷進(jìn)行增殖、分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞，在損傷部位合并入內(nèi)皮細(xì)胞層以參與修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞。

EPCs具有較強(qiáng)的復(fù)制能力，能改善內(nèi)皮功能障礙，衰老、高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征等對(duì)EPCs的數(shù)量和功能具有抑制作用[10-11]。EPCs對(duì)CVD的發(fā)生具有預(yù)測(cè)作用，循環(huán)EPCs水平降低及體外EPCs數(shù)量減少和功能下降可增加CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2 雌激素的內(nèi)皮保護(hù)作用及雌激素替代療法

研究顯示絕經(jīng)前女性的循環(huán)EPCs水平明顯高于絕經(jīng)后女性，絕經(jīng)后女性的EPCs水平與年齡匹配的男性無(wú)明顯差別[13-14]，表明雌激素可能發(fā)揮了保護(hù)作用。雌激素能促進(jìn)血管舒張、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平等[15]，具有血管保護(hù)作用，同時(shí)還能促進(jìn)EPCs的增殖、遷移和黏附能力[16]，并顯著改善由端粒酶活性和氧化應(yīng)激損傷所致的EPCs衰老和凋亡[17]，抑制CVD的進(jìn)程。

雖然雌激素能改善EPCs的數(shù)量和功能，具有一定的內(nèi)皮保護(hù)作用，但目前激素替代療法在CVD的適應(yīng)證(包括應(yīng)用年齡等)、不良反應(yīng)和禁忌證等方面還存在爭(zhēng)論。雌激素補(bǔ)充治療對(duì)絕經(jīng)后CVD具有一定的治療作用，但可能增加高脂血癥、靜脈血栓和乳腺癌等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。研究表明激素替代療法能減少絕經(jīng)早期婦女(絕經(jīng)<10年)的心力衰竭、心肌梗死等CVD的發(fā)生而不增加癌癥、血栓的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于絕經(jīng)晚期患者則無(wú)此作用[19]。有研究分別對(duì)絕經(jīng)早期(絕經(jīng)<6年)和絕經(jīng)晚期(絕經(jīng)≥10年)女性給予雌二醇干預(yù)，發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)后動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展明顯減緩，晚期則無(wú)明顯作用[20]。但有研究指出心肌梗死史、腦卒中史、凝血障礙史等應(yīng)為雌激素應(yīng)用的禁忌證[21]。

3 植物雌激素的心血管內(nèi)皮保護(hù)作用

植物雌激素是一種天然的非甾體類化合物，主要來(lái)源于中藥材，可分為以下幾類。①異黃酮類：主要來(lái)源于豆類，包括大豆異黃酮、染料木黃酮(又稱染料木素)、葛根素等，也是研究較多的一類；②木脂素類：屬植物次生代謝物，可經(jīng)體內(nèi)腸道菌群的作用轉(zhuǎn)化而成，可來(lái)源于蔬菜、水果、谷物等，在芝麻和亞麻籽中含量最高，如去甲二氫愈創(chuàng)木酸、腸內(nèi)酯和腸二醇等；③香豆素類：有補(bǔ)骨脂素、蛇床子素等；④萜類：如丹參酮ⅡA，三萜類(如三七皂苷R1、人參皂苷、柴胡皂苷d)；⑤其他：真菌類(如α-玉米赤霉醇)、二苯乙烯類(如白藜蘆醇)。

酚類環(huán)是植物雌激素發(fā)揮雌激素效應(yīng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[22]，在人體內(nèi)對(duì)雌激素受體的親和力是雌二醇的萬(wàn)倍以上，可迅速與雌激素受體結(jié)合，主要通過(guò)與雌激素受體結(jié)合、作用于下丘腦-垂體-性腺軸、與芳香化酶相互作用等方式[23]發(fā)揮弱雌激素和抗雌激素的雙重作用[24]。植物雌激素具有保護(hù)血管、改善血脂和血管炎癥以及抗氧化等作用，能減少CVD和危險(xiǎn)事件的發(fā)生，現(xiàn)從抗衰老、抗高血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗糖尿病和高糖狀態(tài)以及改善炎性狀態(tài)5個(gè)方面論述植物雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

