賀勇毅，李遼，王鍛，張雪竹，白旭光，吳曉鵬，陳慶芬

1.陜西省第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710043；2.陜西省第二人民醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710005；3.陜西省第四人民醫(yī)院心血管重癥監(jiān)護(hù)室，陜西 西安 710043；4.陜西省第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710043

高血壓是導(dǎo)致心腦血管發(fā)病的重要因素，隨著病程發(fā)展會(huì)逐漸影響患者生活質(zhì)量。圍絕經(jīng)期高血壓患者常常出現(xiàn)促性腺激素分泌增多，出現(xiàn)如失眠、健忘、胸悶、頭暈等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀[1-2]。近年來(lái)，女性患者絕經(jīng)后高血壓發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，提示激素變化可能與圍絕經(jīng)期高血壓有關(guān)[3]。因女性在絕經(jīng)期身體激素不穩(wěn)定，尤其是已經(jīng)患高血壓的女性患者，血壓無(wú)法得到良好的控制，在激素和原發(fā)性疾病影響下，心血管疾病的發(fā)生率、致死率、致殘率明顯升高。如何有效控制圍絕經(jīng)期高血壓患者的疾病進(jìn)展，是臨床研究的一個(gè)重要課題[4]。本研究探討了絕經(jīng)激素治療(MHT)與降壓藥聯(lián)合治療圍絕經(jīng)期高血壓患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2～12月陜西省第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的86例圍絕經(jīng)期高血壓患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及圍絕經(jīng)期標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)本院確診為初診1～2級(jí)高血壓患者；②入選前3個(gè)月未服用激素治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有乳腺癌等疾病者；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；③嚴(yán)重心、肝、腦、腎功能障礙者；④繼發(fā)性高血壓者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各43例。觀察組患者年齡46～56歲，平均(50.65±3.03)歲；高血壓病程1～7年，平均(3.72±1.63)年。對(duì)照組患者年齡45～57歲，平均(51.03±5.43)歲；高血壓病程2～6年，平均(3.35±1.62)年。兩組患者的年齡和病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予降壓藥比索洛爾(Merck KGaA，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170042)治療，用法：5 mg/次，口服，1次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芬嗎通(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110208)治療，用法：起始劑量為1片/次，口服，1次/d，根據(jù)患者的激素水平調(diào)整芬嗎通的用量。兩組患者的療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：治療后評(píng)價(jià)臨床療效[7]，顯效，臨床癥狀消失，收縮壓下降≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；有效，癥狀明顯改善，收縮壓下降10～19 mmHg；無(wú)效，不滿足上述條件。總有效率=[(顯效+有效)/總例數(shù)]×100%。(2)激素水平：治療前后兩組患者均采集空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測(cè)雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)等激素指標(biāo)水平。(3)血壓水平：治療前后，兩組患者均于上午9:00測(cè)量血壓水平，測(cè)量前保持30 min安靜，使用歐姆龍J30上臂血壓計(jì)，連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔5 min，取平均值。(4)血管內(nèi)皮功能：治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管性血友病因子(VEF)，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)一氧化氮(NO)、放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素-1(ET-1)等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平。(5)臨床癥狀及遠(yuǎn)期并發(fā)癥：治療前后，使用更年期臨床癥狀調(diào)查表(Kupperman)評(píng)價(jià)患者的臨床癥狀，包括失眠、體力下降、盜汗、記憶力下降、潮紅潮熱、肌肉疼痛，分值降低，說(shuō)明相關(guān)癥狀得到緩解。隨訪期間記錄患者是否出現(xiàn)乳腺癌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的治療總有效率為95.35%，明顯高于對(duì)照組的79.07%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.108，P=0.024<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的激素水平比較 治療前，兩組患者的血清E2、FSH、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組患者的血清E2明顯升高，F(xiàn)SH、LH明顯降低，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組患者的上述指標(biāo)治療后與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的激素水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的激素水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

