王芳芳,韓宇,張彩鳳

【提要】 胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)是消化系統(tǒng)最常見的間葉腫瘤，可涉及整個胃腸道，多見于胃和小腸。c-Kit基因和PDGFRA基因異常激活突變?yōu)槠渲饕l(fā)病機(jī)制，免疫組化以CD117和DOG1表達(dá)為主。GISTs無特異性臨床表現(xiàn)，常采用CT、MRI和內(nèi)鏡等輔助檢查進(jìn)行診斷，但最終確診還需進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。在治療手段上，主要以開腹、腹腔鏡、內(nèi)鏡切除做為手術(shù)方式，再結(jié)合分子靶向藥物進(jìn)行輔助治療。盡管當(dāng)前治療方法取得了較好效果，但部分患者依然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。不過隨著新的治療靶點藥物和監(jiān)測預(yù)后方法的問世，患者的預(yù)后得到了極大的改善。本文對GISTs進(jìn)行了全面闡述，尤以診斷和治療為主要切入點進(jìn)行詳細(xì)介紹，并針對預(yù)后做一展望分析，有望為GISTs的診療提供新的思路。

1 概述

近年來，隨著檢查設(shè)備的不斷更新，胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)這一不被大眾熟知的間葉性腫瘤的檢出率逐年升高，GISTs作為胃腸道最常見的間葉腫瘤，約占胃腸道惡性腫瘤的0.1%～3%[1]。GISTs可涉及整個胃腸道，大多數(shù)分布于胃(60%)或小腸(30%)，也可出現(xiàn)在十二指腸(4%～5%)、結(jié)腸或闌尾(1%～2%)、食管(1%)，罕見于以下部位，如腸系膜、網(wǎng)膜、腹膜后和胰腺[2]。研究表明：全球GISTs的發(fā)生率和患病率分別約為1～2/10萬和13/10萬，發(fā)病年齡多為60歲左右的中老年人，發(fā)病率在性別方面無顯著差異，但與男性患者相比，女性患者在初始診斷時常已經(jīng)發(fā)生疾病的轉(zhuǎn)移[3-4]。而且GISTs通常無特異性表現(xiàn)，誤診、漏診等情況時有發(fā)生。因此，有必要進(jìn)一步詳細(xì)地探討GISTs的臨床特點、診斷及治療相關(guān)進(jìn)展，從而為GISTs的診斷和治療提供新的方向。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 c-Kit基因和血小板源性生長因子受體A基因突變

c-Kit基因突變是GISTs最常見的突變類型，約占所有突變類型的75%，其中以位于近膜區(qū)域的第11外顯子突變最常見(87%)，11外顯子突變可分為三種突變亞型，其中缺失約占40%、替代約占30%、重復(fù)約占16%，其它c-Kit突變分別發(fā)生在第9外顯子(11%)、第13外顯子(1%)、第17外顯子(1%)，c-Kit外顯子9突變以密碼子502-503重復(fù)為特征，并且?guī)缀踔话l(fā)生于腸間質(zhì)瘤中，而13外顯子和17外顯子突變則以具體的點突變?yōu)樘攸c[5-6]。血小板源性生長因子受體A(platetet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)基因是和c-Kit基因位于同一條染色體上，大約5%～8%的GISTs發(fā)生PDGFRA基因突變，其中以位于激活環(huán)的第18外顯子(7.55%)突變最常見，其次是第12外顯子(2.52%)和第14外顯子(1.08%)突變[7]。發(fā)生在第18外顯子中的D842V突變是指天冬氨酸(D)在A環(huán)842位被18外顯子的纈氨酸(V)取代，其多見于胃間質(zhì)瘤中，而在第12外顯子中發(fā)生的V561D突變，則多見于腸間質(zhì)瘤[8-9]。

2.2 野生型及其他類型基因突變

野生型GISTs是指具有其他GISTs相類似的形態(tài)學(xué)特征，無論是否表達(dá)CD117，且同時沒有發(fā)生c-Kit基因或PDGFRA基因激活突變的一類GISTs的統(tǒng)稱[10]。在所有GISTs中，野生型GISTs約占10%～15%，以兒童和青年多見[11]。根據(jù)是否存在琥珀酸脫氫酶B(SDHB)表達(dá)異常，野生型GISTs可分為以下兩大類，分別為SDH缺陷型和非SDH缺陷型，SDH是由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD四個亞基組成的復(fù)合體，它們均存在于線粒體中，是參與機(jī)體三羧酸循環(huán)過程和電子傳遞鏈的重要組成部分。SDH缺陷型GISTs主要發(fā)生于胃，尤其是胃遠(yuǎn)端和胃竇，通常表現(xiàn)為多灶性腫瘤，且易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。非SDH缺陷型GISTs通常與BRAF基因異?；罨?、NF1基因激活、K/N-RAS功能突變等相關(guān)[13]。

