于洋洋綜述 張宗峰審校

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EMs)是一種慢性炎性疾病，由于缺乏明確的檢查手段和生物標(biāo)志物，目前診斷僅依靠腹腔鏡探查等有創(chuàng)操作，因此常常延誤診斷[1-2]。補(bǔ)體系統(tǒng)在EMs中經(jīng)常發(fā)生改變，且與疾病的早期階段相關(guān)[3]。補(bǔ)體系統(tǒng)是參與腹膜中異位內(nèi)膜清除與炎性反應(yīng)最重要的免疫機(jī)制之一[4]?，F(xiàn)總結(jié)EMs中補(bǔ)體系統(tǒng)的研究進(jìn)展，為補(bǔ)體系統(tǒng)作為EMs的潛在治療靶點(diǎn)提供新思路。

1 EMs概述

EMs是一種常見的婦科雌激素依賴性疾病，其特點(diǎn)為子宮內(nèi)膜組織在子宮體外的部位生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、種植而產(chǎn)生痛經(jīng)、不孕、性交痛等臨床癥狀[1]，累及10%～15%的育齡婦女和高達(dá)60%的不孕婦女。雖然EMs的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有很多關(guān)于EMs發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)，傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)包括“經(jīng)血逆行學(xué)說(shuō)”“體腔上皮化生學(xué)說(shuō)”“淋巴和靜脈播散學(xué)說(shuō)”等，其中Sampson在20世紀(jì)20年代提出的經(jīng)血逆行學(xué)說(shuō)是EMs發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最為人接受的學(xué)說(shuō)?，F(xiàn)在認(rèn)為月經(jīng)期子宮內(nèi)膜逆流是一個(gè)普遍現(xiàn)象，但由異位內(nèi)膜種植引起的EMs僅占10%～15%，可見該理論無(wú)法完全解釋EMs的起源及進(jìn)展。有研究表明，月經(jīng)過(guò)程中脫落的子宮內(nèi)膜逆行轉(zhuǎn)移到異位部位很大程度是由于免疫功能障礙、腹膜環(huán)境改變、逆行運(yùn)輸?shù)淖訉m內(nèi)膜清除減少[2, 5]。隨著大批學(xué)者不斷進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床的深入研究，近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者提出“在位內(nèi)膜決定論”，并發(fā)現(xiàn)EMs發(fā)生與干細(xì)胞、血管形成、內(nèi)分泌及免疫等因素密切相關(guān)，對(duì)于上述傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)進(jìn)行了重大補(bǔ)充及發(fā)展。EMs病變廣泛、形態(tài)多樣, 雖為良性病變，但具有侵襲和復(fù)發(fā)的特點(diǎn), 被視為“良性癌”，如今更多稱之為“慢性病”或“可管理的疾病”。其治療方法從根治性的手術(shù)逐漸轉(zhuǎn)變到“緩解疼痛, 改善生育, 綜合治療, 長(zhǎng)期管理”的治療理念。20%的EMs患者手術(shù)后在2年內(nèi)復(fù)發(fā), 5年復(fù)發(fā)率為40%～50%，術(shù)后治療的選擇非常重要，需要長(zhǎng)期管理以提高患者的生活質(zhì)量，解決不同年齡階段最主要的臨床問(wèn)題是臨床治療的終極目標(biāo)[6]。