3.1抗衰老 在沒(méi)有其他危險(xiǎn)因素作用的情況下，衰老本身會(huì)對(duì)機(jī)體造成不利影響，主要體現(xiàn)在機(jī)體組織和器官等功能的逐漸喪失。目前認(rèn)為衰老主要包括氧化應(yīng)激、端粒損耗、細(xì)胞凋亡和干細(xì)胞枯竭等[25]。①抗氧化應(yīng)激：正常狀態(tài)下，細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及過(guò)氧化物酶體的代謝等均可產(chǎn)生自由基，通過(guò)機(jī)體的抗氧化酶系統(tǒng)(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等)和非酶類抗氧化劑(谷胱甘肽、維生素E、維生素C等)進(jìn)行清除。機(jī)體自由基的產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)發(fā)生失衡、自由基產(chǎn)生過(guò)多時(shí)，可造成細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)、蛋白質(zhì)功能障礙、核酸和染色體破壞等，引起細(xì)胞衰老和凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞功能損傷和障礙。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是機(jī)體抗氧化通路的重要轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞受到氧化刺激時(shí)，Nrf2解離并與抗氧化反應(yīng)組件結(jié)合，啟動(dòng)下游基因-血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)表達(dá)以抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX)活性和減少活性氧類的產(chǎn)生。葛根素能調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶和丙二醛水平、上調(diào)細(xì)胞HO-1和Nrf-2蛋白表達(dá)，減輕EPCs氧化損傷，其機(jī)制可能與Nrf2/HO-1通路的激活有關(guān)[26]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是一類核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族，能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、血管炎癥和細(xì)胞增殖等過(guò)程。白藜蘆醇通過(guò)激活PPARγ/HO-1信號(hào)通路，降低NOX表達(dá)，從而抑制氧化反應(yīng)對(duì)EPCs的損傷[27]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1屬于蛋白質(zhì)脫乙酰基酶家族，可通過(guò)下游蛋白核因子κB、NOX和超氧化物歧化酶等來(lái)調(diào)控氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老和凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮[28]。但沉默信息調(diào)節(jié)因子1的水平和活性可隨年齡的增加而逐漸下降，柚皮苷能激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1酶活性和增強(qiáng)沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達(dá)，并抑制活性氧類、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的產(chǎn)生[29]。②抗端粒耗損：端粒酶可阻止端粒極短時(shí)激活的細(xì)胞衰老[30]，白藜蘆醇可通過(guò)激活蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提高端粒酶活性，延緩EPCs的衰老[31]。③抗細(xì)胞凋亡：胱天蛋白酶(caspase)是一類在細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的蛋白水解酶，caspase-3是細(xì)胞凋亡途徑中的必備物質(zhì)，Bax和Bcl-2是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，白藜蘆醇能抑制促凋亡蛋白Bax及caspase-3蛋白的表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，從而抑制EPCs凋亡，增加EPCs數(shù)量和功能[32]。槲皮素屬于黃酮類雌激素，能通過(guò)激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路啟動(dòng)EPCs自噬程序，保護(hù)EPCs免受氧化損傷[33]。

