李 鑫， 梁 萍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 介入超聲科， 北京 100853

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一。目前，其發(fā)病率位居全球第六，腫瘤相關死亡率位居第四[1]；在我國，其發(fā)病率排名第四，腫瘤相關死亡率排名第二[2-3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織年度預測，到2030年將有超過100萬患者死于肝癌[1]，已經(jīng)成為一個重大的全球性健康問題。其中，肝細胞癌 (HCC)占比達75%～85%[3-4]。因HCC早期發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)并不明顯，確診后大多數(shù)患者已處于中晚期，預后較差。全球范圍內，HCC的5年生存率為18%，而我國HCC的5年生存率更為堪憂，僅為12%，造成了巨大的社會和經(jīng)濟壓力。

1 HCC的治療

肝移植、手術切除及消融治療是早期HCC的一線治療方式，肝動脈化療栓塞術為中期HCC的主要手段，系統(tǒng)性全身治療為晚期HCC的主要手段。隨著影像引導技術的不斷發(fā)展和完善，熱消融治療在早期HCC中得到了廣泛而深入的應用，尤其是不能耐受手術治療且高齡的患者，取得了與手術相媲美的臨床療效，并且具有并發(fā)癥發(fā)生率更低、治療過程更微創(chuàng)、醫(yī)療費用更少等優(yōu)勢[5]。同時，熱消融在中晚期HCC中通過姑息性減瘤治療，不僅取得了控制腫瘤生長的良好臨床療效，且為其全身系統(tǒng)治療提供了協(xié)同增效作用[6]。因此，影像引導下熱消融技術在HCC的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

HCC的熱消融治療包括射頻、微波、冷凍、激光、高頻聚焦超聲等技術，其中，射頻及微波技術在臨床應用最為廣泛。與射頻相比，微波消融具有溫度更高、消融時間更短、受熱沉效應影響更小的優(yōu)勢，可形成更大的消融范圍，在較大腫瘤的消融治療中得到廣泛推廣。有文獻[7-8]報道了新一代的微波消融技術具有更大的安全邊緣及更低的局部腫瘤進展率，目前大多數(shù)研究者認為微波與射頻在HCC的局部療效、無進展生存期、總生存期及并發(fā)癥發(fā)生率方面是相當?shù)?。在一項基于米蘭標準納入的562例(射頻：436例；微波：126例)HCC的回顧性研究[9]中，Liu等通過傾向評分分析發(fā)現(xiàn)，微波消融術后 HCC患者5年的總體生存率(79.3% vs 68.4%)以及腫瘤無復發(fā)生存率(27.9% vs 6.4%)都明顯優(yōu)于射頻消融(P<0.001)；但是對于單一腫瘤(直徑≤3 cm)，兩種局部消融技術的總體生存時間和無瘤復發(fā)生存時間均沒有明顯的差別，上述結果提示了對于多發(fā)或者腫瘤直徑>3 cm的HCC患者，微波消融可能對于HCC患者的獲益更大。

2 超聲引導HCC熱消融治療

術前科學規(guī)劃、術中精確定位及術后準確評估是HCC熱消融治療獲得滿意臨床療效的關鍵步驟，因此，影像技術發(fā)揮極其重要的作用。熱消融治療HCC的引導及評估手段包括CT、超聲、MRI等技術。其中，超聲以其顯像實時、引導準確、操作簡便、移動便捷、費用低廉、無輻射損傷及高效節(jié)能等優(yōu)點在臨床中應用日益廣泛，尤其隨著超聲與影像相融合技術的進步及以光聲成像為代表的功能影像的發(fā)展，使得超聲引導下熱消融技術走在HCC精準治療的最前沿，使其成為更微創(chuàng)、精準、安全、有效的診療模式。