2 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)是一種由50多種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白組成，包括補(bǔ)體固有成分(如 C1～C9)、補(bǔ)體受體(如 CR1、C3bR)和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白(如 CFB、CFH)，具有多種調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，一般存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面。體內(nèi)許多不同組織細(xì)胞均可合成補(bǔ)體蛋白，包括肝細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等，特別在炎性反應(yīng)部位中，補(bǔ)體主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，不同補(bǔ)體成分的主要合成部位各不相同[7]。補(bǔ)體蛋白(如C1qrs、甘露糖結(jié)合凝集素、P因子)通過(guò)結(jié)合特定分子如抗原—抗體復(fù)合物、病原體表面甘露糖殘基、病原體表面多糖，從而啟動(dòng)補(bǔ)體蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)。經(jīng)典途徑、凝集素(mannose-binding lectin,MBL)途徑和旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)3種主要激活途徑[8]，均具有共同的終末途徑。補(bǔ)體激活途徑可分為4個(gè)主要步驟，即補(bǔ)體激活、C3 轉(zhuǎn)化酶形成、C5 轉(zhuǎn)化酶生成和膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex，MAC)組裝[9]。其中涉及到蛋白質(zhì)裂解成激活的C3a和C5a亞單位，這2個(gè)亞單位在促炎反應(yīng)和免疫細(xì)胞的招募中起著重要作用。C3b裂解產(chǎn)物可以附著在病原體上，通過(guò)免疫細(xì)胞上的C3b受體標(biāo)記它們的吸收和降解(吞噬作用)。病原體的清除也可以由C5b片段介導(dǎo)，C5b片段形成MAC的一部分，插入靶細(xì)胞膜，導(dǎo)致孔隙形成和溶解[9-11]。此外，膜結(jié)合性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及可溶性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白通過(guò)對(duì)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程中酶活性及MAC組裝等關(guān)鍵步驟進(jìn)行精密調(diào)控，以調(diào)節(jié)特定免疫效應(yīng)及反應(yīng)強(qiáng)度，使宿主細(xì)胞免遭補(bǔ)體系統(tǒng)的破壞。補(bǔ)體系統(tǒng)除了MAC產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用，還能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的其他作用，包括調(diào)理作用、炎性介質(zhì)作用、免疫黏附等作用。補(bǔ)體系統(tǒng)是先天性免疫的組成部分，將先天性免疫與適應(yīng)性免疫緊密聯(lián)系在一起，通過(guò)其調(diào)理作用參與特異性體液免疫應(yīng)答；同時(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)與機(jī)體內(nèi)凝血系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)存在密切聯(lián)系：(1)4個(gè)系統(tǒng)均通過(guò)絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用；(2)一個(gè)系統(tǒng)的活化可對(duì)另一系統(tǒng)產(chǎn)生影響。補(bǔ)體系統(tǒng)通過(guò)與這些系統(tǒng)相互作用，與TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子相互協(xié)同或制約，形成復(fù)雜的炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)大并加重炎性反應(yīng)，參與多種炎性反應(yīng)性疾病[11-12]。目前某些研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)在EMs病理生理中有重要作用。然而，此類研究數(shù)量較少，具體意見存在分歧[10, 12]。