時(shí)間治療前LH(IU/L)51.23±8.37 50.87±8.18 0.202 0.841 23.21±4.52a 48.67±4.98 24.824 0.001例數(shù)43 43治療后組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值43 43 E2(mmol)8.76±2.56 8.59±2.49 0.312 0.756 22.37±5.04a 9.89±3.26 13.634 0.001 FSH(IU/L)78.61±9.26 78.59±9.23 0.010 0.992 32.34±6.22a 77.26±8.51 27.945 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血壓水平比較 治療前，兩組患者的收縮壓、舒張壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓均明顯降低，且觀察組收縮壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后兩組患者間的舒張壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血壓水平比較(±s，mmHg)

表3 兩組患者治療前后的血壓水平比較(±s，mmHg)

注：與本組治療前比較，a P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

時(shí)間治療前例數(shù)43 43舒張壓98.57±10.36 96.26±10.15 1.044 0.299 78.96±9.13a 79.28±9.08a 0.163 0.871治療后組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值43 43收縮壓153.26±9.79 154.13±9.65 0.415 0.679 127.36±10.52a 138.77±10.13a 5.123 0.001

2.4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較 治療前，兩組患者的血清ET-1、NO、VEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的ET-1、VEF明顯降低，NO明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

時(shí)間治療前NO(mmol/L)61.21±7.35 62.37±7.06 0.746 0.458 101.26±6.34a 80.28±7.67a 13.825 0.001例數(shù)43 43治療后組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值43 43 ET-1(ng/L)101.25±6.89 100.32±7.01 0.620 0.537 63.79±6.30a 89.65±7.23a 17.683 0.001 VEF(%)123.79±23.79 122.56±21.69 0.251 0.803 79.51±8.50a 101.46±18.35a 7.117 0.001

2.5 兩組患者的Kupperman評(píng)分及遠(yuǎn)期并發(fā)癥比較 治療前，兩組患者的Kupperman評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的Kupperman評(píng)分明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。隨訪1年，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)乳腺癌。

表5 兩組患者的Kupperman評(píng)分比較(±s，分)

表5 兩組患者的Kupperman評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

治療后5.39±1.51a 13.05±3.36a 13.636 0.001組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)43 43治療前18.69±5.29 18.52±4.35 0.163 0.871

3 討論

圍絕經(jīng)期是婦女機(jī)體生殖功能旺盛后開(kāi)始衰退至喪失的過(guò)程，圍絕經(jīng)期綜合征是臨床常見(jiàn)疾病之一，是女性的生殖器官?gòu)某墒熳呦蛩ネ说臅r(shí)期[8-9]。隨著生活節(jié)奏逐漸加快，圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病率日益增長(zhǎng)，且圍絕經(jīng)期綜合征還可導(dǎo)致高血脂、高血壓及心血管疾病一系列病癥，對(duì)患者身心健康造成較大影響，也給家庭帶來(lái)一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。高血壓是常見(jiàn)慢性疾病，也是全球負(fù)擔(dān)最重的疾病，嚴(yán)重威脅人類生命健康。圍絕經(jīng)期高血壓的患者血壓波動(dòng)較大，動(dòng)脈壓和靜脈壓升高，糖脂代謝紊亂，靶器官損傷更為嚴(yán)重[11-12]。臨床上常通過(guò)改善生活方式控制疾病進(jìn)程，如低鈉飲食，定期開(kāi)展運(yùn)動(dòng)，減少糖分和脂類的攝入。藥物治療主要選擇緩解血管緊張、鈣拮抗劑以及β受體阻滯劑等藥物[13]，其中比索洛爾為β受體阻滯劑，由于具有較好的抗交感活性而發(fā)揮降壓作用。因?yàn)閲^經(jīng)期高血壓患者常伴性激素分泌失調(diào)，單純使用降壓藥物的治療效果不佳，還需針對(duì)患者激素情況予以對(duì)癥治療。圍絕經(jīng)期患者卵巢功能出現(xiàn)衰退，致E2、FSH、LH出現(xiàn)異常[14]。相關(guān)研究表明，進(jìn)入圍絕經(jīng)期婦女，由于垂體缺乏雌激素的反饋?zhàn)饔?，使得FSH、LH分泌過(guò)量，因此上述3個(gè)指標(biāo)可作為評(píng)價(jià)卵巢功能、診斷圍絕經(jīng)期綜合征的特異性指標(biāo)[15]。本研究觀察組患者治療后E2有顯著升高，F(xiàn)SH、LH明顯降低，而對(duì)照組變化不明顯。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的Kupperman評(píng)分均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明MHT療法可有效改善患者圍絕經(jīng)期癥狀，這可能是由于MHT可起到穩(wěn)定下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，控制激素水平調(diào)節(jié)，緩解因激素導(dǎo)致的相關(guān)癥狀。

