周俊英

（四川大學(xué)華西醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041）

來(lái)自芬蘭的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病的第一個(gè)發(fā)病高峰是10～20歲，第二個(gè)高峰是35～40歲，因此成年人的發(fā)作性睡病不容忽視。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)作性睡病的患病率為萬(wàn)分之二到萬(wàn)分之六，按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作性睡病似乎可定義為一種罕見病。但根據(jù)目前臨床觀察，發(fā)作性睡病很可能不是一種罕見病，流行病學(xué)調(diào)查的患病率低可能是因?yàn)槠浔宦┰\和誤診的比率太高。

發(fā)作性睡病危害較大，主要表現(xiàn)在以下四個(gè)方面。第一，發(fā)作性睡病被認(rèn)為是一種終身性疾病，目前臨床上沒有治愈的方法；第二，發(fā)作性睡病好發(fā)于兒童青少年時(shí)期，而該時(shí)期是人生最重要的學(xué)習(xí)階段，日間嗜睡嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)和發(fā)展；第三，發(fā)作性睡病共患情緒障礙甚至精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床上嗜睡患者很可能以情緒障礙為主訴就診，容易忽略發(fā)作性睡病本身；第四，誤診、漏診率高，導(dǎo)致患者不能得到及時(shí)診治，延誤病情。

本文從發(fā)作性睡病的臨床特征、REM睡眠在發(fā)作性睡病中的作用、發(fā)作性睡病與異態(tài)睡眠［如睡眠癱瘓、睡眠幻覺、快眼動(dòng)睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）］共病特征、發(fā)作性睡病的治療四個(gè)方面進(jìn)行分析討論。

1 臨床特征

發(fā)作性睡病的臨床特征共包含5個(gè)方面。（1）日間嗜睡：日間嗜睡是發(fā)作性睡病的主要表現(xiàn)，是診斷發(fā)作性睡病的必須條件。（2）猝倒發(fā)作：發(fā)作性睡病分為I型和II型，I型伴有猝倒發(fā)作，患者在情緒激動(dòng)時(shí)身體發(fā)軟、甚至無(wú)力跌倒，猝倒又分為全身型和局部型，典型的猝倒為倒地發(fā)作，易于識(shí)別，但局部肌肉的失張力，為不典型猝倒，如眼瞼無(wú)力下垂、頸肌無(wú)力偏斜等。（3）睡眠麻痹：患者在快入睡或快醒時(shí)表現(xiàn)為意識(shí)清醒，但四肢動(dòng)不了。（4）睡眠幻覺：在睡前出現(xiàn)幻覺，以幻視為主。（5）夜間睡眠紊亂：如失眠、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、RBD等。這5大癥狀的發(fā)生率：（1）日間嗜睡占100%，所有發(fā)作性睡病患者均有日間嗜睡的表現(xiàn)，如果患者沒有日間嗜睡的主訴，就不能診斷為發(fā)作性睡病。（2）猝倒、睡眠麻痹和睡眠幻覺約占80%，這與Ⅰ型發(fā)作性睡病所占發(fā)作性睡病的比例一致。所以猝倒、睡眠麻痹和睡眠幻覺在Ⅰ型發(fā)作性睡病中常見。（3）夜間睡眠紊亂約占90%。發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠片段化，睡眠質(zhì)量差，失眠也可能是發(fā)作性睡病患者的主訴。因此，當(dāng)患者尤其是青少年主訴夜間睡眠不好時(shí)，醫(yī)生應(yīng)詢問(wèn)患者白天是否打瞌睡，這很可能是以失眠為主訴就診的發(fā)作性睡病患者。

發(fā)作性睡病的癥狀在各年齡段分布不一致。兒童和青少年患者以嗜睡為首要癥狀，老年患者以猝倒為主要癥狀，嗜睡并非其主訴，這就需要與癲癇發(fā)作、短暫性腦缺血發(fā)作甚至心源性暈厥等可導(dǎo)致老年患者猝倒的疾病相鑒別。