3 補(bǔ)體系統(tǒng)各成分與EMs發(fā)生的關(guān)系

3.1 C1 Sikora等[13]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定了早期[美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(r-ASRM) Ⅰ、Ⅱ期]EMs患者35例、晚期(Ⅲ、Ⅳ期)EMs患者25例、非EMs患者20例腹腔液中C1q和C1INH濃度，發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中C1q和C1INH水平明顯高于非EMs患者，早期EMs患者高于晚期EMs患者。此外計(jì)算了 C1q 和 C1INH的濃度比，與對(duì)照組相比，EMs組腹腔液中 C1q/C1INH 比值顯著升高，且早期EMs高于晚期EMs。C1q是啟動(dòng)補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典激活途徑的第一個(gè)因素。現(xiàn)有研究證明，C1q可以在其他疾病中發(fā)揮重要作用，包括自身免疫性疾病。需要免疫復(fù)合物的抗體IgM、IgG來(lái)啟動(dòng)C1復(fù)合物的激活。最近，研究報(bào)道了EMs患者表現(xiàn)出B細(xì)胞活化和全身抗體產(chǎn)生增加。免疫球蛋白和異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的復(fù)合物可能在EMs中激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑起作用，尤其是在疾病的早期階段?？紤]到 C1INH 是抑制補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑必需的起始方式，EMs中發(fā)現(xiàn)了較高濃度的C1INH表明可能存在抑制補(bǔ)體激活和影響C1INH分泌的附加因素。據(jù)報(bào)道[4]，C1S、C1QA、從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)收集的3個(gè)微陣列數(shù)據(jù)集利用GO分析、Hallmark途徑富集分析、蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)分析和基因共表達(dá)相關(guān)分析等一系列生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)Hub基因進(jìn)行鑒定，用RT-PCR和Western-blot驗(yàn)證了EMs組C1S、C1QA、C1R在mRNA和蛋白水平較非EMs組表達(dá)上調(diào)，同時(shí)補(bǔ)體C1S、C1QA、C1R與組織因子(tissue factor, TF)呈正相關(guān)。眾所周知，TF可與凝血Ⅶ-a因子結(jié)合，參與外源性凝血途徑，因此猜測(cè)TF可能是EMS中補(bǔ)體與凝血之間的橋梁紐帶，表明補(bǔ)體C1S、C1QA、C1R具有較好的凝血途徑相關(guān)性和EMs相關(guān)性。有2種機(jī)制可以解釋這種關(guān)聯(lián)：(1)MAC錨定在細(xì)胞表面時(shí)，MAC可以刺激蛋白二硫鍵異構(gòu)酶的氧化來(lái)上調(diào)TF活性；(2)MAC可通過(guò)結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞或血小板表面誘導(dǎo)膜翻轉(zhuǎn)暴露磷脂酰絲氨酸促進(jìn)凝血酶原復(fù)合物[因子Ⅴa/因子Ⅹa/凝血酶原(Ⅱ)]和凝血酶(Ⅱa)的生成來(lái)增強(qiáng)血小板促凝血反應(yīng)。另外激活的血小板還可以被招募到病變部位，并產(chǎn)生TGF- β以促進(jìn)EMs的發(fā)展[14]。

