劉正玲，李文君，陶紅艷，萬(wàn)毅新

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730030； 2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

在全球范圍內(nèi)，肺癌已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，根據(jù)全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)185個(gè)國(guó)家/地區(qū)36 種癌癥的全球發(fā)病率和死亡率估計(jì)[1]，2020年全球有220萬(wàn)新發(fā)肺癌病例(占所有新發(fā)癌癥病例的11.4%)和180萬(wàn)肺癌相關(guān)死亡病例(占所有癌癥相關(guān)死亡的18%)，在男性中肺癌的發(fā)病率與死亡率均居于首位，在女性中肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌和結(jié)直腸癌居第3位，死亡率次于乳腺癌居第2位。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的最常見(jiàn)類(lèi)型，約占所有肺癌的85%，5年生存率低于15%[2-3]。

目前可根據(jù)腫瘤的組織學(xué)及分子學(xué)特征啟動(dòng)個(gè)體化的治療方案[4]。根據(jù)腫瘤TNM分期，大多數(shù)Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者可通過(guò)手術(shù)切除獲益，而ⅢB/Ⅳ期患者則推薦使用非手術(shù)治療方式，傳統(tǒng)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為鉑類(lèi)聯(lián)合化療，但目前該治療已進(jìn)入平臺(tái)期[5-6]。隨著研究的深入，NSCLC的治療從化療發(fā)展為精準(zhǔn)靶向治療[7]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NSCLC指南建議，對(duì)所有轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，至少檢測(cè)以下生物標(biāo)志物，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(endothelial growth factor receptor,EGFR)突變、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶突變、間變性淋巴瘤激酶融合、原癌基因酪氨酸激酶1融合、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子14外顯子跳躍突變、RET(rearranged during transfection)重排和程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表達(dá)水平，避免使用獲益較小的治療方式[8-9]。EGFR突變晚期NSCLC患者是一個(gè)特殊的群體，對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)敏感，患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free-survival，PFS)和客觀緩解率得到極大改善[10]?，F(xiàn)就EGFR-TKIs的藥物特點(diǎn)及以該類(lèi)藥物為基礎(chǔ)治療晚期NSCLC患者的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFR-TKIs概述

EGFR家族成員包括人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor,HER)1、HER2、HER3及HER4，它們由胞外結(jié)合區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域構(gòu)成[11]，并通過(guò)與相應(yīng)配體(包括表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α等)結(jié)合而被激活，形成二聚體，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖中發(fā)揮重要作用[12-13]。EGFR突變位于編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的外顯子，可導(dǎo)致EGFR激酶活性增加，信號(hào)通路的持續(xù)激活和細(xì)胞增殖、分化，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控[14-15]。亞洲肺腺癌患者中有40%～60%發(fā)生EGFR突變[16]。最常見(jiàn)的EGFR突變是外顯子19的框內(nèi)缺失(Ex19del，約占45%)和外顯子21的錯(cuò)義突變L858R(占40%～45%)，其他罕見(jiàn)突變類(lèi)型約占10%，EGFR突變的NSCLC對(duì)EGFR-TKIs敏感[10，17-18]。

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，靶向藥物是針對(duì)腫瘤某個(gè)基因進(jìn)行阻斷，以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，增加了藥物選擇性，因此毒性降低。EGFR-TKIs通過(guò)結(jié)合胞內(nèi)酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制EGFR信號(hào)通路并抑制EGFR的自磷酸化，從而干擾EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，刺激細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[19]。

1.1第一代EGFR-TKIs 第一代EGFR-TKIs屬于喹唑啉類(lèi)衍生物，可與HER1可逆性結(jié)合，抑制EGFR信號(hào)通路，阻斷下游信號(hào)通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼[20]。吉非替尼于2003年獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，用于治療化療失敗后局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[15]。第一代EGFR-TKIs均通過(guò)細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行肝臟代謝，對(duì)野生型EGFR和敏感突變型EGFR有較高的抑制活性[10]。此外，EGFR外顯子20的C797S點(diǎn)突變陽(yáng)性的NSCLC患者仍對(duì)第一代EGFR-TKIs敏感[21]。