2 REM睡眠在發(fā)作性睡病中的作用

發(fā)作性睡病的癥狀與睡眠周期中的REM期密切相關(guān)，可用REM期解釋其癥狀產(chǎn)生的原理。譬如猝倒發(fā)作，是在清醒狀態(tài)下REM睡眠突然插入，就可表現(xiàn)為猝倒或者局部肌肉無(wú)力（REM期骨骼肌是完全松弛的）。值得注意的是，臨床上需要對(duì)局部肌肉無(wú)力發(fā)作與癲癇發(fā)作鑒別。睡眠癱瘓和睡眠幻覺的出現(xiàn)也是由于REM睡眠存續(xù)和清醒期重疊所致［1］。睡眠癱瘓?jiān)诎l(fā)作性睡病患者中發(fā)生率較高，但正常人群的發(fā)病率也可高達(dá)40%，單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)定義為孤立性睡眠癱瘓。睡眠幻覺主要發(fā)生在睡眠起始或結(jié)束期，患者睡前可有幻視、幻聽或其他類型的幻覺。RBD也是發(fā)作性睡病常見癥狀，患者表現(xiàn)為多夢(mèng)、夢(mèng)話及夢(mèng)境相關(guān)異常運(yùn)動(dòng)行為，這是REM期運(yùn)動(dòng)失調(diào)所致，正常人在REM期肌張力缺失，RBD患者REM期肌張力存在。因此，發(fā)作性睡病患者很可能以異態(tài)睡眠為主訴就診，患者可能以睡眠癱瘓或睡眠幻覺，甚至以RBD的癥狀就診，而忽視日間嗜睡問(wèn)題。因此，醫(yī)生應(yīng)在患者有異態(tài)睡眠（睡眠癱瘓、睡眠幻覺、RBD）主訴時(shí)詢問(wèn)其是否存在日間嗜睡癥狀，明確是否為發(fā)作性睡病的癥狀之一。臨床還應(yīng)注意鑒別發(fā)作性睡病的睡眠幻覺和精神分裂癥的幻覺。鑒別點(diǎn)主要在以下兩個(gè)方面：（1）出現(xiàn)幻覺的時(shí)間不同，在發(fā)作性睡病患者中，幻覺往往出現(xiàn)在剛?cè)胨蛘呖煨训臅r(shí)候，而非清醒期。精神分裂癥的幻覺一定是出現(xiàn)在清醒期。（2）幻覺內(nèi)容不同，發(fā)作性睡病患者主要以幻視為主，也可出現(xiàn)幻聽、幻觸等，而精神分裂癥患者以幻聽為主。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型即伴猝倒的發(fā)作性睡病患者出現(xiàn)幻覺的類型更多樣化，比例也高于Ⅱ型發(fā)作性睡病，幻覺主要與猝倒和睡眠癱瘓有關(guān)，與嗜睡的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

3 發(fā)作性睡病與RBD

RBD是在REM期出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)行為，表現(xiàn)為REM期肌張力增高而產(chǎn)生動(dòng)作。研究顯示，RBD是神經(jīng)變性疾病的早期階段，如帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等α-突觸核蛋白病。但RBD很可能是兒童發(fā)作性睡病就診的首發(fā)癥狀［2-4］。多數(shù)家長(zhǎng)并不認(rèn)為日間嗜睡是一種疾病，但如果患兒夜間出現(xiàn)吼叫、吵鬧甚至打架行為，則會(huì)重視并就診。因此，當(dāng)兒童或青少年存在RBD癥狀時(shí)，應(yīng)詢問(wèn)患者是否有日間嗜睡，考慮是否有發(fā)作性睡病可能。成人也可能因RBD異常行為就診，美國(guó)曾經(jīng)有個(gè)非常典型的案例，一位二十多歲的青年，晚上總是暴打妻子，白天正常，但患者完全不知道自己夜間的行為，最后診斷其為I型發(fā)作性睡病?？梢?，年輕人如果出現(xiàn)RBD癥狀，需要反過(guò)來(lái)考慮是否患有發(fā)作性睡?。?］。