2.1 常規(guī)超聲 1993年意大利Rossi等[10]首次報道了超聲引導下射頻消融治療小HCC,以及 1994年日本Seki等[11]報道超聲引導下微波消融治療小HCC，均獲得成功，自此開啟了超聲引導下熱消融治療HCC的新時代。目前，該技術在中國、美國、意大利、德國、日本、韓國、西班牙等多個國家應用，而中國是微波消融技術的研用大國。2018年日本Tsukamoto等[12]報道了超聲引導下射頻消融治療HCC(直徑2.0 cm，范圍0.5～6.7 cm)的10年臨床隨訪研究，結果提示5年總生存率達69%，中位生存時間為7年。2012年我國的梁萍教授報道了超聲引導下微波消融治療HCC[直徑(2.96±1.8)cm，范圍1.0～18.5 cm]的長期隨訪，結果提示5年總生存率達59.8%，該研究是迄今樣本量及病灶直徑最大的病例分析[5]。上述兩項大樣本長隨訪研究結果提示，超聲引導下熱消融治療HCC的并發(fā)癥發(fā)生率為1%～3%，進一步驗證了其安全性、可行性及有效性。因此，2013年我國HCC消融治療專家團隊發(fā)表了超聲引導下經(jīng)皮熱消融HCC的實施指南[13]，提出腫瘤直徑≤5 cm為熱消融治療HCC的適應證。

常規(guī)超聲包括了灰階超聲及彩色多普勒超聲，可以清晰顯示病灶的大小、位置、數(shù)目、形態(tài)及其與周邊臟器的毗鄰關系，以及病灶的血供及滋養(yǎng)血管的分布情況，為制訂科學合理的消融計劃提供有價值的信息。超聲可實時顯示進針路徑，有效的避開重要的血管、膽管、膽囊及腸管等重要結構，避免造成嚴重并發(fā)癥。術中可實時監(jiān)視消融區(qū)氣體樣強回聲的范圍及大小，及消融區(qū)與周邊器官的關系，以指導達到病灶完全消融，同時避免熱損傷的發(fā)生。但是由于消融區(qū)內氣體樣強回聲的干擾，對于術后消融療效評估，常規(guī)超聲的作用相較局限。

2.2 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS) CEUS基于常規(guī)超聲技術，利用造影劑使后散射回聲增強，提高含有造影劑血液和鄰近組織間聲阻抗差，加大圖像反差，進而顯示含有造影劑的微小血管信號，使超聲影像從解剖學成像上升到功能學成像，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性。目前，國內外廣泛應用的造影劑為 SonoVue，其穩(wěn)定性好，主要成分為含六氟化硫的微泡。新型超聲造影劑Sonazoid，主要成分為含十氟丁烷的微泡，初步臨床應用發(fā)現(xiàn)其能被肝Kupffer細胞所吞噬，擁有獨特的Kupffer期，肝臟的顯像時間可長達30 min，甚至更長，這一特點為超聲醫(yī)師提供了更長的觀察時間及更多的影像信息。CEUS在HCC熱消融治療術前評估、術中引導、術后效果評判及隨訪中均有其重要的價值。因此，2020年在肝臟應用指南中將CEUS推薦為評估消融前靶病灶及術中即刻消融療效的重要手段[14-16]。

治療前評估包括消融靶病灶大小、邊界和微血流灌注情況。對于常規(guī)超聲未探及或顯示不清的消融靶病灶，CEUS引導技術將發(fā)揮至關重要的作用[17-21]。由于Sonazoid獨特的Kupffer期，延長了顯像時間，提高了多個病灶的檢出率及精準引導作用，進而有效地指導消融治療，對肝內多發(fā)腫瘤的意義重大[22]。在CEUS引導HCC熱消融治療中，通常需要進行2次靜脈注射:第1次是確定目標靶病灶并規(guī)劃治療，第2次是確定消融針的置入位置。雙屏幕顯示可實現(xiàn)常規(guī)超聲和CEUS對消融針置入過程及位置進行實時顯示[23]。如術中CEUS探及腫瘤的滋養(yǎng)血管，實現(xiàn)精準消融，不僅提高完全消融率，縮短消融時間，還能降低手術相關并發(fā)癥的發(fā)生率[24]。

