帥壯 魏婷 唐鍇 鄒璐蔚 李宗宇 王玉兵 呂湛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床常見(jiàn)的心律失常，隨著人口老齡化，房顫的發(fā)病率逐漸升高，預(yù)計(jì)到2050年，亞洲房顫患者將達(dá)7 200萬(wàn)，其中可能有約290萬(wàn)人發(fā)生房顫相關(guān)性卒中[1]，因此，深入研究房顫的發(fā)生機(jī)制，進(jìn)一步探索更有效的治療方案，并評(píng)估其射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。目前認(rèn)為房顫的發(fā)生與以下病理生理和解剖改變密切相關(guān)[2-4]：(1)心房電重構(gòu)：包括L型Ca2+電流、各種K+電流的調(diào)節(jié)和細(xì)胞縫隙連接功能的異常；(2)結(jié)構(gòu)重構(gòu)：包括心房組織特性、大小和超微結(jié)構(gòu)的改變；(3)自主神經(jīng)功能異常：包括心臟內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)和外在神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)及支配區(qū)域的異常。然而，仍有一部分房顫患者的發(fā)病機(jī)制不能用上述機(jī)制解釋，被歸于特發(fā)性房顫。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，β1受體自身抗體(β1-adrenergic receptor autoantibody，β1R-AAb)和M2受體自身抗體(M2-muscarinic receptor autoantibody，M2R-AAb)與房顫的發(fā)生和發(fā)展以及射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[5-6]。

1 β1R-AAb和M2R-AAb與房顫的發(fā)生

許多與自身免疫相關(guān)的疾病如1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎性腸病等，可通過(guò)自主神經(jīng)損害、炎癥和氧化應(yīng)激等引起繼發(fā)性心臟損害，導(dǎo)致房顫的發(fā)生[7]，這提示自身免疫可能與房顫的發(fā)生有關(guān)，而β1R-AAb和M2R-AAb的發(fā)現(xiàn)，則進(jìn)一步表明自身免疫的異?？赡苤苯訁⑴c了房顫的發(fā)生。

1.1 β1R-AAb和M2R-AAb與自主神經(jīng)功能異常

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)和外在神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)主要由心外膜神經(jīng)叢、脂肪墊和連接它們的相關(guān)神經(jīng)纖維組成，外在神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))，其在正常心律的調(diào)控中起著重要作用，任一組成部分的異?；蚨咧g的不協(xié)調(diào)，均可導(dǎo)致房顫的發(fā)生[3，8-9]。β1腎上腺受體和M2毒蕈堿受體是交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相應(yīng)的受體，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的存在，可能通過(guò)影響自主神經(jīng)的活動(dòng)增加房顫的易感性。

研究發(fā)現(xiàn),M2R-AAb陽(yáng)性的房顫患者，其心房組織中M2受體表達(dá)增加[10]，且M2受體在左心房組織中表達(dá)的上調(diào)較右心房更明顯[11]，受體的這種不均衡分布可使迷走神經(jīng)興奮后心房有效不應(yīng)期離散度增加，導(dǎo)致心房?jī)?nèi)折返環(huán)形成，并誘發(fā)房顫。

房顫的發(fā)生常伴隨著交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的同步激活[12]，提示交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的同步激活可能是房顫發(fā)生的易感因素，Galloway等[13]發(fā)現(xiàn)，在患有毒性彌漫性甲狀腺腫的房顫患者中，β1R-AAb和M2R-AAb存在共存現(xiàn)象。Li等[14]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，β1R-AAb、M2R-AAb和甲狀腺激素三者共存時(shí)，房顫的發(fā)生率較高。這些研究提示交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的同步激活現(xiàn)象與β1R-AAb和M2R-AAb的共存現(xiàn)象一致，揭示了自身抗體可能通過(guò)影響心臟自主神經(jīng)參與房顫的發(fā)生。但甲狀腺激素在自身抗體誘導(dǎo)房顫發(fā)生的機(jī)制中扮演的角色尚不清楚，此外，目前尚無(wú)研究報(bào)道β1R-AAb和M2R-AAb陽(yáng)性患者自主神經(jīng)活動(dòng)與正常人是否存在差異，因此，自身抗體通過(guò)影響心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)房顫的獨(dú)立相關(guān)性還需更多的研究。