3.2 C3 補(bǔ)體C3是目前研究最多的補(bǔ)體蛋白。以往研究表明，C3存在于大多數(shù)EMs患者的子宮內(nèi)膜中[15]。其他研究在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，發(fā)現(xiàn)EMs患者的血清C3水平顯著高于非EMs患者[4, 16]。不僅在異位生長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜中可以檢測(cè)到異常的C3水平，EMs在位內(nèi)膜的代謝同樣也受到異位內(nèi)膜的影響，有研究比較12例經(jīng)腹腔鏡檢查證實(shí)EMs患者在位和異位內(nèi)膜組織中C3基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)C3 mRNA水平及蛋白水平在異位腺體中的表達(dá)明顯高于在位腺體[17]。有研究采用放射免疫分析法發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜中以月經(jīng)周期依賴的方式產(chǎn)生C3，分泌期大于增殖期，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分泌補(bǔ)體C3的能力明顯高于相應(yīng)的上皮細(xì)胞[12]。另有研究采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法比較EMs組82例與非EMs組30例腹腔液和血清中iC3b、C3c水平，發(fā)現(xiàn)EMs組腹腔液和血清C3c水平均高于非EMs組，而iC3b則有相反的趨勢(shì)。研究還發(fā)現(xiàn)，EMs組血清C3c水平高于腹腔液，血清iC3b水平低于腹腔液。血清和腹腔液中iC3b水平比較，早期(r-ASRMⅠ～Ⅱ期)EMs患者的濃度均高于晚期(r-ASRM Ⅲ～Ⅳ期)EMs患者[18]。iC3b和C3c均是補(bǔ)體C3在因子Ⅰ的蛋白水解影響下產(chǎn)生的衍生物，已有文獻(xiàn)表明，C3b和iC3b均具有胚胎營(yíng)養(yǎng)作用，所以EMs患者腹腔液中發(fā)現(xiàn)iC3b降低可能導(dǎo)致不育。一項(xiàng)研究用C3基因敲除小鼠和野生型小鼠構(gòu)建EMs模型，3周后解剖發(fā)現(xiàn)野生型EMs小鼠產(chǎn)生的腹膜異位囊腫數(shù)量更多，且分離的腹膜沖洗液呈現(xiàn)更多脫顆粒肥大細(xì)胞。將正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞與肥大細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)使用EMs的腹腔液刺激肥大細(xì)胞引起正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞C3 mRNA表達(dá)水平增多，EMs的腹腔液與阻斷性單克隆抗C3a抗體預(yù)孵育完全消除了EMs的腹腔液刺激影響，使C3水平達(dá)到靜息值，另外發(fā)現(xiàn)TNF-α刺激共培養(yǎng)細(xì)胞與EMs的腹腔液刺激共培養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生C3水平相當(dāng)，從而猜測(cè)C3a參與MCs和EM細(xì)胞之間的炎性反應(yīng)存在自動(dòng)放大環(huán)[15]。由EMs演變而來(lái)的卵巢透明細(xì)胞癌 (ovarian clear cell carcinoma, OCCC)早期(FIGO分期Ⅰ和Ⅱ期)和晚期(FIGO分期Ⅲ和Ⅳ期)的免疫發(fā)病機(jī)制中，基于從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)下載的5 917個(gè)基因中選擇差異基因進(jìn)行GO分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體旁路途徑可能是OCCC各期致癌的最主要的二元性免疫紊亂途徑，且在促進(jìn)和抑制OCCC進(jìn)展方面發(fā)揮雙重作用；并發(fā)現(xiàn)7個(gè)與補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)的差異基因CFP、VSIG4、C9、C8B、C7、C3和C5，免疫組織化學(xué)分析顯示，OCCC患者C3a、C5a表達(dá)水平高于對(duì)照組，進(jìn)而推測(cè)補(bǔ)體系統(tǒng)可通過(guò)PI3K/AKT途徑激活C3aR和C5aR促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，敲除或沉默PI3K或AKT基因減少腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，從而消除C3aR和C5aR刺激的影響[19-20]。Anastasiu等[21]提出C3可作為EMs的潛在生物標(biāo)志物，原因是采用二維凝膠分析方法及質(zhì)譜法篩選出EMs患者的血清白蛋白和補(bǔ)體C3前體的蛋白表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，采用ELISA法比較EMs組及對(duì)照組血清中鋅-α2-糖蛋白表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)特異度為100%、敏感度為69.4%，可作為EMs一種新的無(wú)創(chuàng)診斷檢測(cè)方法。上述研究表明，EMs中異位子宮內(nèi)膜組織分泌C3高于在位內(nèi)膜組織，且EMs患者的C3基因表達(dá)高于無(wú)EMs患者，因此C3及其裂解組分可能是EMs的潛在生物標(biāo)志物和可能的靶向藥物靶點(diǎn)。

3.3 C4 C4和EMs之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。研究表明，EMs患者血清和腹腔液中的C4水平高于無(wú)EMs患者，還發(fā)現(xiàn)晚期EMs患者體內(nèi)C4水平高于早期EMs患者[18]。另有研究采用NanoString技術(shù)檢測(cè)分泌期EMs組的異位內(nèi)膜組織、在位內(nèi)膜組織與分泌期對(duì)照組基因差異表達(dá)，表明EMs組異位子宮內(nèi)膜組織、在位內(nèi)膜組織C4A/B的基因表達(dá)水平高于對(duì)照組[22]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在EMs患者和非EMs患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清C4水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。亦有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，卵泡期EMs組血清C4水平低于卵泡期對(duì)照組[24]。通過(guò)二維凝膠電泳評(píng)估腹膜EMs、卵巢EMs 和非EMs婦女腹腔液中C4a的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，腹膜EMs和卵巢EMs婦女C4a表達(dá)下調(diào)[25]。結(jié)合以上文獻(xiàn)，C4及其裂解組分與EMs關(guān)系暫不明確，有文獻(xiàn)表明，EMs中補(bǔ)體系統(tǒng)變化與月經(jīng)周期、EMs分期等因素有關(guān)，上述研究納入對(duì)象較少、對(duì)照組差異較大、研究方法不同、EMs分期及月經(jīng)周期分期未清楚區(qū)分，有待進(jìn)一步研究C4及其裂解組分與EMs關(guān)系。