3.2抗高血壓 高血壓是CVD的重要危險(xiǎn)因素，隨著雌激素水平的降低，絕經(jīng)后高血壓的發(fā)生率不斷增加，能通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)機(jī)制和內(nèi)皮系統(tǒng)機(jī)制等造成內(nèi)皮功能障礙。高血壓患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的原因可能與氧化損傷[34]和炎癥[35]等有關(guān)。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)是NO合成中的關(guān)鍵酶，其活性與鈣調(diào)素有關(guān)。金雀異黃素[36]和槲皮素[37]均能降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓水平，其機(jī)制可能與增加鈣調(diào)素-1表達(dá)和減少活性氧類產(chǎn)生從而提高eNOS活性有關(guān)，金雀異黃素還能通過(guò)G蛋白偶聯(lián)途徑促進(jìn)eNOS磷酸化和自發(fā)性高血壓大鼠的內(nèi)皮舒張，改善內(nèi)皮功能[38]。與周齡的京都Wistar大鼠組相比，自發(fā)性高血壓大鼠中骨髓來(lái)源的EPCs的增殖、遷移、黏附功能及NO分泌能力等明顯降低[39]。葛根素能抑制活性氧類生成、降低TNF-α、IL-6及黏附分子等的表達(dá)，減輕血管緊張素Ⅱ?qū)PCs的損傷，其可能是通過(guò)激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2-Nrf2通路抑制炎癥和氧化損傷發(fā)揮作用[40]。

H型高血壓是指伴有高水平Hcy的原發(fā)性高血壓，高水平Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓等CVD的重要危險(xiǎn)因素。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，當(dāng)Hcy出現(xiàn)代謝障礙或肝腎功能不全時(shí)，體內(nèi)Hcy升高，通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及甲基化等機(jī)制抑制EPCs的數(shù)量并削弱其功能。Hcy促進(jìn)EPCs凋亡的途徑可能有激活促分裂原活化的蛋白激酶通路和caspase、抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/Akt等[41]。蛋白激酶C活化途徑是Hcy代謝障礙和氧化損傷的重要通路，其中蛋白激酶C亞型β是Hcy的主要靶點(diǎn)，嚴(yán)重的高Hcy血癥可通過(guò)蛋白激酶C激活單核細(xì)胞NOX，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙[42]。人參皂苷Rb1能激活PI3K/Akt通路，抑制蛋白激酶C活化，減輕Hcy誘導(dǎo)的氧化損傷和細(xì)胞凋亡[43]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子1和VEGF是EPCs的重要?jiǎng)訂T因子，能將成體骨髓中的EPCs動(dòng)員至外周血，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/CXC趨化因子受體軸在EPCs動(dòng)員、歸巢和遷移中發(fā)揮重要作用。人參皂苷Rb1通過(guò)激活VEGF/p38促分裂原活化的蛋白激酶和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/CXC趨化因子受體4通路來(lái)改善EPCs的功能[44]。研究顯示，Hcy能通過(guò)Akt/eNOS通路抑制內(nèi)皮功能[45]，α-玉米赤霉醇可升高主動(dòng)脈eNOS表達(dá)水平，降低Hcy水平，減輕血管內(nèi)皮損傷[46]。

