楊靜，陳濤

中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所國家流感中心，世界衛(wèi)生組織流感參比和研究合作中心，北京 102206

近兩年，在新冠肺炎全球大流行的大背景下，公眾對傳染病的認(rèn)識和關(guān)注都提高到了一定的程度，國家衛(wèi)生健康委員會明確提出要多病同防，堅決維護(hù)人民群眾身體健康[1]。從近些年我國報告的發(fā)病數(shù)據(jù)來看，人感染動物源性流感的病例數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢，一方面是人類與動物的頻繁接觸以及病毒不斷變異的不穩(wěn)定性造成了人類感染風(fēng)險的不斷增加，另一方面也是得益于各地檢測意識和技術(shù)水平的提高，一些散發(fā)和偶發(fā)病例才能夠不斷被發(fā)現(xiàn)。但與此同時，我國各地對人感染動物源性流感發(fā)現(xiàn)、報告和應(yīng)急處置的及時性、準(zhǔn)確性和規(guī)范性尚存在一些短板和不足。因此，及時制定一部科學(xué)的技術(shù)指南就顯得尤其必要。為此，國家衛(wèi)生健康委員會及時組織專家研究制定了《人感染動物源性流感預(yù)防控制技術(shù)指南(試行)》(以下簡稱《技術(shù)指南》)，并于2021年7月份印發(fā)至各地[2]。筆者參與了《技術(shù)指南》制定和印發(fā)的相關(guān)工作，現(xiàn)就甲型流感病毒及其變異、動物源性流感病毒及其致病性、動物源性流感與流感大流行等幾個問題進(jìn)行討論，以期進(jìn)一步提高各地對人感染動物源性流感防控工作重要性的認(rèn)識，提升防控水平。

1 甲型流感病毒及其變異

目前，在不同類型的流感病毒中，能夠引起人群季節(jié)性流感的主要型別是甲型。歷史上有記載的全球性流感大流行都是由甲型流感病毒引起的，同時它在動物中也廣泛分布，引起動物流感流行，造成大量動物死亡。

甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)不同的蛋白結(jié)構(gòu)和基因特性，可以分成不同的亞型[3]。截至目前已發(fā)現(xiàn)18種HA(HA1—HA18)和11種NA(NA1—NA11)[4]。HA和NA之間可以自由組合，理論上流感病毒的亞型有198種[4-8]。幾乎所有的病毒亞型都可以在水禽間傳播，但自1918年以來從人類身體標(biāo)本中檢測到的甲型流感僅包括H1N1(1918年)、H2N2(1957年)、H3N2(1968年)、H7N7(1979年)、H1N2(1981年)、H5N1(1997年)、H9N2(1998年)、H7N2(2003年)、H7N3(2004年)、H10N7(2010年)、H7N9(2013年)、H6N1(2013年)、H10N8(2013年)、H5N6(2014年)、H7N4(2018年)和H10N3(2021年)[9-14]。部分甲型流感病毒也能感染其他哺乳動物，如豬、貓、狗、馬、雪貂，以及海洋里的鯨魚、海豹。

甲型流感病毒變異主要是由其表面的HA和NA抗原性變異引起的，抗原性發(fā)生轉(zhuǎn)變常常引發(fā)全球性大流行，流感病毒抗原性變異有以下兩種形式[15]：一種是抗原性漂移，主要由編碼血凝素的基因持續(xù)發(fā)生點(diǎn)突變，積累起來使得氨基酸序列發(fā)生改變，血凝素蛋白分子上的抗原位點(diǎn)也就發(fā)生了相應(yīng)的改變，另外序列出現(xiàn)缺失或插入也可造成抗原漂移的發(fā)生?？乖云谱儺惙刃。瑢儆诹孔?，可以引起流感中小流行。另外一種是抗原性轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變僅在甲型流感病毒中發(fā)生，出現(xiàn)抗原性完全不同的新亞型，變異由量變積累為質(zhì)變[16]。因?yàn)槿巳簩π碌牧鞲胁《緛喰推毡槿狈γ庖吡?，所以?dāng)新的流感病毒亞型出現(xiàn)時，全球流感大流行的風(fēng)險就會顯著上升。