RBD好發(fā)于50歲以上的老年人，發(fā)作性睡病好發(fā)于青少年，但RBD在發(fā)作性睡病患者中發(fā)生率最高可達(dá)60%［6］。該如何理解二者共病關(guān)系？實(shí)際上前面提到的典型RBD稱為特發(fā)性RBD，而發(fā)作性睡病伴發(fā)的RBD稱為繼發(fā)性RBD，二者發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)不同。研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性RBD的病理機(jī)制與下丘腦分泌素缺乏有關(guān)，下丘腦分泌素缺乏的Ⅰ型發(fā)作性睡病患者出現(xiàn)RBD的比例較高，發(fā)作性睡病出現(xiàn)RBD的臨床特點(diǎn)包括RBD發(fā)病年齡早，無(wú)性別差異，暴力行為較少。發(fā)作性睡病患者在多導(dǎo)睡眠圖上可能存在REM期肌張力失馳緩，即肌張力增高。研究發(fā)現(xiàn)，不管是緊張性肌電，還是時(shí)相性肌電，發(fā)作性睡病患者均高于正常人群，但低于特發(fā)性RBD組。發(fā)作性睡病REM期肌張力增高和特發(fā)性RBD肌張力增高的病理機(jī)制不同，特發(fā)性RBD肌張力增高是腦干多巴胺能神經(jīng)元受損，多巴胺分泌減少所致［7］。

發(fā)作性睡病REM期肌張力增高的特點(diǎn)引發(fā)研究者們對(duì)嗜睡診斷的研究興趣。中樞性嗜睡疾病包括發(fā)作性睡病、周期性嗜睡、特發(fā)性嗜睡等。特發(fā)性嗜睡在臨床上是排除性診斷，當(dāng)無(wú)法滿足其他類型的嗜睡診斷條件，而患者又符合特發(fā)性嗜睡特點(diǎn)時(shí)，則可診斷為特發(fā)性嗜睡。那么REM期肌張力增高能否成為發(fā)作性睡病和特發(fā)性嗜睡的一個(gè)鑒別點(diǎn)？研究顯示，不論Ⅰ型還是Ⅱ型發(fā)作性睡病，其REM期肌張力均顯著高于特發(fā)性嗜睡患者，REM期肌張力增高確實(shí)能夠鑒別發(fā)作性睡病和特發(fā)性嗜睡。以REM期肌張力增高來(lái)診斷發(fā)作性睡病的敏感性高達(dá)88%，特異性為60%［8］。

此外研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病伴RBD與不伴RBD比較，前者下丘腦分泌素更低。伴猝倒的Ⅰ型發(fā)作性睡病患者下丘腦分泌素同樣低于不伴猝倒的Ⅱ型發(fā)作性睡病患者。提示發(fā)作性睡病伴RBD和下丘腦分泌素缺乏有關(guān)，這也解釋了為什么猝倒、RBD可能在Ⅰ型發(fā)作性睡病中共同出現(xiàn)，因?yàn)槎呔c下丘腦分泌素缺乏有關(guān)［9］。近來(lái)一項(xiàng)對(duì)下丘腦分泌素生理功能的研究非常好地解釋了發(fā)作性睡病的RBD癥狀［10］。在清醒期下丘腦分泌素能夠促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，而在睡眠期可以抑制運(yùn)動(dòng)，如果下丘腦分泌素缺乏，患者清醒期表現(xiàn)為抑制運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)猝倒；REM期肌張力增高，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)行為。

