賀曉新 李波 周林

2021年5月6日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了《4個月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》多中心、開放、隨機對照非劣效Ⅲ期臨床試驗研究的論文[1]。2021年6月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布快速通訊：敏感結(jié)核病(結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌在體外未發(fā)現(xiàn)對檢測所使用的抗結(jié)核藥物耐藥)治療,認可該短療程化療方案在治療效果和安全性方面的表現(xiàn)與6個月標準化療方案相似；認為該方案有可能替代現(xiàn)行6個月標準化療方案，成為患者以及國家規(guī)劃的新選擇[2]。世界衛(wèi)生組織計劃于2021年內(nèi)在此基礎上更新出版《WHO結(jié)核病強化指南(第4版)：敏感結(jié)核病治療》。

筆者從新化療方案的主要內(nèi)容及特點、在全國推廣應用前景等方面予以解讀，以饗讀者。

一、《4個月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》[1]的研究設計及主要結(jié)果

(一)研究設計概況

研究目的是評價含高劑量利福噴丁(1200 mg，1次/d)4個月化療方案與6個月標準化療方案相比，能否穩(wěn)定治愈敏感肺結(jié)核。

該研究是由美國疾病預防控制中心結(jié)核病試驗中心和美國國家衛(wèi)生研究所艾滋病臨床試驗組發(fā)起。在巴西、中國香港、海地、印度、肯尼亞、馬拉維、秘魯、南非、泰國、烏干達、美國、越南和津巴布韋等13個國家和地區(qū)的34個試驗現(xiàn)場實施。受試者為年齡≥12歲，經(jīng)分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗證實對異煙肼、利福平和氟喹諾酮類藥物敏感的初治肺結(jié)核患者。要求受試者至少有1份痰標本涂片鏡檢抗酸桿菌陽性或GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)核分枝桿菌陽性，且半定量結(jié)果為中或高。

本研究對照組為6個月標準抗結(jié)核治療方案，即每日1次利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，8周；續(xù)以每日1次利福平和異煙肼，18周。2個試驗組，一是利福噴丁組(簡稱“Rft組”)，即每日1次利福噴丁、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，8周；續(xù)以每日1次利福噴丁和異煙肼，9周。二是利福噴丁+莫西沙星組(簡稱“Rft+Mfx組”)，即每日1次利福噴丁、異煙肼、吡嗪酰胺和莫西沙星，8周；續(xù)以每日1次利福噴丁、異煙肼和莫西沙星，9周。利福噴丁的每日劑量為1200 mg，莫西沙星的每日劑量為400 mg，其他藥物根據(jù)體質(zhì)量按標準調(diào)整給藥。利福噴丁要求飯后1 h內(nèi)服用，其他藥物為空腹服用。治療過程中，每周至少5 d要進行直接督導服藥。受試者以1∶1∶1的比例隨機分配到3種化療方案組中，并根據(jù)試驗現(xiàn)場、基線胸部X線攝片空洞情況和HIV感染情況進行分層隨機分組。

研究結(jié)局包括治療效果和安全性結(jié)局。本研究確定的治療效果主要結(jié)局指標是入組后12個月無結(jié)核病生存情況，治療效果次要結(jié)局指標是入組后18個月無結(jié)核病生存情況。確定每例受試者的主要效果結(jié)局狀態(tài)為好、不良或不可評估。

安全性主要結(jié)局指標是在治療期間(全部服藥期間至最后1次給藥后14 d內(nèi))發(fā)生3級及以上不良事件?，F(xiàn)場研究人員根據(jù)《美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準》對不良事件進行評估分級。

非劣效邊界值設為6.6個百分點，即Rft組或Rft+Mfx組與對照組相比，受試者不良結(jié)局比例差異超過6.6個百分點，即判定兩組療效有差異。統(tǒng)計學檢驗采用雙側(cè)檢驗，Ⅰ型錯誤概率設為5%。

(二)主要結(jié)果

2016年1月25日至2018年10月30日在34個現(xiàn)場共篩查5124例患者。其中，2516例細菌學檢測合格(受試者至少有1份痰標本涂片鏡檢抗酸桿菌陽性或GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)核分枝桿菌陽性，且半定量結(jié)果為中或高)的患者中173例被排除，最終2343例患者進入研究(隨機分組：對照組768例，Rft+Mfx組 791例，Rft組784例)。結(jié)果可評估患者2234例(對照組726例，Rft+Mfx組756例，Rft組752例)(圖1)。截至該論文發(fā)表，尚未完成入組后18個月無結(jié)核病生存分析。該論文重點分析主要效果結(jié)局指標，即入組后12個月無結(jié)核病生存情況。