1.2第二代EGFR-TKIs 第二代EGFR-TKIs在第一代分子基礎(chǔ)上，側(cè)鏈被設(shè)計(jì)成可以共價(jià)結(jié)合EGFR的C797位點(diǎn)，可與HER1、HER2和HER4不可逆的共價(jià)結(jié)合。與第一代EGFR-TKIs相比，第二代EGFR-TKIs可以形成更穩(wěn)定的復(fù)合物，從而不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。代表藥物包括阿法替尼、達(dá)可替尼[22]。LUX-Lung系列研究表明，阿法替尼在某些罕見(jiàn)EGFR突變類(lèi)型的NSCLC中活性較高，尤其是Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile，而在其他突變類(lèi)型的NSCLC中活性較低[23]。阿法替尼不通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素P450酶代謝，對(duì)肝臟的不良反應(yīng)少，且與藥物相互作用的可能性較小[24]。

1.3第三代EGFR-TKIs 盡管第一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)和第二代(阿法替尼、達(dá)可替尼)EGFR-TKIs在無(wú)進(jìn)展生存期、生活質(zhì)量方面均優(yōu)于化療，但幾乎所有最初對(duì)第一代或第二代EGFR-TKIs敏感的患者，最終均由于多種分子機(jī)制產(chǎn)生耐藥。目前，EGFR基因外顯子20的T790突變?nèi)允谦@得性耐藥最常見(jiàn)的機(jī)制[25]。第三代EGFR-TKIs在嘧啶母環(huán)的基礎(chǔ)上，去除甲硫氨酸頭部的芳香基團(tuán)，同時(shí)修飾不飽和丙烯?；鶄?cè)鏈，與C797S形成共價(jià)鍵而產(chǎn)生不可逆結(jié)合的效果。代表藥物包括奧西替尼(AZD9291)、阿氟替尼(于2021年3月3日在中國(guó)獲批)、阿莫替尼(HS-10296，于2020年3月18日在中國(guó)獲批)[24，26]。奧西替尼在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，作為EGFR突變晚期NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的首選治療藥物[27]。研究表明，有20%～40%的NSCLC患者在疾病進(jìn)展中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在具有EGFR突變的患者中發(fā)生率更高；EGFR突變NSCLC患者中約有25%在診斷為晚期的同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而50%～60%的患者在疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，表明在該類(lèi)患者中制訂增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病控制策略具有重要的臨床意義[28]。

2 EGFR突變晚期NSCLC以EGFR-TKIs為基礎(chǔ)的治療

2.1EGFR-TKIs作為一線單藥治療 EGFR-TKIs已被確立為EGFR突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物，其中位生存期、PFS及安全性均優(yōu)于常規(guī)化療[29]。女性、非吸煙者、亞裔患者和腺癌患者從EGFR-TKIs中獲益最多[30]。根據(jù)AURA3Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，奧西替尼可用于T790突變耐藥的NSCLC患者的治療，且客觀緩解率、PFS和耐受性方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性化療[31]。

ARCHER 1050是第一個(gè)將第二代EGFR-TKIs與標(biāo)準(zhǔn)的第一代EGFR-TKIs直接用于晚期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線治療的隨機(jī)Ⅲ期研究，結(jié)果表明，與吉非替尼組相比，達(dá)可替尼組患者的PFS明顯更長(zhǎng)[32]。LUX-Lung 7研究結(jié)果顯示，阿法替尼與吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。根據(jù)2018年FLAURA研究顯示，奧西替尼中位PFS明顯長(zhǎng)于第一代EGFR-TKIs，推薦使用奧西替尼作為轉(zhuǎn)移性NSCLC(EGFR突變陽(yáng)性)患者的首選治療方案，但尚未公開(kāi)總生存期(overall survival，OS)數(shù)據(jù)[34]。

研究報(bào)道，早期接受第一代或第二代EGFR-TKIs治療的EGFR突變晚期NSCLC患者發(fā)生T790M突變耐藥后需接受奧西替尼治療者占25%～39%，這與FLAURA研究[35]中的31%交叉率一致，近1/3的患者在早期無(wú)論接受何種治療，耐藥后均需奧西替尼治療，因此推薦將奧西替尼作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究表明，多次重復(fù)活檢可提高T790M的檢出率，從而增加奧西替尼的使用率，使EGFR突變NSCLC患者獲得更好的預(yù)后[36]。奧西替尼一線治療后發(fā)生耐藥的常見(jiàn)耐藥機(jī)制為T(mén)790突變消失(58.4%)；檢測(cè)到C797S突變(20.8%)；向小細(xì)胞肺癌表型轉(zhuǎn)換；向其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)變，包括鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基基因突變[37]。