發(fā)作性睡病合并RBD癥狀是否也會(huì)發(fā)展為神經(jīng)變性疾?。繉?duì)于特發(fā)性RBD，隨著病程增加，患者發(fā)展為神經(jīng)變性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但發(fā)作性睡病合并RBD的患者不會(huì)發(fā)展為神經(jīng)變性疾?。?1］，這主要是因?yàn)榘l(fā)作性睡病合并RBD是由下丘腦分泌素缺乏所致，而非多巴胺缺乏。2019年的一項(xiàng)研究對(duì)特發(fā)性RBD患者及發(fā)作性睡病伴RBD患者皮膚的磷酸化α-突觸核蛋白（神經(jīng)變性疾病的典型標(biāo)志物，如果有表達(dá)，則高度提示神經(jīng)變性疾?。┻M(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在伴有RBD的發(fā)作性睡病患者中，均未出現(xiàn)α-突觸核蛋白表達(dá)；而86.7%的特發(fā)性RBD患者出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)［12］。此研究進(jìn)一步肯定發(fā)作性睡病伴RBD不會(huì)發(fā)展為神經(jīng)變性疾病，它與特發(fā)性RBD的機(jī)制完全不同。

4 發(fā)作性睡病的治療

4.1 藥物治療

治療指南推薦的莫達(dá)非尼是改善嗜睡的一線用藥，該藥物1994年就已在美國(guó)上市使用，但在我國(guó)臨床上尚未應(yīng)用，目前少數(shù)醫(yī)院使用國(guó)產(chǎn)的莫達(dá)非尼，絕大多數(shù)醫(yī)院改善患者嗜睡的藥物只有鹽酸派甲酯。

用于改善患者猝倒的藥物，一線推薦文拉法辛，該藥物具有去甲腎上腺素能作用，對(duì)猝倒和嗜睡癥狀都可能有改善。對(duì)于既有猝倒，又有夜間睡眠差，尤其是有睡前幻覺的患者，可選用氯米帕明，同時(shí)改善睡眠幻覺和睡眠質(zhì)量。另外γ-羥丁酸鈉也是治療發(fā)作性睡病的一線推薦藥物，主要通過(guò)增加慢波睡眠改善患者嗜睡和猝倒癥狀，但國(guó)內(nèi)目前沒有此藥。

4.2 非藥物治療

對(duì)藥物治療現(xiàn)狀的分析顯示，發(fā)作性睡病的藥物治療方法國(guó)內(nèi)非常有限。行為治療則成為重要的非藥物治療方法之一，在發(fā)作性睡病的治療過(guò)程中，行為學(xué)療法應(yīng)放首位。對(duì)于發(fā)作性睡病患者，應(yīng)保證其夜間充足的睡眠時(shí)間和規(guī)律的作息，白天有多次小睡?；颊卟贿m合早起上早自習(xí)，因?yàn)榭赡苄纬蓯盒匝h(huán)，早起睡眠不足，導(dǎo)致日間更嗜睡，學(xué)習(xí)效率顯著下降，晚上回去補(bǔ)習(xí)，熬夜可能夜間睡眠時(shí)間不足，導(dǎo)致日間嗜睡加重。

此外，由于下丘腦分泌素缺乏，發(fā)作性睡病患者食欲增強(qiáng)，且日間睡眠增多、運(yùn)動(dòng)減少，導(dǎo)致體重增加明顯，因此在飲食上要禁止攝入高碳水化合物。同時(shí)，發(fā)作性睡病患者共患情緒障礙比例高于健康對(duì)照組，這與社會(huì)、家庭的不理解，甚至給予極大的精神壓力有關(guān)，因此建議家長(zhǎng)、教師、朋友能給予患者充分理解，尋求社會(huì)對(duì)發(fā)作性睡病患者的支持。

綜上所述，發(fā)作性睡病患者可能不以嗜睡就診，很可能因合并有異態(tài)睡眠，而以睡眠癱瘓、睡眠幻覺或RBD為主訴就診，臨床需關(guān)注發(fā)作性睡病共患異態(tài)睡眠癥狀，降低誤診漏診率。此外，多導(dǎo)睡眠圖是量化REM期肌張力增高的重要工具，可以協(xié)助診斷和鑒別診斷發(fā)作性睡病。最后，RBD在發(fā)作性睡病中的出現(xiàn)主要與下丘腦分泌素的缺乏有關(guān)，發(fā)作性睡病合并的RBD不會(huì)發(fā)展為神經(jīng)變性疾病。