1.2 β1R-AAb和M2R-AAb與心房電重構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn),M2R-AAb陽(yáng)性兔的心房組織內(nèi)乙酰膽堿敏感鉀通道(IK，ACh)的同源基因GIRK1和GIRK4 mRNA水平以及GIRK4蛋白水平均表達(dá)上調(diào)，提示M2R-AAb的存在可使IK，ACh增加，從而縮短心房動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期[11，13-14]；而β1R-AAb與β1受體的結(jié)合，通過(guò)使環(huán)磷酸腺苷升高，增加L型Ca2+通道電流和外向延遲整流K+電流，誘導(dǎo)動(dòng)作電位超極化，同樣縮短了心房動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，并增強(qiáng)動(dòng)作電位早期后去極化和促進(jìn)觸發(fā)活動(dòng)的發(fā)生[13-18]，此外，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞破壞、纖維化變性和電生理不穩(wěn)定，引起心房炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而誘發(fā)房顫[19]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，β1R-AAb陽(yáng)性兔的左心房組織中參與橫向傳導(dǎo)的縫隙連接蛋白40亞基表達(dá)水平的增加，而以端對(duì)端分布為主的縫隙連接蛋白43亞基的減少，引起心房肌局部電活動(dòng)的傳導(dǎo)不均勻，增加了房顫的易感性[20]。這些改變均導(dǎo)致心房電重構(gòu)的發(fā)生，從而參與了房顫的發(fā)生和維持。

1.3 β1R-AAb和M2R-AAb與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

Hong等[11]發(fā)現(xiàn)M2R-AAb陽(yáng)性兔的心房組織明顯纖維化，Gurses等[21]通過(guò)延遲增強(qiáng)磁共振量化左心房心肌纖維化程度，分析M2R-AAb與左心房心肌纖維化的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其抗體滴度與左心房心肌纖維化程度呈正相關(guān)。Ma等[10]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期持續(xù)性房顫患者左心耳組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)與血清M2R-AAb水平正相關(guān)，說(shuō)明M2R-AAb可能通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad信號(hào)通路，上調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白沉積，導(dǎo)致左心房心肌纖維化的發(fā)生。Shang等[18]的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫患者循環(huán)中Ⅲ型前膠原氨基端肽、Ⅰ型前膠原羧基端肽和半乳糖凝集素-3三種循環(huán)纖維化標(biāo)志物與β1R-AAb水平呈正相關(guān)，提示高水平的β1R-AAb和房顫患者的左心房心肌纖維化密切相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，β1R-AAb通過(guò)激活β1受體/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A信號(hào)通路和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1信號(hào)通路，并使p38絲裂原活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化等多種途徑促進(jìn)心房組織膠原沉積[18，22]。心房重構(gòu)可引起心房肌束間電傳導(dǎo)解偶聯(lián)，局部傳導(dǎo)障礙，造成傳導(dǎo)異質(zhì)性的增加，并可形成小的折返環(huán)，參與房顫的發(fā)生和維持。

2 β1R-AAb和M2R-AAb與房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)

射頻導(dǎo)管消融術(shù)目前被廣泛用于房顫的治療，但這一治療方法的復(fù)發(fā)率較高，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因除與手術(shù)方式、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和患者心臟狀態(tài)有關(guān)外，是否有其他原因參與目前尚不完全清楚。以前的研究發(fā)現(xiàn)，左心房心肌纖維化程度與房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)[6，21，23]，而β1R-AAb和M2R-AAb促進(jìn)了心房電重構(gòu)和纖維化的發(fā)生，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的水平與房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)率可能相關(guān)。

Zou等[23]對(duì)行環(huán)肺靜脈消融術(shù)的43例陣發(fā)性房顫患者和33例持續(xù)性房顫患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)術(shù)前M2R-AAb水平是環(huán)肺靜脈消融術(shù)后1年房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同樣，Yalcin等[6]通過(guò)對(duì)80例行射頻導(dǎo)管消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者隨訪1年，也得出類似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)只有M2R-AAb水平>277.65 ng/mL和β1R-AAb水平>159.88 ng/mL時(shí)，β1R-AAb和M2R-AAb才是房顫患者肺靜脈隔離術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，Gurses等[21]對(duì)31例行消融手術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行研究，盡管同樣發(fā)現(xiàn)高水平的M2R-AAb房顫患者復(fù)發(fā)率較高，但二者之間并無(wú)獨(dú)立相關(guān)性，造成這種差異的結(jié)果可能是由于樣本量及抗體水平的差異及合并疾病的不同導(dǎo)致。

3 房顫的治療進(jìn)展

3.1 β1和M2受體阻滯劑與房顫的治療

目前房顫的治療包括心率的控制(如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和洋地黃等)和節(jié)律的控制(如胺碘酮、電復(fù)律和射頻導(dǎo)管消融術(shù)等)，盡管目前已發(fā)現(xiàn)免疫學(xué)機(jī)制在房顫發(fā)生中的作用，但針對(duì)免疫學(xué)機(jī)制相關(guān)治療的研究較少?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾、普萘洛爾和阿替洛爾等β受體阻滯劑可阻斷β1R-AAb所引起的早期后去極化形成和局部自主神經(jīng)刺激觸發(fā)的異常放電[13，15-16，22]，M膽堿受體阻斷劑阿托品和順阿曲庫(kù)銨可阻斷和M2R-AAb造成的超極化、動(dòng)作電位縮短和局部自主神經(jīng)刺激觸發(fā)的異常放電[10，13，15]。因此，對(duì)于β1R-AAb陽(yáng)性患者，β受體阻滯劑除了可通過(guò)抑制β受體激動(dòng)的效應(yīng)外，尚可通過(guò)阻斷β1R-AAb的效應(yīng)發(fā)揮抗心律失常作用，但對(duì)于β1R-AAb陰性的房顫患者，β受體阻滯劑的治療效果是否有別于β1R-AAb陽(yáng)性患者還需進(jìn)一步研究。對(duì)于M2R-AAb陽(yáng)性患者，膽堿受體阻斷劑或許可成為治療房顫的一種新方法。