3 形態(tài)學(xué)特征及臨床表現(xiàn)

在外觀上，GISTs通常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或多結(jié)節(jié)狀，切面呈黃色、棕色或淺褐色，質(zhì)嫩、細(xì)膩，可伴局部出血、潰瘍或囊性變，其直徑大小在0.3～44 cm之間，中位直徑約為6.0 cm[14]。梭形細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型和混合型是GISTs最常見的三種細(xì)胞學(xué)形態(tài)，分別占比70%、17%、13%，梭形細(xì)胞型以柵欄的形狀分布排列，并具有緊密的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)淡染，細(xì)胞核為卵圓形，常伴核周空泡化，細(xì)胞外間隙可見膠原蛋白沉積；上皮細(xì)胞型以片狀的形式排列分布，胞漿透明或呈嗜酸性，胞核為圓形，沒有明顯的細(xì)胞邊界；混合型是由上述兩種細(xì)胞類型共同組成，呈交錯排列[6,15]。GISTs通常無特異性癥狀，常于體檢或手術(shù)治療其它疾病時偶然發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人以胃腸道出血為首要癥狀，具體可表現(xiàn)為嘔血、便血、黑便等，腹痛、腹部包塊、惡心、嘔吐、乏力、體重下降等也是其主要癥狀表現(xiàn)。因腫塊位置的不同，較大的腫瘤可能通過內(nèi)生性生長引起腸管梗阻或外生性生長壓迫胃腸道，進(jìn)而導(dǎo)致便秘、梗阻性黃疸或吞咽困難等，且GISTs易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從最初確診到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的平均時間約為3.6年，以肝臟或腹膜轉(zhuǎn)移多見[16]。

4 診斷

4.1 影像學(xué)檢查

GISTs常規(guī)的影像學(xué)檢查方法具體可分為X線、CT、MRI和PET-CT。X線消化道造影可顯示腔內(nèi)病變，對于內(nèi)生性腫物有一定的診斷價值，但圖像常顯示多臟器重疊，故臨床較少使用[17]。多層螺旋CT可準(zhǔn)確的判斷腫瘤大小、腫瘤位置、浸潤深度、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，目前已成為GISTs診斷和隨訪的主要方式。在CT掃描中，大于5 cm的GISTs通常表現(xiàn)為外生性生長和血管增生，而小于5 cm的GISTs通常呈腔內(nèi)息肉樣生長，MRI與CT具有相仿的診斷準(zhǔn)確率，較CT而言，MRI對機(jī)體軟組織的分辨率較高，且沒有輻射損傷，在腫瘤的診斷、分期、評估預(yù)后等方面得到了廣泛認(rèn)可，對于小GISTs，在MRI上通常表現(xiàn)為圓形腫瘤，并且可出現(xiàn)強而均勻的動脈強化，而大的GISTs通常表現(xiàn)為分葉狀腫瘤，呈輕度的不均勻漸進(jìn)強化，且常伴有瘤內(nèi)囊變[3]。PET-CT對腫瘤的細(xì)胞代謝水平、早期轉(zhuǎn)移及判斷惡性潛能方面具有重要的診斷價值，且對GISTs分子靶點藥物的療效評估有高度的敏感性，但由于部分GISTs對其不敏感，且價格相對較高，故在臨床上并不常用。近來，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，能譜CT定量參數(shù)如CT70、標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度(NIC)、能譜曲線斜率與GISTs危險度之間存在一定的關(guān)系，在動脈期和靜脈期時，NIC與危險度分級成正比，而在延遲期時，NIC與危險度成反比，對于CT70和能譜曲線斜率，兩者在靜脈期和延遲期均與危險度成反比，能譜CT定量參數(shù)在一定程度上反應(yīng)了危險度分級情況，為術(shù)前腫瘤分期提供了更多依據(jù)。