2.2EGFR-TKIs作為一線聯(lián)合治療 盡管EGFR-TKIs治療晚期NSCLC療效顯著，但不可避免地產(chǎn)生耐藥，因此仍需要探索新的治療模式以進(jìn)一步提高患者的療效。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的初始突變類(lèi)型與NSCLC患者的奧西替尼耐藥模式有關(guān)，具有外顯子19缺失的初始突變患者常見(jiàn)的耐藥模式為T(mén)790突變消失，而具有L858R突變的患者耐藥模式常見(jiàn)于C797S突變[38]。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床醫(yī)師早期制訂治療策略以有效抑制或克服耐藥性的產(chǎn)生和延長(zhǎng)患者生存期具有重要意義。一項(xiàng)對(duì)兩種最常見(jiàn)的EGFR突變類(lèi)型(外顯子19缺失和L85R突變)的亞組分析表明，奧西替尼與外顯子19缺失患者的最佳PFS相關(guān)，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞為基礎(chǔ)的化療與L858R突變患者的最佳PFS相關(guān)[39]。臨床研究表明，L858R突變患者的敏感性和存活率均低于外顯子19缺失者，其原因可能是L858R突變體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域與EGFR-TKIs的結(jié)合力弱于外顯子19缺失，在L858R突變的NSCLC患者中共突變更為頻繁[40]。

2.2.1EGFR-TKIs聯(lián)合化療 鑒于化療藥物與靶向治療藥物的作用機(jī)制不同，EGFR-TKIs 聯(lián)合化療治療可能進(jìn)一步改善EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的PFS和OS。順鉑/卡鉑聯(lián)合培美曲塞是晚期非鱗狀NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此常被作為聯(lián)合治療藥物的首選[41]。NEJ009研究[42]比較了吉非替尼單藥治療與吉非替尼聯(lián)合卡鉑+培美曲塞治療EGFR突變晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示，與吉非替尼單藥治療相比，吉非替尼聯(lián)合卡鉑+培美曲塞治療的PFS顯著改善(中位PFS：20.9個(gè)月比11.9個(gè)月，HR=0.49，95%CI0.39～0.62，P<0.001)。進(jìn)一步OS分析顯示，中位生存時(shí)間長(zhǎng)于單藥治療(50.9個(gè)月比38.8個(gè)月，HR=0.722，P=0.021)，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率高于吉非替尼組。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了吉非替尼聯(lián)合化療治療NSCLC的效果，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和卡鉑化療可顯著延長(zhǎng)NSCLC患者的PFS和OS，但毒性作用增加[43]。Han等[44]研究顯示，與吉非替尼組和化療組相比，吉非替尼聯(lián)合化療的PFS、OS、客觀緩解率均有所改善，但該研究是單中心研究，樣本量較小。

有研究報(bào)道，對(duì)于EGFR敏感突變的NSCLC患者，既往EGFR-TKIs治療并不影響后續(xù)鉑類(lèi)聯(lián)合化療的療效[45]。對(duì)于一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的患者，可保留鉑類(lèi)聯(lián)合化療方案。如前文所述，采用奧西替尼治療的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者PFS明顯長(zhǎng)于第一代EGFR-TKIs。因此，奧西替尼聯(lián)合化療可能在尚未接受治療的EGFR突變晚期NSCLC患者中取得更好的療效，但目前尚無(wú)成熟的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告。

2.2.2EGFR-TKIs聯(lián)合血管生成抑制劑 血管生成與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[46]。貝伐珠單抗可以特異性地與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，阻斷VEGF信號(hào)通路，從而抑制腫瘤組織中的血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)[9，47]。但由于鱗狀NSCLC患者中肺出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，貝伐珠單抗僅被批準(zhǔn)用于非鱗狀NSCLC的治療[48]。VEGF和EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條重疊和平行的下游通路，EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與血管生成小分子刺激物(如白細(xì)胞介素-8、VEGF、血管生成素1、血管生成素2)的產(chǎn)生增加有關(guān)。也有證據(jù)表明，在體外阻斷VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可抑制EGFR的磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致EGFR自分泌信號(hào)下調(diào)[30，49]。因此，EGFR-TKIs聯(lián)合血管生成抑制劑分子靶點(diǎn)的雙重阻斷可能產(chǎn)生相加甚至協(xié)同的細(xì)胞抑制作用。