3.2 抗β1R-AAb和抗M2R-AAb效應(yīng)與房顫的治療

研究發(fā)現(xiàn)，抗β1R-AAb和抗M2R-AAb中和肽和一種擬肽抑制劑retro-inverso可阻斷β1R-AAb和M2R-AAb引起的心房有效不應(yīng)期縮短，從而減少房顫的發(fā)生[14，24]。此外，Lv等[22]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，蛋白激酶A抑制劑H89、p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑SB203580和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2抑制劑PD98059可部分抑制β1R-AAb所引起的心肌成纖維細(xì)胞的增殖，提示或許可通過(guò)阻斷β1R-AAb和M2R-AAb與各自受體的結(jié)合，或者阻斷下游信號(hào)通路，改善自身抗體所引起的心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，達(dá)到治療房顫的目的，但將這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于房顫的治療，還需更多的研究評(píng)估其治療價(jià)值。

3.3 免疫治療在房顫治療中的前景與挑戰(zhàn)

目前用于針對(duì)自身抗體的免疫治療主要依靠免疫抑制劑等藥物、治療性血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、B細(xì)胞消耗以及循環(huán)免疫吸附[25]。Yoshikawa等[26]發(fā)現(xiàn)循環(huán)免疫吸附可通過(guò)清除自身抗體，明顯改善自身抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病患者的癥狀和心功能；另外，靜脈用免疫球蛋白在體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征的治療中也被提及，體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征是一種慢性立位不耐受，引起頭暈、疲勞、虛弱和惡心等癥狀，是一種功能性心血管疾病[27]，與α1和β1/2受體自身抗體、抗磷脂抗體等多種抗體相關(guān)[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)，使用免疫球蛋白可改善體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征患者的癥狀[29]。因此通過(guò)清除自身抗體的方法治療房顫可能是一種具有前景的新策略，但目前尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，需進(jìn)一步研究。

除免疫療法治療房顫的療效不確定外，其在房顫的治療中同樣具有多種限制。免疫抑制劑通過(guò)抑制免疫減少抗體產(chǎn)生，但感染風(fēng)險(xiǎn)增加，造成肝腎功能損害和神經(jīng)毒性等副反應(yīng)；血漿置換僅能清除循環(huán)中的自身抗體，而不能阻止自身抗體的產(chǎn)生，無(wú)法用于房顫的長(zhǎng)期治療，且會(huì)產(chǎn)生低血壓和凝血障礙，增加傳染病感染風(fēng)險(xiǎn)等弊端；免疫球蛋白僅能清除部分自身抗體水平，且費(fèi)用昂貴，有炎癥反應(yīng)、溶血性貧血和無(wú)菌性腦膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；B細(xì)胞消耗是利用單抗去除產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞前體的B細(xì)胞群，但該方法成本較高，亦有感染和過(guò)敏等副作用發(fā)生；循環(huán)免疫吸附亦有成本高和不便捷等缺點(diǎn)。因此，將免疫治療應(yīng)用于房顫的治療需克服許多困難。

4 目前研究的不足及未來(lái)的研究方向

盡管研究已發(fā)現(xiàn)β1R-AAb和M2R-AAb與房顫之間存在相關(guān)性，但對(duì)于抗體陽(yáng)性和抗體陰性的房顫患者，尚無(wú)研究分析其嚴(yán)重程度和預(yù)后等是否存在差異；另外，研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病、毒性彌漫性甲狀腺腫患者β1R-AAb和M2R-AAb陽(yáng)性率和房顫發(fā)生率較高，因此，循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)之間是否存在相互作用，促進(jìn)房顫的發(fā)生尚不清楚；研究顯示，β1R-AAb和M2R-AAb與房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)，是否可通過(guò)檢測(cè)自身抗體的水平，預(yù)測(cè)房顫術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的大小，從而有利于治療方案的選擇；房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后自身抗體水平與房顫復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后是否仍有高水平的自身抗體對(duì)心房持續(xù)作用和參與房顫的復(fù)發(fā)尚無(wú)研究；最后，通過(guò)改善自身免疫，減少房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)前或術(shù)后自身抗體的產(chǎn)生，是否可作為房顫的輔助治療或減少房顫復(fù)律后的復(fù)發(fā)，均需進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)及展望

越來(lái)越多的研究提示自身抗體在房顫的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色，β1R-AAb和M2R-AAb在房顫發(fā)生和發(fā)展以及復(fù)律后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的作用越來(lái)越受到重視，因此，針對(duì)致病性自身抗體的治療可能是治療房顫新的研究方向。