3.3調(diào)節(jié)血脂 血脂水平在動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等CVD中發(fā)揮著重要作用，與男性相比，絕經(jīng)后女性脂質(zhì)代謝開(kāi)始出現(xiàn)紊亂，主要表現(xiàn)為總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白水平下降，并成為CVD的重要危險(xiǎn)因素之一。載脂蛋白B是重要的脂解酶，主要通過(guò)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)血脂平衡。肝臟合成的載脂蛋白B減少能抑制極低密度脂蛋白的聚集和分泌，從而導(dǎo)致低密度脂蛋白合成減少。大豆異黃酮具有較強(qiáng)的雌激素活性，能明顯改善血脂代謝紊亂，可能與肝臟中載脂蛋白B mRNA的表達(dá)降低、調(diào)節(jié)肝代謝有關(guān)[47-48]。研究表明高脂血癥患者中EPCs功能降低，包括黏附、遷移和成管能力，同時(shí)NOX-2和NOX-4的表達(dá)和活性增加，NOX可促進(jìn)組織活性氧類生成增加，表明高脂血癥患者中EPCs功能的損傷可能與氧化應(yīng)激相關(guān)[49]。PPARα能促進(jìn)三酰甘油的分解、脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、β-氧化及酮體生成等過(guò)程，提高脂蛋白脂酶活性促進(jìn)極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白降解；PPARβ能增強(qiáng)三酰甘油的代謝過(guò)程和調(diào)節(jié)載脂蛋白B水平，從而調(diào)節(jié)血脂水平。Formononetin(黃芪的根部提取物)的合成衍生物——XH601能顯著降低高脂飲食倉(cāng)鼠的血清三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B和載脂蛋白E水平，升高高密度脂蛋白水平，其機(jī)制可能與上調(diào)PPARα和PPARβ的表達(dá)有關(guān)[50]。人參皂苷Rg3能逆轉(zhuǎn)氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，抑制內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的分泌及單核細(xì)胞黏附，還能降低高脂小鼠中低密度脂蛋白、VCAM-1和ICAM-1水平，升高高密度脂蛋白水平，其機(jī)制可能與上調(diào)PPARγ的表達(dá)和抗炎作用有關(guān)[51]。三七總皂苷可明顯改善血脂異常患者EPCs的數(shù)量[52]，葛根素不僅能改善高脂血癥患者的脂質(zhì)代謝水平，還能提高NO并降低ET-1水平來(lái)改善內(nèi)皮功能[53]。VEGF是EPCs的重要?jiǎng)訂T因子，可促進(jìn)EPCs從成體骨髓動(dòng)員至外周血，再歸巢至損傷區(qū)。人參皂苷Rh2可能通過(guò)升高外周血EPCs數(shù)量及血清VEGF水平來(lái)改善EPCs功能，以降低高脂飲食下缺血再灌注損傷大鼠的血脂水平，降低CVD發(fā)病率[54]。

3.4抗糖尿病和高糖狀態(tài) 糖尿病是一種慢性代謝疾病，可引發(fā)多種CVD和危險(xiǎn)事件，并成為2型糖尿病患者死亡的主要原因。內(nèi)皮功能障礙可能是糖尿病引發(fā)心血管并發(fā)癥的重要原因，而高血糖和胰島素抵抗能抑制EPCs的主要功能，促進(jìn)其凋亡，加重內(nèi)皮功能障礙[55]。有研究表明，糖尿病患者可通過(guò)抑制相關(guān)通路、增加晚期糖基化終末產(chǎn)物生成、促進(jìn)氧化損傷和炎癥反應(yīng)、影響細(xì)胞自噬及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等降低EPCs功能[56]。PI3K/Akt通路不僅通過(guò)調(diào)控eNOS來(lái)促進(jìn)NO的生成，進(jìn)而改善EPCs的遷移和動(dòng)員，該通路本身對(duì)EPCs的增殖和動(dòng)員也有調(diào)節(jié)作用。晚期糖基化終末產(chǎn)物是糖類、蛋白質(zhì)和核酸上的氨基經(jīng)非酶促反應(yīng)和翻譯修飾而成的終末產(chǎn)物，并主要通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合啟動(dòng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，造成內(nèi)皮功能障礙和血管損傷。晚期糖基化終末產(chǎn)物的累積可致Syndecan-4(Synd 4)脫落，進(jìn)而損傷細(xì)胞功能。Synd 4是一種細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，具有促進(jìn)EPCs遷移、黏附及血管生成的作用[57]。淫羊藿苷能改善高糖誘導(dǎo)的EPCs功能障礙，提高其增殖、遷移和血管形成能力，可能與激活A(yù)kt/eNOS/NO通路有關(guān)[58]。白藜蘆醇能抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的EPCs上的Synd 4脫落，改善EPCs的損傷及功能異常，并通過(guò)調(diào)節(jié)Synd 4/Akt/eNOS通路逆轉(zhuǎn)EPCs功能障礙[59]。丹參酮ⅡA能增加外周血中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1水平和上調(diào)CXC趨化因子受體4表達(dá)，促進(jìn)EPCs從骨髓動(dòng)員至外周血[60]。有研究顯示，丹參酮ⅡA聯(lián)合葛根素可降低糖尿病大鼠血清胰島素水平及主動(dòng)脈中單核細(xì)胞趨化蛋白-1、TNF-α、VCAM-1和ICAM-1表達(dá)等，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)[61]。