消融治療后10～15 min，待熱消融所致強回聲擴散至周圍組織中，行CEUS進行消融療效的即刻評估，可提高對殘余病灶的檢出率；同時，CEUS可在同一次消融治療過程中指導精準的補充消融治療。大量的臨床研究[25-26]結果均提示CEUS的術后即刻療效評估及引導術中二次消融治療，可顯著減少消融次數(shù)及隨訪期間內的腫瘤局部進展及復發(fā)，進而改善患者預后。有研究[26-27]表明CEUS在術中引導消融的完全消融率顯著優(yōu)于常規(guī)超聲。因此，CEUS對于即時調整消融策略及評估療效具有重要意義，成為熱消融療效即刻評估的重要手段[28]。

2.3 多模態(tài)影像融合技術 融合成像技術是通過硬件和軟件實現(xiàn)一種或兩種以上影像學圖像在同一平臺進行顯示、解讀、對比及分析，使其在空間結構上達到重合，形成復合影像，可以最大限度地發(fā)揮各種醫(yī)學影像學的優(yōu)勢，有望克服HCC熱消融治療中的一些困難[29]。在超聲引導HCC消融的臨床應用中，超聲下顯示困難是病灶定位不準確的主要原因，也是消融不完全的重要原因[30-31]。其主要原因包括：(1)病灶常規(guī)超聲下呈等回聲，(2)病灶較小，(3)肝硬化結節(jié)的干擾，(4)病灶位于肺氣及肋骨等遮擋的盲區(qū)。而CT/MRI可清晰顯示上述部位病灶，因此，以US-CT/MRI 融合成像技術可發(fā)揮兩種影像學的優(yōu)勢，取長補短，通過影像融合技術可以發(fā)現(xiàn)CT/MRI明確顯示但超聲無法顯示的病變，使超聲引導熱消融成為可能。2012年劉方義教授團隊通過自主研發(fā)的US-CT多模態(tài)影像融合技術，實現(xiàn)了18個超聲不顯示的HCC病灶100%顯示，并實現(xiàn)了94.44%精準完全消融，多模態(tài)圖像融合耗時僅為(13.3 ± 5.7) min[32]。因此，US-CT/MRI在HCC熱消融中術前定位及術中精準消融中發(fā)揮舉足輕重的作用，尤其是在超聲顯示不滿意病灶中。2019年鄭榮琴教授團隊報道了US-CEUS融合成像應用于HCC消融治療前規(guī)劃及消融治療中療效評估，結果提示US-CEUS融合成像成功率93.8%，優(yōu)于CT/MRI-US 81.3%，以術后3個月增強CT/MRI為金標準，其指導消融治療技術有效率達99.3%，在該研究中進一步證實了US-CEUS圖像融合在配準精度及實時性方面的優(yōu)勢[26]。韓國的一項研究[33]結果提示，US/MRI融合成像引導下的經(jīng)皮射頻消融治療復發(fā)性小HCC(5.5～10 mm)的技術成功率可達98.4%,且1、2、3年的累積局部進展率分別僅為3.6%、5.4%、7.4%，并發(fā)癥發(fā)生率為2.5%。因此，術中US-CEUS或US-MRI/CT引導下的經(jīng)皮HCC熱消融不僅可以彌補常規(guī)超聲的局限性，實現(xiàn)對微小、隱蔽病灶的精準治療，并降低HCC的局部復發(fā)率，使得多模態(tài)融合成像技術有望成為HCC熱消融治療的重要影像引導手段。

US-CT/MRI影像融合技術還可以用于HCC消融療效評估中，通過術前CT或MRI圖像與術后實時超聲圖像融合，可以清晰顯示消融區(qū)是否完全覆蓋腫瘤及其安全邊界。有研究[34]表明基于電磁導航系統(tǒng)的US-CT/MRI融合成像技術可實現(xiàn)實時多模態(tài)影像融合技術，用于即刻評估消融邊界以指導調整消融治療策略。文獻[35]報道其敏感度、特異度及準確度分別為93%、86%及96%。同時，鄭榮琴教授團隊應用該方法評估消融療效，在消融治療后隨訪中證實達安全邊界組的局部腫瘤進展發(fā)生率遠低于未達安全邊界組，結果充分體現(xiàn)了US-CT/MRI 融合成像技術在術中即刻療效評估及判斷消融安全邊界中的可行性和有效性[36]。