4.2 內(nèi)鏡檢查

消化道內(nèi)鏡可以近距離觀察腫物的大小、形狀和外觀，以及腫物表面有無潰瘍、出血等，但GISTs在普通白光內(nèi)鏡下通常表現(xiàn)為覆蓋正常黏膜的非特異性的光滑突起，與其它黏膜下腫物鑒別相對困難，故在臨床上多采用超聲內(nèi)鏡(EUS)。GISTs在EUS下多表現(xiàn)為起源于固有肌層的低回聲實性腫塊，其在超聲下的表現(xiàn)雖然有助于與其他黏膜下病變相鑒別，但最終診斷還需依靠組織病理及免疫組化檢查[19]。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy, EUS-FNA)是在超聲內(nèi)鏡的指引下取出一定量的黏膜下腫瘤組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，因腫瘤大小的不同，EUS-FNA的診斷率也不盡相同，隨著腫瘤直徑的增大，其診斷率也不斷提高[20]。近幾年來，隨著對比增強超聲內(nèi)鏡(contrast-enhanced endoscopic ultrasound, CE-EUS)等新興技術(shù)的相繼出現(xiàn)，極大地提高了GISTs的診斷率，CE-EUS通過觀察病變部位的微脈管系統(tǒng)及小血管的血流，并結(jié)合血流動力學(xué)特點，可協(xié)助鑒別胃腸道良惡性腫瘤[21-22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，將基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能(artifcial intelligence, AI)診斷系統(tǒng)應(yīng)用在EUS成像中，可表現(xiàn)出比EUS專家更高的診斷率，EUS-AI可快速診斷>2 cm的上皮下病變，并可區(qū)分GISTs和非GISTs，但不能明確病變起源的層次。另一研究[24]發(fā)現(xiàn)，利用EUS圖像的深度學(xué)習(xí)算法的人工智能系統(tǒng)可以預(yù)測GISTs的惡性潛能，該研究分為訓(xùn)練集和驗證集兩個隊列，在訓(xùn)練集中，AI系統(tǒng)預(yù)測GISTs惡性潛能的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為83%、94%和82%，在驗證隊列中分別為75%、73%和66%，相信在不久的將來，人工智能將逐漸應(yīng)用于疾病的診斷與治療中。

4.3 免疫組化

CD34是一種跨膜蛋白，普遍表達(dá)于人造血干細(xì)胞中，作為細(xì)胞表面糖蛋白，CD34起細(xì)胞間粘附分子的作用，約60%～80%的GISTs呈陽性表達(dá)，但CD34的敏感性和特異性均不如CD117，CD117做為c-Kit基因的蛋白表達(dá)產(chǎn)物，大約94%～98%的GISTs呈陽性表達(dá)，盡管CD117對GISTs的診斷高度敏感且具有特異性，但并非所有的GISTs都表達(dá)CD117[25]。DOG1是一種鈣調(diào)節(jié)氯通道蛋白，約85%～95%的GISTs表達(dá)陽性，在胃梭形細(xì)胞GISTs中，DOG1敏感性與CD117幾乎相同，但在胃上皮樣GISTs中，前者的敏感性稍高于后者，在腸道GISTs中，后者的敏感性略高于前者，GISTs中大多數(shù)c-Kit基因突變均表達(dá)CD117和DOG1，但DOG1對PDGFRA突變的GISTs有更高的敏感性和特異性[26]。

4.4 液體活檢

液體活檢是檢測患者血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)的一項新型技術(shù)，檢測外周血中ctDNA的含量對于腫瘤的早期診斷、療效評估及監(jiān)測復(fù)發(fā)等提供了重要幫助。研究[27]發(fā)現(xiàn)，約在65.8%的GISTs患者中可以檢測出含c-Kit或PDGFRA突變的ctDNA，而ctDNA的含量與疾病活動和病程相關(guān)。另一研究[28]發(fā)現(xiàn)在92%的活動性GISTs患者中檢測到了含相同突變的ctDNA，此外，諸如腫瘤大小、腫瘤位置和局部血管形成等生物學(xué)特性也會影響ctDNA的釋放。ctDNA的數(shù)量反應(yīng)了腫瘤負(fù)荷和疾病活動，且檢測不受時間限制，采樣方便快捷，使其有廣泛的應(yīng)用前景。