來(lái)自日本的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)JO25567[50]和NEJ026[51]探討了EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐珠單抗與單純EGFR-TKIs治療EGFR突變晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療可顯著改善患者的PFS，但PFS的延長(zhǎng)并未轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與吉非替尼單藥治療EGFR突變晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療可延長(zhǎng)患者PFS，但OS并無(wú)明顯改善[52]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，VEGF聯(lián)合EGFR-TKIs治療EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS顯著長(zhǎng)于單獨(dú)EGFR-TKIs治療的患者，且不受EGFR突變類(lèi)型、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)或體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分的影響，其中外顯子19缺失亞組的客觀緩解率也得到改善[53]。然而，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療并不能改善OS，且可增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但在可控范圍內(nèi)。

BELIEF是一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以PFS為主要終點(diǎn)，評(píng)估厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變合并T790突變陽(yáng)性或T790突變陰性晚期NSCLC患者的療效，研究顯示EGFR突變合并T790突變患者的PFS顯著延長(zhǎng)[54]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了奧西替尼聯(lián)合貝伐單抗與單用奧西替尼治療EGFR T790突變的肺腺癌的療效和安全性，與奧西替尼單藥治療相比，聯(lián)合治療組并未顯示出PFS優(yōu)勢(shì)[55]。

2.2.3EGFR-TKIs聯(lián)合免疫抑制劑 程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)/PD-L1途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC患者中具有顯著療效。但PD-1/PD-L1抑制劑在EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者中的療效仍不確定[56]。有研究支持PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR靶向療法治療EGFR突變并伴有PD-L1表達(dá)上調(diào)的NSCLC患者[57]。但有研究報(bào)道，T細(xì)胞浸潤(rùn)的缺乏，PD-L1+/CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的比例縮小以及突變負(fù)荷顯著降低均可導(dǎo)致EGFR突變NSCLC患者的免疫原性及免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用減弱，因此不推薦免疫療法作為EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者除臨床試驗(yàn)外的一線或二線治療[58]。

3 EGFR-TKIs常見(jiàn)不良反應(yīng)

EGFR-TKIs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚毒性，主要包括痤瘡樣皮疹、丘疹膿皰型反應(yīng)干燥病、毛細(xì)血管擴(kuò)張及毛發(fā)生長(zhǎng)異常等。EGFR在增殖的未分化角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)豐富，表皮的基底層、基底部上層和毛囊的外根鞘部是未分化角質(zhì)細(xì)胞較為集中的區(qū)域，這些區(qū)域是EGFR-TKIs的潛在作用靶點(diǎn)，抑制EGFR調(diào)控的角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，可導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞不成熟，凋亡加快，表皮層厚度下降，即發(fā)生皮膚毒性。一般來(lái)說(shuō)，皮疹在EGFR-TKIs治療后1周內(nèi)出現(xiàn)，2～3周達(dá)到高峰。但該反應(yīng)是可逆的，通常在EGFR-TKIs停藥4周后完全消失[59]。其他常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎及間質(zhì)性肺病等，均有相應(yīng)的處理措施[60]。EGFR-TKIs產(chǎn)生不良反應(yīng)的機(jī)制可能是對(duì)EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的親和力及保留野生型EGFR的能力不同，藥動(dòng)學(xué)特征不同，以及尚未完全闡明的其他復(fù)雜機(jī)制[61]。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，用于治療NSCLC藥物的選擇逐漸增多，但腫瘤耐藥普遍存在，因此有必要對(duì)腫瘤類(lèi)型進(jìn)行正確的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，并使用新一代測(cè)序的多重檢測(cè)，提供分子可靶向改變的數(shù)據(jù)(如間變性淋巴瘤激酶、EGFR、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)，腫瘤預(yù)后因素(鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因、p53)和腫瘤突變負(fù)擔(dān)，以選擇下一步治療方案。靶向治療已被證明可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)和臨床癥狀，并可顯著提高特定基因突變患者的生活質(zhì)量[62]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和加拿大安大略省衛(wèi)生廳癌癥治療中心聯(lián)合指南建議：對(duì)于體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0～2分且尚未接受任何治療的EGFR突變晚期NSCLC患者，推薦奧西替尼單藥作為一線治療方案；若某些地區(qū)尚無(wú)奧西替尼，首推吉非替尼聯(lián)合化療或達(dá)可替尼單藥治療，次推薦阿法替尼/厄洛替尼+貝伐珠單抗；對(duì)于具有EGFR突變的患者，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低，單藥免疫治療均不推薦作為一線治療[63]。目前以第三代EGFR-TKIs為基礎(chǔ)的一線聯(lián)合治療方案仍有待相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究，聯(lián)合治療耐藥后的二線治療措施也有待進(jìn)一步探索。