注 Rft：利福噴丁；Mfx：莫西沙星；R：利福平；H：異煙肼；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

3組患者的基線人口統(tǒng)計學特征和臨床特征相似。

Rft+Mfx組與對照組：從細菌學合格患者和結(jié)果可評估患者兩個角度，試驗數(shù)據(jù)均證實兩個治療方案組的不良結(jié)局比例差異未超出非劣效標準。在細菌學合格患者，Rft+Mfx組和對照組在入組后12個月時被評估為“不良”結(jié)局者比例分別為15.5%和14.6%，調(diào)整絕對差異為1.0(95%CI:-2.6～4.5)個百分點。在結(jié)果可評估患者，比例分別為11.6%和9.6%，調(diào)整絕對差異為2.0(95%CI:-1.1～5.1)個百分點。

Rft組與對照組：無論從細菌學合格患者角度還是從結(jié)果可評估患者角度，兩個治療方案組的不良結(jié)局差異均超出非劣效標準。在細菌學合格患者，兩組“不良”結(jié)局者比例的調(diào)整絕對差異為3.0(95%CI:-0.6～6.6)個百分點；在結(jié)果可評估患者，為4.4(95%CI:1.2～7.7)個百分點。

兩個試驗組的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間均比對照組短。與對照組相比，Rft+Mfx組液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間的比值比(即對照組平均陰轉(zhuǎn)時間/Rft+Mfx組陰轉(zhuǎn)時間)為1.4(95%CI:1.2～1.5)，固體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間的比值比為1.3(95%CI:1.2～1.5)。與對照組相比，Rft組液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間的比值比為1.3(95%CI:1.2～1.4)，固體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間的比值比為1.3(95%CI:1.2～1.4)。

在細菌學合格患者中，受試者在8周痰液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的比例在對照組、Rft+Mfx組和Rft組分別為63.4%、78.5%和74.2%。

在安全性和耐受性方面，研究結(jié)果顯示，Rft+Mfx組沒有發(fā)生比對照組更高比例的3級及以上不良事件(主要安全性結(jié)局指標)，相應比例分別為18.8%(159例患者)、19.3%(159例患者)，調(diào)整后比例差異為-0.6(95%CI:-4.3～3.2)個百分點。Rft組發(fā)生3級及以上不良事件的比例為14.3%(119例患者)，低于對照組，調(diào)整后比例差異為-5.1 (95%CI:-8.7～-1.5)個百分點。

未發(fā)現(xiàn)Rft+Mfx組因不良反應導致的停藥風險比對照組高[風險差異為-1.0(95%CI:-3.6～1.6)個百分點]，Rft組該風險更低[風險差異為-3.3(95%CI:-5.7～-0.9)個百分點]。

(三)結(jié)論

4個月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案在治療效果和安全性方面均不劣于6個月標準化療方案。

二、《4個月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》研究的主要特點

(一)在縮短療程方面取得突破性進展

治愈結(jié)核病的關鍵是使用合理的化療方案，規(guī)律全程完成治療?？菇Y(jié)核治療療程較長，需要采取直接面視下督導化療(DOT)手段保證患者規(guī)范治療。療程越長，管理難度越大，患者和防治體系的成本越高。人類在進入結(jié)核病化學治療時代并形成第一代標準化方案18個月標準化療方案(異煙肼、鏈霉素、對氨基水楊酸)后就一直探索縮短抗結(jié)核治療療程[3]。在20世紀50年代至80年代間，開展了一系列結(jié)核病治療臨床試驗，在此基礎上建立了現(xiàn)行6個月含利福平標準抗結(jié)核化療方案，并推動全球結(jié)核病防治取得顯著成效[4]。

本研究探索4個月抗結(jié)核化療方案治療敏感肺結(jié)核，并取得成功，是人類在縮短敏感肺結(jié)核抗結(jié)核治療療程方面取得的突破性進展，給結(jié)核病防治及研究帶來新的啟發(fā)。

(二)具有扎實的理論和研究基礎

利福霉素類藥物是結(jié)核病化學治療的基石，利福平是最常用的利福霉素類藥物?，F(xiàn)行的利福平成人劑量為：每日1次，10 mg·kg-1·d-1，最高劑量為600 mg[5]。這是過去根據(jù)藥代動力學、毒性和成本等方面綜合考慮的結(jié)果，這種考量缺乏對藥物暴露劑量——感染部位反應效果之間關系的深入分析，這種關系分析恰恰是當代抗菌學發(fā)展的基礎。