3.4 C5 C5作為一種補(bǔ)體蛋白在炎性反應(yīng)和細(xì)胞殺傷中起到了不可或缺的作用，這有賴于其他補(bǔ)體蛋白，例如C3、C4等裂解產(chǎn)物組合而成的C5轉(zhuǎn)化酶。這種蛋白酶將C5降解為C5a和C5b。C5a游離于液相，是重要的炎性介質(zhì)，能夠刺激腹膜肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生組胺或細(xì)胞因子等介質(zhì)，進(jìn)而增加子宮內(nèi)膜血管通透性，導(dǎo)致炎性反應(yīng)和疼痛。C5b可與C6穩(wěn)定結(jié)合隨之形成MAC。Aslan等[26]研究采用RT-PCR方法將EMs患者中異位子宮內(nèi)膜組織和在位子宮內(nèi)膜組織相比較，發(fā)現(xiàn)C5基因上調(diào)最為顯著達(dá)173倍。另外，Ahn等[22]研究發(fā)現(xiàn)也驗(yàn)證了C5基因在EMs組異位內(nèi)膜組織表達(dá)高于對(duì)照組。上述研究表明，C5基因與EMs存在一定關(guān)聯(lián)，可能在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。

3.5 C7 Ahn等[22]比較EMs組異位子宮內(nèi)膜組織和對(duì)照組中C7基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)C7在異位組織中過(guò)表達(dá)。有研究利用全面的免疫基因組分析在EMs患者及EMs相關(guān)性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian cancer, EAOC)患者中表明，C7基因的表達(dá)較無(wú)EMs的患者顯著增高，利用具有Kras和Pten基因條件性突變的三重轉(zhuǎn)基因MUC1/Kras/Pten小鼠建立了一個(gè)新的原代卵巢表面上皮來(lái)源的小鼠卵巢癌細(xì)胞系(MKPOSE)，證實(shí)了Kras和Pten腫瘤驅(qū)動(dòng)通路的激活導(dǎo)致上皮細(xì)胞C7的上調(diào)從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，敲除C7或者加入抑制Kras和PI3K通路的抑制劑(AZD6422或BEZ235) ，細(xì)胞的增殖都受到明顯的抑制，敲除C7與任何一種抑制劑聯(lián)合使用均表現(xiàn)出額外的抑制作用。首次揭示了腫瘤起始事件與補(bǔ)體免疫監(jiān)視之間的聯(lián)系，并指出這一途徑是EAOC診斷、治療和早期預(yù)防的潛在靶點(diǎn)[27]。

3.6 MAC 以往研究表明，EMs組腹腔液和血清MAC水平均高于非EMs組，EMs晚期患者血清MAC濃度升高尤為明顯，并發(fā)現(xiàn)EMs組腹腔液和血清MAC濃度之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈正相關(guān)(r=0.74,P<0.01)[18]。MAC與S蛋白(卵黃連蛋白)的復(fù)合物是末端補(bǔ)體復(fù)合物的非溶解形式，不能結(jié)合到細(xì)胞表面，因此不能溶解細(xì)胞膜并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。EMs患者中較高水平的MAC可能是防止細(xì)胞死亡和促進(jìn)腹膜腔異位內(nèi)膜細(xì)胞存活的因素之一。然而一項(xiàng)研究采用ELISA法得出EMs組與非EMs組腹腔液中MAC的濃度不存在明顯差異[28]。上述研究結(jié)果存在差異，可能與研究人員例數(shù)、患者人群不同有關(guān)，因此MAC與EMs之間關(guān)系尚需更深入研究。

C6作為MAC的重要組成部分，其介導(dǎo)了調(diào)理反應(yīng)。Karadadas等[29]選擇71例采取術(shù)前1天、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天外周血血清的EMs患者，與77例只采取1次外周血血清的對(duì)照組使用ELISA法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)早期(r-ASRMⅠ～Ⅱ期)EMs患者血清C6蛋白水平明顯高于對(duì)照組，并發(fā)現(xiàn)一組術(shù)前平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)水平高的EMs患者(n=29)，其C3a和C6水平在所有測(cè)量時(shí)間點(diǎn)均顯著高于對(duì)照組，表明補(bǔ)體途徑和MPV之間可能存在干擾，并且兩者之間干擾可能參與了EMs的發(fā)生。上述結(jié)果表明，MAC活性在EMs疾病發(fā)生階段可能非常活躍，可猜想其一定程度上介導(dǎo)了EMs的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

