王昊 綜述 王振常 審校

不安腿綜合征，又稱Willis-Ekbom病，是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，患者的主要臨床癥狀是在休息或靜止狀態(tài)下出現(xiàn)難以控制的腿部不適感，而迫使下肢發(fā)生不自主運動，且活動后腿部不適感部分或完全緩解[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，不安腿綜合征的發(fā)病率為4.1%～10.6%，男女比例約1:2[3-4]。根據(jù)有無原發(fā)性疾病，不安腿綜合征分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，終末期腎病導(dǎo)致的不安腿綜合征是最常見的繼發(fā)性不安腿綜合征之一。與原發(fā)性不安腿綜合征相比，對繼發(fā)性不安腿綜合征的相關(guān)研究較少，文獻報道的因血液透析導(dǎo)致的繼發(fā)性不安腿綜合征的患病率差異較大，國外患病率為12%～25%，國內(nèi)為12.1～21.5%[5-9]。

鐵參與DNA合成、氧轉(zhuǎn)運、髓鞘形成和線粒體呼吸等神經(jīng)生理活動，人體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的平衡是維持大腦正常生理活動的必要條件。鐵代謝需要嚴格的調(diào)節(jié)和控制，腦鐵過載和腦鐵缺乏均可導(dǎo)致不同的神經(jīng)退行性疾病。不安腿綜合征的發(fā)病機制尚不明確，目前普遍認為與腦鐵缺乏有關(guān)。腦鐵含量的變化是不安腿綜合征的致病因素還是伴隨現(xiàn)象目前尚有爭論，但是監(jiān)測深部灰質(zhì)核團鐵沉積的空間分布和動態(tài)變化將有助于了解不安腿綜合征的發(fā)病機制[10]。因此，T2信號強度的測量、橫向弛豫時間(T2*)成像、有效橫向弛豫率(R2*)成像、R2′成像、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)和定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping,QSM)等不同的腦鐵沉積MRI定量分析技術(shù)先后應(yīng)用于不安腿綜合征的神經(jīng)影像學(xué)研究中。為了進一步認識不安腿綜合征的病理生理學(xué)機制，本文主要綜述不安腿綜合征鐵代謝異常研究、腦鐵沉積MRI定量分析技術(shù)原理及在不安腿綜合征中的應(yīng)用進展。

不安腿綜合征鐵代謝異常的研究進展

鐵在腦組織中需求量很大，但腦組織中各區(qū)域鐵含量不同。研究發(fā)現(xiàn)，鐵首先要通過腦血屏障；構(gòu)成血腦屏障的腦微血管內(nèi)皮細胞可以通過胞吞作用把轉(zhuǎn)鐵蛋白吸收入細胞內(nèi)；血腦屏障發(fā)育完整后，腦組織中鐵水平處于動態(tài)平衡狀態(tài)[11]。與內(nèi)皮細胞一起構(gòu)成血腦屏障的膠質(zhì)細胞的鐵轉(zhuǎn)運機制可能不同，存在不依賴轉(zhuǎn)鐵蛋白的直接通路。因此，血腦屏障的完整性直接影響腦組織攝取鐵的效率。

多項原發(fā)性不安腿綜合征的相關(guān)研究顯示，患者血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平多無明顯異常，但腦脊液內(nèi)鐵蛋白水平降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高[12-13]，這意味著腦組織中鐵的貯存減少。筆者關(guān)于繼發(fā)性不安腿綜合征的研究結(jié)果顯示，血液透析患者的血清鐵水平和鐵蛋白水平無明顯異常，血液透析伴不安腿綜合征患者和血液透析不伴不安腿綜合征患者的血清鐵水平和鐵蛋白水平無差異[14]。Conner等[15]學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)叢內(nèi)相關(guān)鐵蛋白的變化可能更反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)在缺鐵條件下的一般變化。楊洋等[16]學(xué)者認為不安腿綜合征患者腦組織中鐵含量的下降可能與血腦屏障的鐵攝取下降有關(guān)。因為存在血腦屏障保護機制，外周補充的鐵可能很難以進入腦組織中糾正腦組織的鐵缺乏，因此口服或靜脈補鐵治療并不能使原發(fā)性不安腿綜合征的癥狀改善[17]。

但Soland等[18]學(xué)者開展的一項關(guān)于繼發(fā)性不安腿綜合征的雙盲、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，不安腿綜合征患者在靜脈注射右旋糖苷鐵一周后癥狀改善，第二周時效果最佳，改善作用一直持續(xù)四周。維持性血液透析患者需每周接受3～4次、單次持續(xù)4 h的常規(guī)血液透析治療，多項研究發(fā)現(xiàn)在血液透析過程中患者的腦血流量和血壓會明顯降低[19-20]，血液透析患者的腦組織會遭受反復(fù)的缺血后灌注，這種透析狀態(tài)可能導(dǎo)致了血腦屏障的破壞。因此血液透析伴不安腿綜合征患者接受靜脈補鐵治療時，鐵可以通過受損的血腦屏障進入腦組織中，糾正了繼發(fā)性不安腿綜合征患者的鐵缺乏。