2 動物源性流感病毒及其致病性

動物源性流感病毒在以前主要指的是禽流感病毒。感染禽類的甲型流感病毒被稱為禽流感病毒，是正黏病毒科流感病毒屬的單股負(fù)鏈RNA病毒。1878年，意大利學(xué)者最早報道了歷史上稱為“雞瘟”的禽流感；1955年，科學(xué)家根據(jù)病毒顆粒核蛋白抗原特性首次證實(shí)禽類感染的流感病毒為甲型流感病毒；1959年，研究人員在蘇格蘭的發(fā)病雞場中分離到第1株H5病毒(H5N1)，而此前分離的均為H7亞型；1961年，研究人員從南非發(fā)病的燕鷗中分離到第2株H5毒株，首次報道了從野禽中獲得的具有致病力的流感病毒；1981年，第一屆國際禽流感學(xué)術(shù)會議上廢除了“雞瘟”這一名稱，改稱“禽流感”[17]。

1980年以前，禽流感病毒是指從禽類中分離出的流感病毒。后來，又發(fā)現(xiàn)禽流感病毒不僅感染禽類，還能感染哺乳動物，甚至人類，因此，1980年世界衛(wèi)生組織通過了流感病毒毒株命名法修正案，流感病毒命名法中取消了宿主的名稱。流感病毒基因具有較嚴(yán)格的宿主特異性，其造成的嚴(yán)重危害越來越引起人們的關(guān)注，近年來不論從何種宿主中分離出的流感病毒，只要其基因組特異性為禽流感病毒，都統(tǒng)稱為禽流感病毒[18]。

依據(jù)對禽類的致病能力大小，禽流感可分為高致病性、低致病性和非致病性三大類[19]。高致病性禽流感在禽之間的傳播速度最快，禽類感染后發(fā)病率和死亡率均較高。高致病性禽流感的宿主范圍會不斷擴(kuò)大，可感染虎、家貓、豬等哺乳動物甚至可以感染人類。低致病性禽流感對家禽的影響沒有高致病性禽流感嚴(yán)重，其本身不會造成禽群的大規(guī)模死亡，但是感染后往往導(dǎo)致禽類的免疫力降低，容易造成并發(fā)或繼發(fā)感染。被非致病性禽流感感染的家禽不出現(xiàn)死亡或無明顯癥狀，感染后的禽類體內(nèi)僅產(chǎn)生病毒抗體。

目前已知的高致病性禽流感都由H5和H7亞型(以H5N1和H7N7為代表)引起，但并非所有的H5和H7亞型引起的禽流感均為高致病性[19]。替換高致病性禽流感病毒的任一基因節(jié)段可以令其失去致病性；同樣，重配兩低致病性的親本毒株也可產(chǎn)生高致病性的重配株，說明致病性是由多基因決定的。2017年中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭研究員課題組在廣東分離的7株H7N9病毒在血凝素基因裂解位點(diǎn)發(fā)生變異，通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)毒株變異后對雞致死性很高[20]。多個堿性氨基酸殘基存在于HA蛋白酶切位點(diǎn)附近，可能是造成禽流感病毒致病性高的重要原因之一[21]。

3 動物源性流感與流感大流行

甲型流感在不同宿主之間跨種傳播時往往會產(chǎn)生新的重配病毒，歷次導(dǎo)致流感大流行的病毒都是這種重配產(chǎn)生的新病毒。如引起1957年和1968年流感大流行的新病毒，就是由禽流感病毒與當(dāng)時人群中流行的流感病毒重配產(chǎn)生的[22-23]。引起2009年流感大流行的甲型H1N1病毒，就是人-豬-禽流感病毒的重配病毒[24]。

人類對大多數(shù)HA和NA組合的流感病毒亞型缺乏免疫力。所以，禽流感病毒的存在，使得人類發(fā)生新的流感大流行的風(fēng)險上升。截至目前，能直接感染人的禽流感病毒有10種，分別是H5N1、H5N6、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N3，這些病毒不斷跨種傳播的現(xiàn)象提醒我們，再次發(fā)生流感大流行的威脅始終存在[25]，世界衛(wèi)生組織也一直將流感大流行作為人類面臨的十大公共衛(wèi)生威脅之一[26]。而其中近年來最引人關(guān)注的為禽H5N1、H5N6和H7N9亞型流感病毒，目前雖然認(rèn)為這些病毒僅在一些罕見情況,如重癥患者與照護(hù)者之間發(fā)生非常密切和長期接觸時會出現(xiàn)人際傳播，且沒有持續(xù)性人際傳播，但這些人類偶發(fā)的感染動物源性流感病毒及其引發(fā)的高致病性，已引起全世界普遍關(guān)注，并擔(dān)心是否會引發(fā)新一輪的全球流感大流行[27-28]。