3.7 MBL MBL與EMs的關(guān)系存在爭(zhēng)議。有研究表明[30]，采用ELISA法測(cè)定EMs組與對(duì)照組血清MBL的濃度，得出EMs組血清MBL濃度與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Sikora等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EMs組腹腔液中MBL濃度明顯高于非EMs組，特別是EMs早期階段的濃度高于晚期階段，且EMs組的 MBL/C1INH 比值顯著低于對(duì)照組，早期EMs患者M(jìn)BL/C1INH 比值顯著高于晚期EMs。然而EMs組腹腔液中C1q/C1INH 比值顯著高于對(duì)照組，同樣觀察到早期EMs高于晚期EMs，C1q/C1INH和MBL/C1INH比值差異，可能意味著在這些患者中有一條更活躍的經(jīng)典路徑。無(wú)論哪種方式，這2個(gè)比例的異常都可能導(dǎo)致EMs患者腹腔免疫穩(wěn)態(tài)的破壞。2項(xiàng)研究結(jié)果不同可能與測(cè)試樣本不同有關(guān)，免疫系統(tǒng)的最大變化局限在腹腔內(nèi)，因此外周血液的變化可能無(wú)法檢測(cè)到。MBL途徑在EMs疾病發(fā)生發(fā)展中的作用存疑，仍需進(jìn)一步研究。

3.8 其他蛋白質(zhì) Ahn等[22]對(duì)其他補(bǔ)體蛋白的基因表達(dá)進(jìn)行了研究，C2、C8A、CFB、CFH和CFI在EMs的異位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)高于對(duì)照組，相反C4BPA在異位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)低于對(duì)照組。有報(bào)道比較EMs、EAOC和正常子宮內(nèi)膜患者的基因表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)在EMs、EAOC患者中CFB、CFD和CFH基因過(guò)度表達(dá)，而MASP-1基因的表達(dá)下調(diào)[27]。這些研究提供了EMs的補(bǔ)體分子特征，且說(shuō)明了補(bǔ)體系統(tǒng)是EAOC中最顯著的免疫調(diào)節(jié)失調(diào)途徑。重要的是，補(bǔ)體在漿液性卵巢癌中不是最重要的途徑，進(jìn)一步表明卵巢癌組織類型之間的異質(zhì)性，提示補(bǔ)體參與可能是EAOC的特征。未來(lái)這些補(bǔ)體分子也可能作為治療EMs和EAOC的潛在藥物靶點(diǎn)。

4 補(bǔ)體免疫治療EMs的可能性

現(xiàn)今對(duì)于EMs的治療方案主要為外科手術(shù)及藥物治療。外科手術(shù)已被證明可以減輕一部分患者慢性盆腔疼痛，手術(shù)旨在徹底移除子宮內(nèi)膜異位組織和解除粘連，但手術(shù)治療效果受到外科醫(yī)生手術(shù)熟練度影響。激素治療旨在抑制全身或局部雌激素水平，從而抑制子宮內(nèi)膜異位組織增殖和EMs慢性炎性反應(yīng)進(jìn)展?？诜茉兴?、聯(lián)合或單獨(dú)服用孕激素，作為一線治療藥物，廣泛用于治療痛經(jīng)或慢性盆腔疼痛(無(wú)論是否合并EMs)。但是目前所有的EMs治療方法均為抑制性療法，而非根治性療法。近年來(lái)人們將目光投向免疫療法[10, 31]。

EMs患者中普遍存在補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)可能是治療EMs的一種新方法。目前還沒(méi)有直接作用于補(bǔ)體系統(tǒng)的治療靶點(diǎn)，現(xiàn)今已有許多針對(duì)補(bǔ)體的選擇性抑制劑用于治療遺傳性血管水腫、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等多種疾病[32-34]。