MRI腦鐵定量分析技術(shù)原理及研究進展

磁化率是物質(zhì)在外磁場的作用下產(chǎn)生的一種磁性物理特性，腦組織中的鐵是一種順磁性物質(zhì)，可導(dǎo)致局部磁場不均勻，縮短氫質(zhì)子的橫向弛豫時間，使磁共振信號快速衰減，在橫向弛豫時間(T2)加權(quán)圖上呈低信號。R2=1/T2，即R2值(橫向弛豫率)等于橫向弛豫時間T2的倒數(shù)；R2*=1/T2*，即R2*值(有效橫向弛豫率)等于自由感應(yīng)衰減時間T2*的倒數(shù)；R2′=R2*-R2。一般來說，T2*值能夠反映組織對磁敏感的變化，T2*值與組織含鐵量呈負相關(guān)，即組織含鐵量越大，其T2*值越低。

部分學(xué)者早期通過應(yīng)用R2′值(R2′值被定義為“鐵指數(shù)”)等技術(shù)來定量分析不安腿綜合征患者的腦鐵含量，以驗證不安腿綜合征腦鐵缺乏的假說[21-22]。Earley等[22]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，早發(fā)型不安腿綜合征患者(<45歲)黑質(zhì)R2'值降低，這意味著早發(fā)型不安腿綜合征患者的黑質(zhì)鐵含量較正常組降低，這初步驗證了不安腿綜合征腦鐵缺乏的假說。近期一項研究中3.0T MRI R2'值測量結(jié)果表明：與對照組相比，黑質(zhì)鐵指數(shù)在晚發(fā)型不安腿綜合征患者(>45歲)中明顯降低，而早發(fā)型未見明顯降低，研究者推測與前期研究結(jié)果不一致的原因可能是磁共振掃描儀器的場強不同。但是，Margariti等[24]學(xué)者的研究結(jié)果與前期結(jié)果一致，他們的研究結(jié)果顯示晚發(fā)型不安腿綜合征患者(>45歲)的黑質(zhì)致密部T2值增加，而黑質(zhì)網(wǎng)狀部T2值未見異常，提示晚發(fā)型不安腿綜合征患者的黑質(zhì)致密部鐵含量降低。Godau等[25]學(xué)者的研究結(jié)果顯示，原發(fā)性不安腿綜合征患者的尾狀核、背側(cè)丘腦、內(nèi)側(cè)丘腦和腹側(cè)丘腦等多個腦區(qū)的T2值升高，但黑質(zhì)未見明顯鐵含量降低，此研究中未區(qū)分早發(fā)型和晚發(fā)型不安腿綜合征腦鐵含量及其分布的差異。在另一項T2*值測量的研究中，并未發(fā)現(xiàn)不安腿綜合征患者的任何灰質(zhì)核團和腦區(qū)(包括黑質(zhì)、蒼白球,、尾狀核、 丘腦和雙側(cè)額枕葉白質(zhì))的信號與健康對照組比較存在統(tǒng)計學(xué)差異[26]。進一步的研究結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的早發(fā)型不安腿綜合征患者的右側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)核和丘腦底核的T2值縮短，表明灰質(zhì)核團鐵含量增加，而黑質(zhì)沒有任何變化[27]。

SWI原理及研究進展

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，SWI逐漸應(yīng)用于不安腿綜合征的研究中。SWI不同于常規(guī)T1W、T2W、PDW等成像技術(shù)，它基于梯度回波(gradient recalled-echo,GRE)序列，是一種利用組織間固有的磁敏感差異來獲得圖像對比的成像方式。磁敏感物質(zhì)(如順磁性物質(zhì)、反磁性物質(zhì)及鐵磁性物質(zhì)等)會使鄰近的局部磁場發(fā)生改變，引起質(zhì)子的失相位；如果給予足夠長的TE，自旋頻率不同的質(zhì)子間將形成明顯的相位差異，不同磁化率的組織就可在相位圖上區(qū)分開來。SWI目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦血管病、腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的診療中[28-29]。SWI通過梯度回波序列T2*加權(quán)成像可同時獲得幅值圖和相位(phase)圖，幅度圖由組織的質(zhì)子密度信息和T2*衰減信息組成，幅度圖上鐵或鈣等質(zhì)子密度較低或T2*值減小的物質(zhì)呈低信號；原始的相位圖上包含大量的引起場不均勻性或者化學(xué)位移等信息的干擾，原始相位圖的偽影非常嚴重。相位圖由本身主磁場不均勻引起的相位信息和不同磁化率組織對局部以及全局的相位影像的信息組成，與此同時，不同物質(zhì)間的化學(xué)位移現(xiàn)象也對相位圖有很大的影響[30]。應(yīng)用高通濾波的方式，消除大部分由于主磁場以及磁化率差異導(dǎo)致全局相位影響的低頻信息，隨之通過歸一化處理，將順磁性物質(zhì)導(dǎo)致的相位信息進行對比增強形成相位蒙片(mask)數(shù)據(jù)，然后再與幅值圖像數(shù)據(jù)通過后處理軟件相乘，進一步增強順磁性物質(zhì)在幅值圖上的圖像對比，最終利用薄層最小信號投影的形式進行顯示[31]。相位值能夠反映組織對磁敏感的變化，相位值與組織含鐵量成負相關(guān)，即組織含鐵量越低，其相位值越高。