因此，多模態(tài)影像融合技術在HCC熱消融的定位、規(guī)劃、引導及療效評估方面具有重要的臨床應用價值，但仍存在一些問題,需進一步完善。如提高配準精準性：各種影像融合技術不可避免的誤差，目前誤差范圍為1～2 mm，將影響精準消融，可能與患者的呼吸及體位改變相關，已有相關研究引入呼吸門控及彈性配準技術等以期降低配準誤差，提高配準精度；同時，采用單模態(tài)影像融合技術，可減少不同影像間的圖像配準誤差，US-CEUS圖像融合技術已表現(xiàn)出良好效果，但US-三維超聲影像融合技術尚需進一步深入探討；再次，多模態(tài)影像融合技術具有一定的經(jīng)驗及技術依賴性，仍需研發(fā)圖像自動識別及配準技術，以優(yōu)化配準效率，降低其經(jīng)驗及技術依賴性，提高其普適性，有助于該技術的廣泛推廣。

2.4 光聲成像及納米材料技術 光聲成像是以超聲作為媒介的生物光子成像法，結合了純光學成像的高對比度性和純超聲成像的高穿透深度性，提高了空間分辨率、靈敏度、穿透力等優(yōu)勢，可突破成像深度與成像分辨率的限制，在HCC熱消融中已有初步探索性研究[37]。

光聲成像技術在特異性探針的協(xié)助下，更加精準地顯示腫瘤微血管及細胞因子情況，有助于腫瘤的檢出及診斷，并可顯示腫瘤的微浸潤情況，以指導熱消融完全及達到安全邊界。有研究[38]利用131Ⅰ標記的白蛋白納米顆粒作為肝臟特異靶向的雙模探針,在動物模型中被證實有利于肝腫瘤的檢出。同時，有研究者[39]根據(jù)肝轉移癌高度表達表皮生長因子受體的特性，利用特異靶向的表皮生長因子受體多肽，通過光聲成像技術提高腫瘤的檢出率。

由于光聲成像技術的穿透力有待于進一步提高，目前較多應用于表淺腫瘤、肝臟開腹及腹腔鏡術中。關天培教授團隊研究[40]提示,利用載有吲哚菁綠(ICG)的脂質體和經(jīng)mPEG-SH修飾的金納米棒，構建具有光聲-熒光雙模成像能力的分子探針(Au@liposome-ICG)，同時實現(xiàn)了光聲診斷和熒光手術導航，提高了分子影像技術對于手術導航的重要性，達到手術治療的精準性及安全性。方馳華教授團隊報道了腹腔鏡輔助下的微創(chuàng)光熱消融是術前新輔助治療原位HCC的有效方法，該研究中構建了基于超順磁性氧化鐵和新型ICG且具有良好生物相容性的多功能材料。體外研究結果提示，該材料具有光聲及核磁成像能力；體內研究結果提示，該材料可有效檢測早期HCC(<2 cm)，并首次開發(fā)了腹腔鏡輔助光熱消融聯(lián)合該材料，實現(xiàn)了腫瘤完全消融，未見復發(fā)及明顯副作用，并且肝內轉移灶消失[41]。

3 展望

超聲技術的不斷發(fā)展及優(yōu)化，由解剖學成像上升到功能學成像，由單模態(tài)影像發(fā)展到多模態(tài)融合影像，由宏觀化影像演進到微觀化影像，是所有醫(yī)學學科發(fā)展的規(guī)律。超聲憑借其獨特的諸多優(yōu)勢，在指導肝癌熱消融治療的術前規(guī)劃、術中引導、術后評估及長期隨訪中發(fā)揮重要作用。隨著醫(yī)、理、工、信、生等各學科的不斷交叉和相互滲透，超聲在HCC熱消融中的應用必將越來越深入，給臨床醫(yī)生帶來更大的便利，使HCC的消融治療走向更精準化、智能化、前沿化，達到降低腫瘤復發(fā)轉移，提高患者生活質量，延長總體生存時間的長期臨床療效。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李鑫負責文獻檢索，撰寫修改論文；梁萍負責擬定寫作思路及最后定稿。