動物模型顯示利福霉素類藥物劑量暴露與減少機體結(jié)核分枝桿菌負荷之間明顯相關，研究數(shù)據(jù)表明目前利福平600 mg劑量處于劑量-反應曲線的低端[6-7]。有關人體Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗證實，利福平暴露劑量越大，抗菌活性越高。即使劑量達到35 mg·kg-1·d-1，利福平的反應活性也沒達到平臺階段[8-9]。這遠遠高于目前的10 mg·kg-1·d-1的劑量標準，而且沒有觀察到安全性和耐受性方面的明顯問題。

利福噴丁具有更長的半衰期和更低的最低抑菌濃度。利福噴丁半衰期長的特點，先是被應用于間歇用藥。1998年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準利福噴丁與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用治療肺結(jié)核。前2個月，2次/周，600 mg/次；后4個月，1次/周，600 mg/次。鑒于利福噴丁半衰期和抑菌濃度的突出優(yōu)點，人們也在探索利福噴丁在縮短抗結(jié)核治療療程方面的作用。動物研究表明，3個月療程與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合強化治療，每天使用利福噴丁表現(xiàn)出強大的抗分枝桿菌活性，達到治愈而且沒有復發(fā)[10]。一項利用痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間作為效果指標的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，利福噴丁表現(xiàn)出很強的藥物暴露-反應效果關系。幾項人體Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗結(jié)果支持利福噴丁20 mg·kg-1·d-1劑量下的安全性和耐受性[11]。

莫西沙星是第四代氟喹諾酮類藥物，對結(jié)核分枝桿菌具有較強活性。臨床前研究和臨床研究顯示，莫西沙星替代乙胺丁醇可以增加其他抗結(jié)核藥物的抗菌活性。但這種單藥替換加上標準劑量的利福平和其他抗結(jié)核藥物還不足以將療程縮短至4個月。3項驗證4個月療程含氟喹諾酮類藥物方案治療敏感肺結(jié)核療效的Ⅲ期臨床試驗均宣告失敗[12]。莫西沙星在動物模型中對結(jié)核肉芽腫具有良好的穿透細胞的作用。而且研究證明成人較長時間使用莫西沙星時，表現(xiàn)出良好的安全性和機體耐受性。

上述理論及研究結(jié)果構(gòu)成了本研究的理論基礎。

(三)高劑量使用利福噴丁

根據(jù)我國藥典(2010年)，利福噴丁成人用量為600 mg/次，1～2次/周[5]。本臨床試驗使用的利福噴丁劑量為1200 mg/次，1次/d，毋論體質(zhì)量。按周計算，本研究的利福噴丁使用劑量(7 d)是前者的7～14倍。

(四)細菌學檢測系統(tǒng)、全面、標準化

患者須在入組后兩周內(nèi)采集痰標本，檢驗結(jié)果為痰涂片顯微鏡檢查抗酸桿菌陽性或痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性。本研究也采用GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)果，取半定量“中等”或“高”結(jié)果者。隨訪期間每次訪視受試者均采集痰標本，并送到指定實驗室進行涂片顯微鏡檢查和液體以及固體培養(yǎng)基結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)。如果針對某受試者在第17周及之后又采集到結(jié)核分枝桿菌分離株，則與入組后采集到的第一株結(jié)核分枝桿菌分離株一起進行至少包括異煙肼、利福平和氟喹諾酮類藥物的表型藥物敏感性試驗。受試者入組后采集的結(jié)核分枝桿菌分離株和第17周及之后采集的結(jié)核分枝桿菌分離株要送到美國疾病預防控制中心分枝桿菌學實驗室，進行全基因組測序比較，以確定是否是同一菌株引起的復發(fā)，還是不同菌株引起的新感染。

(五)18個月隨訪觀察的隨訪結(jié)果值得跟進

歷史試驗數(shù)據(jù)顯示，完成抗結(jié)核治療后75%以上的結(jié)核病復發(fā)發(fā)生于結(jié)束治療后6個月內(nèi)[13]。該研究確定的治療效果主要結(jié)局指標是入組后12個月無結(jié)核病生存情況，治療效果次要結(jié)局指標是入組后18個月無結(jié)核病生存情況。

