李云霞，彭琨

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種與睡眠相關(guān)的呼吸障礙，其特征是在睡眠過程中由于完全或部分上呼吸道塌陷而導(dǎo)致反復(fù)的呼吸中斷或氣流減少[1]。臨床癥狀表現(xiàn)為夜間睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及覺醒、睡眠片段化，從而導(dǎo)致睡眠質(zhì)量較差、白天嗜睡，病情程度主要依賴于每小時呼吸暫停與低通氣次數(shù)之和[2]。OSAHS 的發(fā)病率呈升高趨勢，尤其是肥胖男性人群隨年齡增長發(fā)病逐漸增多[3-4]。OSAHS 是多種疾病的獨立危險因素之一，尤其是對神經(jīng)認知的損害會嚴重影響患者的生活質(zhì)量[5-7]。

神經(jīng)影像學(xué)為OSAHS 患者發(fā)生神經(jīng)認知障礙提供了影像學(xué)依據(jù)。近年來MRI 多種成像技術(shù)和后處理技術(shù)的發(fā)展，為OSAHS患者大腦結(jié)構(gòu)、功能的改變提供了影像支持。這些改變都與OSAHS患者認知功能的改變密切相關(guān)。

1 MRI對OSAHS腦結(jié)構(gòu)及認知功能的研究

1.1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI 序列主要是采用T2WI 及T2-FLAIR 序列觀察腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。Ho 等[8]進行的一項Meta 分析共納入22 項OSAHS 與白質(zhì)病變相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)OSAHS 與腦白質(zhì)變化(white matter change，WMC)之間存在雙向關(guān)系，中重度OSAHS 患者WMC 發(fā)生率更高，WMC 可能導(dǎo)致中風(fēng)、癡呆、死亡的風(fēng)險增加，這對臨床早期干預(yù)有提示作用。Kim等[9]采用常規(guī)MRI 研究OSAHS 與腦白質(zhì)改變之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)WMC 程度與OSAHS的嚴重程度呈正相關(guān)。

1.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為唯一可顯示活體腦白質(zhì)纖維束的無創(chuàng)性成像技術(shù)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于OSAHS 患者腦改變的研究，不僅能夠立體、直觀地顯示纖維束的走形變化，還可以提供與髓鞘或者軸突改變相關(guān)的定量參數(shù)信息。DTI 可以提供常規(guī)MRI 序列無法提供的大腦微結(jié)構(gòu)改變。據(jù)相關(guān)文獻報道，DTI相關(guān)指數(shù)表示的白質(zhì)完整性受損可能是T2/FLAIR 序列上白質(zhì)高信號出現(xiàn)的先兆[10]。DTI的相關(guān)參數(shù)包括各項異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusion，AD)、平行擴散系數(shù)(radial diffusion，RD)、平均擴散系數(shù)(mean diffusion，MD)，最常用的是FA 值，其反映白質(zhì)纖維的完整性，有研究表明RD可以反映髓鞘的變化，AD主要顯示軸突的變化[11-12]。

秦芳等[13]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者FA值降低、MD和RD值增高的腦區(qū)范圍接近，幾乎涵蓋了3種主要纖維，而AD值降低的腦區(qū)相對較少，說明腦白質(zhì)損傷范圍廣泛，主要以白質(zhì)纖維完整性破壞和髓鞘脫失為主。Kumar 等[14]研究者總結(jié)相關(guān)文獻，揭示了MD變化的腦區(qū)比FA更廣泛，MD在區(qū)分組織損傷的病理學(xué)階段時比FA 更敏感，F(xiàn)A 降低出現(xiàn)在組織損傷的各個時期，MD 可以區(qū)分缺血缺氧后的急性與慢性期，急性期的值降低，亞急性期的值與正常狀態(tài)的值相似，而慢性期的值增加。研究者發(fā)現(xiàn)新診斷、未治療的OSAHS患者大腦多個區(qū)域MD值降低，表明這些部位出現(xiàn)急性損傷。上述對損傷不同時期的描述有助于解釋腦組織損傷的病理過程。Kumar 等[11]的另一項研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，OSAHS患者多個腦區(qū)RD和AD值顯著降低，這些腦區(qū)是心血管和呼吸調(diào)節(jié)至關(guān)重要的大腦區(qū)域以及認知和情緒調(diào)節(jié)的重要區(qū)域，包括延髓、小腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)、胼胝體、額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)及其他皮質(zhì)區(qū)域，可能意味著軸突和髓磷脂的損傷，且RD 降低的范圍更廣，說明在該疾病中髓鞘比軸突更易受影響，確定損傷的類型對于采取進一步的干預(yù)措施至關(guān)重要。Zhang 等[15]發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者胼胝體前部FA值降低、MD、RD值增高，研究者認為胼胝體微結(jié)構(gòu)破壞是OSAHS 的一種特征性腦損傷，OSAHS 患者的前瞻記憶和持續(xù)注意力較差與其胼胝體前部的微結(jié)構(gòu)完整性較低有關(guān)，胼胝體在與認知功能相關(guān)的大腦半球間的交流中有重要作用。