Rizzo等[32]采用SWI的Phase圖技術(shù)檢測原發(fā)性不安腿綜合征患者的深部灰質(zhì)核團的鐵沉積情況。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，原發(fā)性不安腿綜合征患者的紅核、殼核、蒼白球和丘腦等灰質(zhì)核團的相位值升高，表明原發(fā)性不安腿綜合征患者的部分灰質(zhì)核團鐵含量降低。

定量磁化率成像原理及研究進展

在SWI技術(shù)基礎(chǔ)上，定量磁化率成像技術(shù)利用磁共振磁敏感加權(quán)成像的相位信息來獲取組織局部的場圖變化信息[33]。與SWI不同的是，QSM不是利用相位圖對幅值圖進行加權(quán)，而是直接通過相位值與磁化率之間的物理關(guān)系來反演出磁化率的分布。與傳統(tǒng)的T2WI、T2*弛豫法和SWI相比，QSM技術(shù)可以檢測到腦內(nèi)微小的鐵含量變化，提供特異性較好的空間對比和較高分辨率的圖像，具有更高的敏感度和可信度。QSM測量的磁敏感值能夠精確反映腦組織對磁敏感的變化，磁敏感值與組織含鐵量成正相關(guān)，即組織含鐵量越低，其磁敏感值越低。

Li等[34]學(xué)者利用7T MR儀進行QSM研究，結(jié)果顯示：與健康對照組相比，早發(fā)型原發(fā)性不安腿綜合征患者的丘腦和齒狀核的磁敏感值降低，而黑質(zhì)的磁敏感值無明顯降低；同時還發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)的磁敏感值與睡眠期周期性肢體運動的嚴重程度呈負相關(guān)，這也為原發(fā)性不安腿綜合征患者的腦鐵缺乏可能與睡眠期周期性肢體運動有關(guān)提供了新的證據(jù)。唐小平等[35]學(xué)者的研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，原發(fā)性不安腿綜合征患者的黑質(zhì)、丘腦、蒼白球及殼核的相位值降低，提示原發(fā)性不安腿綜合征腦內(nèi)部分核團的鐵含量降低。Wang等[14]學(xué)者在血液透析伴不安腿綜合征患者的QSM研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，血液透析伴不安腿綜合征患者的齒狀核鐵含量降低；與血液透析不伴不安腿綜合征的患者組比較，殼核和尾狀核的鐵含量降低，且所有深部灰質(zhì)核團的磁敏感值與不安腿綜合征的嚴重評分、血清鐵水平和鐵蛋白水平無顯著相關(guān)性。

目前，關(guān)于不安腿綜合征的腦鐵含量的研究結(jié)果不一致，可能的原因是患者納入標準的不一致性和技術(shù)上的差異性所致。首先，從臨床角度來看，研究對象的年齡、發(fā)病年齡、病程、疾病嚴重程度、睡眠期肢體周期性運動的嚴重程度和治療方法等在不同研究中是不同的；其次，有可能腦鐵含量降低只是部分不安腿綜合征患者的致病原因；此外，MR場強、掃描序列和分析方法的不同也是重要原因，一項旨在評估不安腿綜合征的不同弛豫測量方法和不同感興趣區(qū)方法之間關(guān)系的研究結(jié)果也證實了上述解釋[36]。

展望

近年來不安腿綜合征的神經(jīng)影像學(xué)研究大量出現(xiàn)，利用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)來研究不安腿綜合征的神經(jīng)機制及推進不安腿綜合征的診斷和治療已越來越迫切。隨著QSM技術(shù)的日漸成熟，監(jiān)測深部灰質(zhì)核團鐵沉積的空間分布和動態(tài)變化，對不安腿綜合征的早期診斷、準確分型和藥物療效評價有重要意義。相信隨著技術(shù)的不斷進步，其臨床意義也將更加突顯。