截止到該文發(fā)表，研究尚未完成入組后18個月受試者隨訪觀察，無法提供入組后18個月無結(jié)核病生存分析數(shù)據(jù)。

三、在我國推廣使用該治療方案的主要影響因素

(一)新方案利福噴丁用量遠超過我國藥典規(guī)定

我國藥典(2010年版)規(guī)定，利福噴丁的用量為600 mg/次，1～2次/周，體質(zhì)量<55 kg或有不良反應者酌減。新方案中利福噴丁用量為1200 mg/次，1次/d。按周劑量(7 d)計算，新方案中利福噴丁用量是我國藥典規(guī)定劑量的7～14倍。超規(guī)定劑量使用利福噴丁是我國推廣應用新方案面臨合規(guī)性的挑戰(zhàn)。

(二)使用抗結(jié)核藥是我國藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的重要原因

國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2019年)[14]顯示，2019年抗感染藥物嚴重不良反應/事件報告數(shù)量排名前3位的藥品類別分別是頭孢菌素類、氟喹諾酮類、抗結(jié)核藥?？菇Y(jié)核藥物是導致DILI的重要原因。文獻報道，抗結(jié)核藥物引起藥物性肝損傷居首位(38.56%)，其次是中草(成)藥(20.97%)和抗生素(10.2%)[15]。一項薈萃分析報告，1994—2011年間，接近1/3的藥物性肝損傷與抗結(jié)核藥物有關，居DILI病因榜首[16-17]。利福霉素類藥物的主要不良反應是引起肝損傷。基層醫(yī)務人員投鼠忌器，不敢按推薦劑量(指50 kg體質(zhì)量以上者為600 mg/d，50 kg以下者為450 mg/d)使用利福平。全國結(jié)核病防治“十三五”規(guī)劃評估結(jié)果顯示，全國約30%的初治肺結(jié)核患者存在抗結(jié)核治療利福平劑量不足的問題。新方案大幅度提高利福噴丁使用劑量，醫(yī)務人員對于用藥安全特別是導致藥物性肝損傷的顧慮是制約新方案推廣使用的重要因素。

(三)新方案全療程藥品成本明顯增加

按照2020年全國免費抗結(jié)核藥品采購價格測算，敏感肺結(jié)核患者使用6個月標準化治療方案(2R-H-Z-E/4R-H)全療程藥品費用約為700元，使用新方案4個月療程藥品費用約為2600元，約是前者的4倍，這也將制約新方案的推廣使用。

(四)藥物敏感性檢測要求高

新方案的應用對象是利福平、異煙肼和氟喹諾酮類藥物敏感肺結(jié)核患者。在該研究中，肺結(jié)核患者入組后采集到的結(jié)核分枝桿菌分離株要進行至少包括異煙肼、利福平和氟喹諾酮類藥物的表型藥物敏感性試驗。在我國肺結(jié)核患者的治療主要集中于縣(區(qū))級定點醫(yī)療機構(gòu)，能否及時、高質(zhì)量開展包括利福平、異煙肼和氟喹諾酮類藥物敏感性檢測是新方案推廣使用面臨的重大挑戰(zhàn)。

四、建議

1.借鑒研究成果，推動相關臨床研究。該研究理論基礎扎實、研究設計嚴謹、質(zhì)量控制系統(tǒng)全面，是結(jié)核病臨床試驗研究的成功典范。特別是關于選擇高劑量利福噴丁作為核心干預措施的考慮，全面系統(tǒng)梳理前期研究成果，理論準備充分，給開展相關研究開拓了思路。

2.鼓勵開展關于該方案在中國推廣使用的試點研究。該研究雖然以較高可信度給出了該方案的治療效果及安全性和耐受性結(jié)論，但是，方案中利福噴丁用量超過我國藥典規(guī)定7～14倍，這很容易給很多醫(yī)務人員帶來困惑。及時開展試點研究，給出相關數(shù)據(jù)，有助于該方案的推廣使用。

3.出臺指導意見，規(guī)范方案推廣使用。該方案在我國推廣使用存在諸多制約因素，如使用劑量超藥品說明書范圍和藥典規(guī)定；需要具備系統(tǒng)全面開展結(jié)核分枝桿菌檢測能力，確保臨床分離菌株對異煙肼、利福平和莫西沙星敏感，保證方案合理使用；要求對患者進行直接督導治療；需要具備不良反應監(jiān)測與處置能力等。在推廣使用該方案前，需要有關部門組織編制指導意見，對藥物使用劑量、方案應用條件及應用流程、質(zhì)量控制等方面提出建議，規(guī)范方案推廣使用。