5 治療

5.1 手術(shù)治療

對于可切除且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)是首選的治療方式，手術(shù)的目的是最大限度地實現(xiàn)R0切除，避免腫瘤破裂發(fā)生遠(yuǎn)處播散，因GISTs患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況相對罕見，故不必對淋巴結(jié)進(jìn)行徹底清掃[29]。目前GISTs手術(shù)的具體方式可分為傳統(tǒng)開腹手術(shù)、腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)和消化道內(nèi)鏡切除術(shù)。開腹手術(shù)通常適用于位置特殊、腫瘤直徑較大、難以通過腹腔鏡手術(shù)或內(nèi)鏡切除的患者。因其對機(jī)體的創(chuàng)傷較大、術(shù)后功能恢復(fù)較慢、住院時間長等不利因素，目前逐漸被腹腔鏡手術(shù)和內(nèi)鏡技術(shù)取代，腹腔鏡手術(shù)多采用楔形切除，可最大限度的保留器官功能，更有利于術(shù)后功能的恢復(fù)[30]。NCCN指南[31]建議，對于直徑≤5 cm的GISTs可進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，但對于>5 cm的GISTs是否進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)尚存在爭議。研究[32]發(fā)現(xiàn)，對于直徑為5～10 cm的GISTs，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比，其在平均手術(shù)時間、手術(shù)后并發(fā)癥等方面無明顯差異，表明腹腔鏡手術(shù)不會增加圍手術(shù)期的并發(fā)癥，對于治療直徑在5～10 cm的GISTs是安全可行的。

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，諸如消化道內(nèi)鏡等新型技術(shù)的出現(xiàn)和廣泛普及，極大的改變了GISTs的治療方式。消化道內(nèi)鏡切除技術(shù)主要分為以下幾種：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)、內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection, EFTR)、內(nèi)鏡黏膜下隧道切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)和內(nèi)鏡皮下結(jié)扎術(shù)(endoscopic band ligation, EBL)。Marcella等[33]發(fā)現(xiàn)，對于直徑≤2 cm和2～5 cm之間的GISTs，ESD和腹腔鏡手術(shù)具有相同的切除率，且在平均手術(shù)時間、住院時間、出血量等方面更有優(yōu)勢。然而Lei等[34]認(rèn)為對于直徑在2～5 cm之間的胃GISTs可能更適合進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。消化道內(nèi)鏡切除不僅可以減少對機(jī)體的創(chuàng)傷、術(shù)后恢復(fù)較快，還可以進(jìn)行多次操作，在一定程度上減少了開腹手術(shù)的風(fēng)險，不過也會受腫瘤位置、大小、數(shù)量和操作者技術(shù)水平的影響。近年來通過不斷的探索，一種將消化道內(nèi)鏡和腹腔鏡相結(jié)合的雙鏡技術(shù)(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS)開辟了新的治療理念，與單純腹腔鏡手術(shù)相比，該技術(shù)可以最大限度的減少對正常胃壁的剝離，有利于術(shù)后器官功能的恢復(fù)。隨著內(nèi)鏡在LECS中發(fā)揮著越來越重要的作用，腹腔鏡輔助的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(laparoscopic-assisted endoscopic full-thickness resection, LAEFR)也可用于GISTs的治療，LAEFR在充分切除病變的同時，亦能最大限度的減少腹腔鏡手術(shù)時對正常胃壁的損傷，尤其適用于在腔外難以進(jìn)行定位和操作的內(nèi)生型GISTs[35]。在未來的治療領(lǐng)域中，基于保持人體解剖結(jié)構(gòu)的完整性、從而達(dá)到祛除疾病目的的新方法、新技術(shù)將成為未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。