3.5改善炎性狀態(tài) 長(zhǎng)期慢性炎癥是多種CVD發(fā)生發(fā)展的核心過(guò)程和重要危險(xiǎn)因素，炎癥分子、趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子、黏附分子、白細(xì)胞介素和VEGF等是炎癥和慢性CVD發(fā)生的重要介質(zhì)[62]。研究發(fā)現(xiàn)，木脂素的攝入量與血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙呈負(fù)相關(guān)[63]，核因子κB途徑是溝通炎癥反應(yīng)和CVD的重要信號(hào)通路，正常狀態(tài)下存在于細(xì)胞質(zhì)，與其抑制性蛋白結(jié)合而處于未活化狀態(tài)。內(nèi)皮損傷后，在IL-6和TNF-α等炎癥因子刺激下，核因子κB與抑制性蛋白分離、活化并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，可調(diào)控多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及氧化相關(guān)酶等的表達(dá)。丹參酮ⅡA具有抗炎作用，能抑制TNF-α誘導(dǎo)EPCs分泌VCAM-1和ICAM-1，可能與阻斷核因子κB途徑和降低EPCs黏附作用有關(guān)[64]。環(huán)腺苷酸是一種信號(hào)分子，能激活下游分子cAMP依賴性蛋白激酶A，并通過(guò)cAMP反應(yīng)元件組合蛋白，引發(fā)內(nèi)皮通透性增加和屏障受損，造成內(nèi)皮功能障礙[65]。金雀異黃素能改善TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮炎癥，降低ICAM-1、VCAM-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-6等炎癥因子水平，可能與抑制cAMP/蛋白激酶A通路有關(guān)[66]。Krüppel樣因子屬于轉(zhuǎn)錄因子家族，與細(xì)胞增殖、發(fā)育和凋亡等相關(guān)，Krüppel樣因子2則主要負(fù)責(zé)細(xì)胞遷移和血管運(yùn)動(dòng)功能等，白藜蘆醇能通過(guò)上調(diào)Krüppel樣因子2表達(dá)抑制TNF-α誘導(dǎo)的炎癥損傷，降低EPCs中VCAM-1、ICAM-1表達(dá)，提高EPCs的遷移、黏附和血管生成能力[67]。

4 展 望

作為干細(xì)胞系之一，EPCs有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但直接應(yīng)用可能會(huì)由于缺氧和缺乏營(yíng)養(yǎng)等導(dǎo)致EPCs功能下降或出現(xiàn)異常，因此需進(jìn)行改良，如可將多種生長(zhǎng)因子、基因、藥物等整合至EPCs中，增強(qiáng)其功能。EPCs作為干細(xì)胞療法目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，需考慮其應(yīng)用時(shí)機(jī)、應(yīng)用方式、應(yīng)用細(xì)胞類型等因素。盡管植物雌激素能顯著改善EPCs的功能，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，具有抗炎癥、抗氧化損傷和舒張血管等心血管保護(hù)作用，并可降低絕經(jīng)后女性的CVD發(fā)病率，但目前植物雌激素的研究仍存在多種問(wèn)題：①大多數(shù)研究處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床研究；②植物雌激素種類繁多，生物特性和作用機(jī)制存在差異，無(wú)統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；③植物雌激素的類雌激素作用機(jī)制闡述不深入且不全面等。因此，應(yīng)以祖細(xì)胞為切入點(diǎn)，深入研究植物雌激素在心血管疾病中發(fā)揮的作用和機(jī)制，以更好地指導(dǎo)CVD的臨床治療。