Eulizumab是一種C5靶向藥物，已被用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥、全身性重癥肌無(wú)力和視神經(jīng)脊髓炎，同時(shí)對(duì)于新型冠狀病毒治療和疫苗研發(fā)提供了一些新思路[9]，其在EMs的治療中可能是有前景的。盡管在C5水平阻斷補(bǔ)體激活可能會(huì)使C3激活(如C3a的形成)的所有效應(yīng)暴露出來(lái)，而C3a的形成是EMs發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵一步。AMY-101已被安全和成功地用于治療1例新冠肺炎所致的嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[35]，它(和其他C3抑制劑)能夠阻斷C3的激活，可能是未來(lái)治療EMs的新興藥物[34]。補(bǔ)體C3抑制劑用于EMs的治療有2個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)：(1)從炎性反應(yīng)信號(hào)級(jí)聯(lián)的開始就阻斷了在EMs發(fā)病機(jī)制中起重要作用的炎性反應(yīng)信號(hào)；(2)較低的iC3b產(chǎn)生將更少抑制自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK細(xì)胞)的細(xì)胞毒活性。EMs患者NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性降低與EMs的嚴(yán)重程度有關(guān)。補(bǔ)體免疫治療可部分阻斷或顯著減少C5a和C3a誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位微環(huán)境中的激活。巨噬細(xì)胞是EMs發(fā)病機(jī)制中的主要免疫細(xì)胞[36]，EMs患者的病灶中M2巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位，M2巨噬細(xì)胞會(huì)促進(jìn)EMs患者異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和血管生成。MC可能參與了EM的發(fā)展和進(jìn)化，與EMs粘連和纖維化有很強(qiáng)的相關(guān)性。EMs患者腹腔液中高水平的C1q可誘導(dǎo)組織巨噬細(xì)胞向M2表型分化，從而促進(jìn)EMs中的血管生成。因此，一種能夠特異性阻斷C1q的抑制劑在EMs治療中可能很有意義[37]。

5 小結(jié)

EMs是導(dǎo)致不孕的常見慢性婦科疾病，給患者帶來(lái)了沉重的身體負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會(huì)心理負(fù)擔(dān)。補(bǔ)體系統(tǒng)主要通過(guò)抗原—抗體結(jié)合的經(jīng)典途徑，將先天性免疫與適應(yīng)性免疫相聯(lián)結(jié),參與外源性及內(nèi)源性凝血途徑變化，與TNF-α、IL-6等多種細(xì)胞因子及PI3K/AKT等各種信號(hào)通路相互協(xié)同或制約，從而激活更多脫顆粒肥大細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分化,抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，從而形成復(fù)雜的炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)大并加重炎性反應(yīng)，參與了EMs發(fā)生發(fā)展的生理病理過(guò)程，進(jìn)而造成慢性疼痛、不孕等癥狀。補(bǔ)體系統(tǒng)也是EAOC中最重要免疫途徑，有潛在特異性，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和卵巢癌進(jìn)展。但目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均是在體外細(xì)胞或者動(dòng)物模型上實(shí)現(xiàn)，沒(méi)有人體相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，且發(fā)展機(jī)制尚不完善，需更多實(shí)驗(yàn)研究完善其分子機(jī)制，了解其與EMs中如巨噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)關(guān)系。目前，藥物和手術(shù)是治療EMs的主要選擇。然而，考慮到藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)和手術(shù)后高復(fù)發(fā)率，從其他方面尋找治療 EMs 的方法迫在眉睫。而針對(duì)補(bǔ)體的選擇性抑制劑可能是不會(huì)抑制生殖功能的新型治療方式。雖然尚不清楚補(bǔ)體的選擇性抑制應(yīng)用于臨床時(shí)治療效果及預(yù)后如何，但是這種新型靶向藥物確實(shí)在治療EMs上帶來(lái)希望，未來(lái)的研究可以集中在尋找更多與此類似的治療EMs的新藥物靶點(diǎn)。