5.2 藥物治療

對于不可切除、發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的GISTs患者可選擇應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)，TKIs藥物的引入革命性地改變了晚期GISTs患者的預(yù)后。伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)和瑞戈非尼(regorafenib)分別作為GISTs患者的一線、二線、三線治療藥物，雖然顯著改善了患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)，但仍有一定比例的患者表現(xiàn)出耐藥。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，miRNA參與GISTs細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡等過程，并誘導(dǎo)GISTs產(chǎn)生耐藥，通過特異性靶點調(diào)控miRNA表達(dá)或許能大幅改善GISTs患者的耐藥問題。近幾年來，新型TKIs藥物的出現(xiàn)，進(jìn)一步改善了GISTs患者的生存期，并提高了晚期患者的生活質(zhì)量水平。新型TKIs藥物瑞普替尼(ripretinib)是一種II型開關(guān)控制激酶抑制劑，可以將激酶轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)，從而抑制下游信號的傳導(dǎo)，其可以抑制突變的c-Kit受體和PDGFRA受體，并顯示出了較強的抑制活性[37]。在一項研究[38]中，共列入了129名用其他TKIs治療失敗的患者，隨機(jī)分為瑞普替尼治療組和安慰劑組，該研究發(fā)現(xiàn)，盡管瑞普替尼與其他TKIs具有相似的客觀緩解率(9.4%)，但它顯著延長了PFS，瑞普替尼治療組患者的中位PFS大約為6.3個月，而安慰劑組患者的PFS僅為1.0個月，在第6個月時，治療組的PFS率為51%，安慰劑組為3.2%，瑞普替尼除了顯著改善PFS外，也明顯延長了患者的總生存期，兩組的總生存期分別為15.1個月和6.6個月。與其它TKIs不同，阿伐普替尼(avapritinib)是一種高效、高選擇性的c-Kit和PDGFRA抑制劑，在PDGFRA(D842V)突變患者中顯示了良好的效果。在一項1期臨床試驗[39]中，對56例PDGFRA(D842V)突變的患者進(jìn)行了阿伐普替尼治療，其總體緩解率達(dá)到了87.5%，完全緩解率為8.9%，部分緩解率為78.6%，平均反應(yīng)持續(xù)時間為27.6個月，12個月時的PFS率為81%，阿伐普替尼顯示出了對伊馬替尼耐藥的PDGFRA(D842v)突變患者的治療潛力。Heat shock protein 90(HSP90)是一種分子伴侶，在GISTs異種移植模型中，通過抑制HPS90可發(fā)揮抗腫瘤活性。在一項開放的2期臨床試驗[40]中，對伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐藥的晚期GISTs患者接受了口服HPS90抑制劑TAS-116治療，其中位PFS為4.4個月，12周時的疾病控制率和無進(jìn)展生存率分別為85%和73.4%，HSP90抑制劑對GISTs患者顯示出了較強的抗腫瘤活性。Iida等[41]發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體20(G protein-coupled receptor, GPR20)在GISTs中豐富表達(dá)，基于此靶點，開發(fā)了一種抗GPR20的新藥物—DS-6157a，它是一種抗體-藥物偶聯(lián)劑，并與一種新的四肽連接劑和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑相結(jié)合，在GISTs異種移植模型中表現(xiàn)出GPR20表達(dá)依賴的抗腫瘤活性，DS-6157a的臨床前藥代動力學(xué)和安全性支持其作為一種潛在的新型GISTs治療藥物。Yoon等[42]發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(cancer-associated fifibroblasts, CAFs)驅(qū)動GISTs的生長和轉(zhuǎn)移，從人類腫瘤中分離的CAFs可以產(chǎn)生高水平的血小板源性生長因子C(platelet-derived growth factor C, PDGFC)，激活GISTs細(xì)胞中PDGFC-PDGFRA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)錄因子SLUG的表達(dá)以及PDGFRA信號下游靶點的表達(dá)，同時，這種旁分泌誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)了體內(nèi)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，考慮到CAF旁分泌信號調(diào)節(jié)GISTs的生物學(xué)行為，他們使用雙P13K/mTOR抑制劑直接靶向CAFs，該抑制劑與伊馬替尼協(xié)同增加了對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，確定了一個前所未有的治療靶點。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群參與了宿主免疫和炎癥反應(yīng)，腸道菌群通過其在宿主代謝、營養(yǎng)吸收、病原體保護(hù)、免疫等方面發(fā)揮重要作用，維持了腸道微環(huán)境的平衡，Sarhadi等[43]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，GISTs患者的腸道菌群的豐富度和多樣性較低，主要體現(xiàn)在顫桿菌克和乳桿菌豐度減少，而腸桿菌科豐度略有增加，或許針對腸道菌群的藥物可改善GISTs患者癥狀，并延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