當(dāng)新的動物源性流感出現(xiàn)，且人類對這種病毒缺乏免疫力，伴隨著全球范圍內(nèi)人員的流動，局部流行有可能迅速發(fā)展成為全球大流行，人類的公共衛(wèi)生體系幾乎來不及去防御[29]。陳化蘭研究員課題組對2010年8月至2013年3月期間我國24個省豬群中采集的3萬多份標(biāo)本進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歐亞類禽H1N1豬流感病毒已獲得感染人的能力[30]，提示當(dāng)前監(jiān)測到的動物源性流感病毒中，該病毒有很大可能引起下次人流感大流行。

因此，針對眾多可感染人的動物源性流感病毒，持續(xù)對動物和人群開展監(jiān)測，對發(fā)生的人類感染病例開展及時、詳細(xì)的調(diào)查，積極制定應(yīng)對流感大流行準(zhǔn)備計劃與應(yīng)急預(yù)案就顯得尤為必要。相關(guān)部門需要進(jìn)一步加強(qiáng)動物流感病毒監(jiān)測工作，密切追蹤病毒的變異情況，及早發(fā)現(xiàn)可能對人的致病性和傳播力增強(qiáng)的病毒亞型。

4 展 望

截至目前，我國已發(fā)現(xiàn)并報告包括H5N1、H5N6、H7N9、H7N4、H9N2、H10N8、H10N3在內(nèi)的七種亞型人感染禽流感病例，以及人感染歐亞類禽H1N1豬流感等其他動物源性流感病例，其中僅“人感染高致病性禽流感(H5N1)”和“人感染H7N9禽流感”納入乙類法定傳染病管理，并針對性地發(fā)布了相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案和防控方案。而對于其他動物源性流感病毒感染，尚缺乏防控技術(shù)指導(dǎo)文件。為此，該《技術(shù)指南》從適用范圍、疾病概述、發(fā)現(xiàn)與報告、病例診斷和管理、流行病學(xué)調(diào)查、可疑暴露者和密切接觸者的判定與管理、標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)室檢測、感染預(yù)防控制、風(fēng)險評估、信息發(fā)布和通報、風(fēng)險溝通和健康教育等11個部分，全面系統(tǒng)地概述了動物源性流感知識，梳理了疫情防控和處置的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵技術(shù)，為全國各級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的專業(yè)人員提供科學(xué)規(guī)范的技術(shù)指導(dǎo)，更為我國防范流感大流行打下了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

《技術(shù)指南》的重要作用體現(xiàn)在以下幾個方面[2]：一是從內(nèi)容上梳理和規(guī)范了人感染動物源性流感疫情(包括目前已發(fā)生和未來可能發(fā)生)的發(fā)現(xiàn)、調(diào)查、報告、檢測、診斷、風(fēng)險評估、病例管理、健康宣教等相關(guān)措施的操作流程，可以直接指導(dǎo)各地及時高效地處置和防控人感染動物源性流感的散發(fā)病例或聚集性疫情；二是在適用范圍上不僅可用于我國各級衛(wèi)生健康行政部門、疾控機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的疫情防控和處置，還可用于規(guī)范各高校和科研機(jī)構(gòu)等單位在開展人類相關(guān)標(biāo)本檢測時涉及的信息報告、樣本報送等工作流程；三是明確各省在作出首例人感染某型動物源性流感病毒病例的疑似診斷后，要經(jīng)過中國疾控中心復(fù)核才能確診。此外，《技術(shù)指南》首次明確了可疑暴露者就是指暴露于動物源性流感病毒檢測陽性的動物、環(huán)境,且未采取有效防護(hù)的養(yǎng)殖、屠宰、販賣、運(yùn)輸、加工等人員；明確了針對病例開展標(biāo)本采集和實(shí)驗(yàn)室檢測的策略，以及相關(guān)工作開展的時間節(jié)點(diǎn)和生物安全要求[2]。

總之，《技術(shù)指南》的制定和實(shí)施，將為各地科學(xué)開展人感染動物源性流感疫情應(yīng)急處置，整合和規(guī)范各類各亞型動物源性流感病例的發(fā)現(xiàn)、報告、診斷、調(diào)查和感染控制等防控工作，提高流感大流行應(yīng)對準(zhǔn)備能力發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。