女性絕經(jīng)后雌激素水平下降是致使血壓晝夜節(jié)律異常的重要原因，因此激素水平的變化與圍絕經(jīng)期高血壓有重要關(guān)系。MHT是為彌補(bǔ)卵巢功能衰竭而使用的治療措施，經(jīng)多臨床證實(shí)，合理應(yīng)用MHT可有效緩解絕經(jīng)的相關(guān)癥狀。雌激素是女性生殖系統(tǒng)較為重要的一種激素，它控制女性生殖器官的發(fā)育和成熟，維持女性正常生理功能，甚至調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，雌激素可在圍絕經(jīng)期綜合征治療中發(fā)揮一定效果。需要關(guān)注的是，部分研究指出聯(lián)合雌孕激素治療，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)增加女性患乳癌的風(fēng)險(xiǎn)[16]。由此，研究經(jīng)過(guò)隨訪針對(duì)乳腺癌進(jìn)行觀察，兩組患者在一年內(nèi)均未出現(xiàn)乳腺癌，這是因?yàn)樵谥委煹倪^(guò)程中針對(duì)患者激素水平和血壓情況酌情減少雌激素用量，保證用最少的藥物，實(shí)現(xiàn)最佳療效，同時(shí)減少相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。芬嗎通即雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合，可補(bǔ)充雌激素不足，發(fā)揮穩(wěn)定降低血壓水平的作用。本研究觀察組患者的治療總有效率高，治療后觀察組收縮壓水平較對(duì)照組低，兩組舒張壓無(wú)差異，表明MHT可有效改善激素水平，有助于降低收縮壓，提高治療有效率，且無(wú)乳腺癌發(fā)生，但在舒張壓方面無(wú)優(yōu)勢(shì)，這與錢建萍等[17]研究具有一致性。

MHT能有效降低血壓，可能與該治療方法能改善患者相關(guān)癥狀有關(guān)，如與出汗、潮熱、煩躁不安、睡眠不佳等癥狀有相關(guān)聯(lián)系，也可能與改變血管內(nèi)皮功能有關(guān)。本研究對(duì)血管內(nèi)皮功能作出檢測(cè)，ET-1、VEF、NO是典型反映血管內(nèi)皮功能的相關(guān)因子，監(jiān)測(cè)其水平可反映出高血壓和其他心血管疾病的進(jìn)程[18]?；几哐獕翰『?，患者NO水平逐步降低，ET-1、VEF水平提高，本研究中兩組治療后ET-1、VEF較治療前降低，NO升高，觀察組改善程度更加明顯，說(shuō)明在降壓藥基礎(chǔ)上應(yīng)用MHT可改善患者血管內(nèi)皮功能，分析其原因可能是因?yàn)榇萍に乜墒鎻堁?，改善血管?nèi)皮功能。然而，目前關(guān)于圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后內(nèi)皮功能對(duì)血壓的影響仍然存在爭(zhēng)議，本研究作為小樣本研究，未做到雙盲，結(jié)果存在一定偏倚，關(guān)于MHT對(duì)血壓、血管內(nèi)皮功能影響作用有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，MHT與降壓藥聯(lián)合用于治療圍絕經(jīng)期高血壓患者效果好，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。