6 預(yù)后與展望

盡管手術(shù)和分子靶向藥物可以改善患者的生存期，但仍有一定比例的患者在治療后易出現(xiàn)病灶的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為了進(jìn)一步評估療效、監(jiān)測復(fù)發(fā)和改善預(yù)后，迫切需要開發(fā)新型的生物標(biāo)志物和確定新的分子治療靶點。高凝狀態(tài)、全身性炎癥和營養(yǎng)不良已被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素，Li等[44]發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio, FAR)作為反應(yīng)凝血狀態(tài)、全身炎癥和營養(yǎng)狀況的重要參數(shù)，在腫瘤進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，F(xiàn)AR水平與腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)和風(fēng)險分類呈正相關(guān)，高FAR組GISTs患者的一年、三年和五年無復(fù)發(fā)生存率分別為92.4%、77.9%、67.1%，而低FAR組分別為99.2%、94.8%、93.3%，因此，F(xiàn)AR可以作為評估GISTs患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acidebinding proteins, FABPs)是一種幾乎在所有組織中豐富表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)蛋白，對脂肪酸的攝取、運輸和氧化起著至關(guān)重要的作用，它們通過調(diào)節(jié)脂肪酸的攝取和運輸來調(diào)節(jié)細(xì)胞中游離脂肪酸的濃度，并可以維持脂質(zhì)代謝環(huán)境的穩(wěn)定，不僅可以用作腫瘤細(xì)胞的能量來源和大分子支架，而且可以誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，F(xiàn)ABP3作為FABP家族的一員，與細(xì)胞凋亡過程密切相關(guān)[45]。Chen等[46]發(fā)現(xiàn)FABP3高表達(dá)與GISTs患者預(yù)后不良有關(guān)，其可能是監(jiān)測GISTs患者預(yù)后的重要分子標(biāo)志物，同時它也為探索脂肪酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與GISTs的發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)，有望成為GISTs的治療靶標(biāo)。顆粒蛋白前體(progranulin, PGRN)是一種分泌型糖蛋白，參與飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗和腫瘤進(jìn)展的級聯(lián)反應(yīng)(包括增殖、遷移和血管生成)，有研究[47]顯示大腸癌中PGRN的上調(diào)與腫瘤細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮生長因子A表達(dá)以及微血管密度增加有關(guān)，表明PGRN可能代表了胃腸道腫瘤中一種新的生長因子。另一研究[48]發(fā)現(xiàn)，高PGRN表達(dá)的GISTs患者多存在c-Kit外顯子11突變，且更多的表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞型或混合型，高表達(dá)PGRN的GISTs患者的中位無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival, RFS)約為36.8個月，五年RFS率為35.6%，而PGRN低表達(dá)者的中位RFS為70.7個月，五年RFS率為95.7%，高PGRN表達(dá)與更差的RFS有關(guān)，目前還需要進(jìn)一步研究確定PGRN作為GISTs生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)的潛在價值。c-Kit外顯子11突變是GISTs發(fā)病機(jī)制中最常見的突變類型，Song等人[49]根據(jù)c-Kit外顯子11突變的位點和類型，將c-Kit外顯子11突變分為3個等級，他們發(fā)現(xiàn)，1級、2級和3級突變患者的五年無病生存率分別為90.42%、68.93%、46.73%，證明了c-Kit11突變分級系統(tǒng)是GISTs患者無病生存期(disease-free survival, DFS)的獨立預(yù)后因素，該系統(tǒng)可以很好地預(yù)測具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的DFS，對判斷患者預(yù)后有一定的臨床價值。Li等人[50]根據(jù)腫瘤部位、腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)、腫瘤破裂和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)這些變量構(gòu)建了術(shù)后2年和5年RFS的列線圖，比較列線圖和其它四種風(fēng)險分層方法對RFS的預(yù)測能力，結(jié)果顯示，列線圖的2年和5年RFS的ROC為0.821(95%CI: 0.740～0.903)、0.798(95%CI: 0.739～0.903)，明顯優(yōu)于NIH-Fletcher標(biāo)準(zhǔn)、NIH-Miettinen標(biāo)準(zhǔn)、改良NIH標(biāo)準(zhǔn)和AFIP標(biāo)準(zhǔn)，此研究證明了列線圖對RFS的預(yù)測能力優(yōu)于其它風(fēng)險分層系統(tǒng)，并有望得到更廣泛的應(yīng)用。

7 總結(jié)

作為胃腸道中的一種間葉惡性腫瘤，盡管GISTs發(fā)病率較低，但GISTs患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重受到影響。為便于大家對GISTs有更全面的認(rèn)識，本文從GISTs的發(fā)病機(jī)制到臨床表現(xiàn)，從診斷方法到各種治療手段，以及預(yù)后均進(jìn)行了詳細(xì)介紹。隨著人們生活方式的改變和對健康的逐漸重視，借助影像學(xué)、內(nèi)鏡等診斷方法，再結(jié)合病理學(xué)檢查，GISTs的發(fā)生率和檢出率不斷升高。在治療上，各種新型的微創(chuàng)手術(shù)方法不斷推出，具有優(yōu)良效果的靶向藥物也在不斷問世，顯著改善了患者的生存期。另外，新型治療靶點的研發(fā)和監(jiān)測預(yù)后的新型指標(biāo)的出現(xiàn)，也為GISTs的治療開拓了新的前景。