DTI 還可以從腦微結(jié)構(gòu)的改變評估OSAHS 的治療效果，有學(xué)者[16-17]采用縱向研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)氣道正壓通氣(coutinuous positive airway pressure，CPAP)治療后FA 和MD 值均有所改變，Maresky 等[16]揭示了在與認知、記憶、視覺和語言相關(guān)的腦區(qū)，F(xiàn)A增加伴隨相應(yīng)的MD減少，表明髓鞘形成增加、軸突堆積、白質(zhì)成熟，可能是大腦的修復(fù)機制發(fā)揮作用。Castronovo等[17]進行為期3個月和12個月的CPAP治療，12個月的治療后白質(zhì)完整性改善更為顯著。Xiong 等[18]首次采用DTI與基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析(tract based spatial statistics，TBSS)方法發(fā)現(xiàn)由MD 或RD 所揭示的白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變可能是部分OSAHS 患者經(jīng)CPAP 治療后仍表現(xiàn)嗜睡的機制。OSAHS所造成的大腦結(jié)構(gòu)和功能損傷存在一定的可逆性，白質(zhì)結(jié)構(gòu)對治療的反應(yīng)性可能時間更長。

1.3 動脈自旋標(biāo)記技術(shù)

動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)是一種無需注射對比劑便可進行腦灌注成像的新技術(shù)，使用動脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，不依賴于血腦屏障，操作簡單，成為一種無創(chuàng)可靠的局部腦血流量(cerebral blood flow，CBF)定量測量方法。目前3D-ASL 已經(jīng)用于量化不同疾病狀態(tài)下局部腦血流的變化，并監(jiān)測疾病進展和治療效果。通過ASL技術(shù)定量測量OSAHS患者腦血流灌注的改變，了解腦血流變化及缺血的區(qū)域?qū)忉孫SAHS 患者相關(guān)癥狀的發(fā)生及預(yù)防OSAHS發(fā)生腦梗死有很大的臨床意義。

Yadav等[19]使用偽連續(xù)脈沖式ASL技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)在OSAHS患者的雙側(cè)大腦多個部位出現(xiàn)CBF 值降低，包括皮質(zhì)脊髓束、小腦上足和橋小腦纖維，主要感覺和運動纖維系統(tǒng)CBF 值的下降可能導(dǎo)致上氣道和膈肌之間的協(xié)調(diào)性喪失，并導(dǎo)致綜合征的進一步損害。毛新峰[20]采用3D-ASL技術(shù)發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者腦白質(zhì)及腦灰質(zhì)CBF 值整體低于健康對照組，雙側(cè)額葉、頂葉、枕葉白質(zhì)、雙側(cè)額中回、扣帶回、中央前后回、枕葉皮質(zhì)、海馬區(qū)、丘腦及左側(cè)基底節(jié)區(qū)CBF 值與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopneaindex，AHI)呈負相關(guān)，與最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation，MinSaO2)呈 正 相 關(guān)，AHI 和MinSaO2不僅反映體內(nèi)缺氧程度，也可以一定程度反映大腦缺血程度，長期慢性缺血缺氧可能會損傷神經(jīng)元導(dǎo)致認知功能障礙。Nie等[21]利用偽連續(xù)脈沖式ASL對OSAHS患者的腦血流灌注進行研究，結(jié)果顯示OSAHS 患者左側(cè)小腦后葉、左側(cè)顳葉和雙側(cè)海馬旁回的CBF值降低，而雙側(cè)額上回的CBF值升高，且右側(cè)海馬旁回下降的CBF值與覺醒指數(shù)呈顯著正相關(guān)，提示覺醒可能是海馬旁回功能障礙的重要因素，雙側(cè)額上回平均CBF增高與最長窒息時間呈顯著正相關(guān)，說明雙側(cè)額上回灌注增高可能與代償性反應(yīng)有關(guān)。Chen等[22]利用3D-ASL發(fā)現(xiàn)OSAHS患者大腦局部CBF 值的降低與臨床疾病嚴重程度增加和全身白細胞凋亡升高有關(guān)，缺血缺氧引起全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致腦血管功能異常和低灌注，局部灌注不足通過各種病理生理變化引起認知功能障礙。ASL可以發(fā)現(xiàn)OSAHS患者大腦白質(zhì)和灰質(zhì)的血流灌注異常，腦血流灌注如何在細胞或分子水平發(fā)生變化從而影響認知功能有待進一步深入研究。

1.4 擴散峰度成像

擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)是在DTI 技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種磁共振成像新技術(shù)，與DTI 不同，DKI 使用非高斯擴散模型描述水分子的擴散運動，可以提供更準(zhǔn)確的受限擴散參數(shù)。DKI 成像序列可以獲得有關(guān)峰度的參數(shù)，軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)、平均峰度(mean kurtosis，MK)和各向異性峰度(kurtosis fractional anisotropy，KFA)。MK是沿所有擴散方向的擴散峰度的平均值，被認為是DKI 中最具代表性和廣泛使用的參數(shù)[23-24]，其大小反映組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度越高，水分子擴散受限越顯著，其值就越大；DKI能夠更加敏感地反映OSAHS的腦組織微觀結(jié)構(gòu)，有利于疾病早期的準(zhǔn)確診斷及精準(zhǔn)治療。

李文風(fēng)等[25]運用基于TBSS 的DKI 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)OSAS 患者胼胝體壓部、內(nèi)囊、中央前后回、頂葉腦區(qū)纖維束FA、KFA 值存在異常，胼胝體白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的損害導(dǎo)致兩側(cè)大腦半球聯(lián)系減低，促使認知和情感障礙，通過內(nèi)囊到達額葉及丘腦的神經(jīng)纖維減少，造成信息傳達障礙，這些異常可能是OSAHS 患者認知功能損害的基礎(chǔ)，并推測缺氧是導(dǎo)致認知功能損害的直接原因。Vyas 等[24]研究發(fā)現(xiàn)在OSAHS 患者中，4 個DKI 指標(biāo)(即AK、RK、MK 和KFA)在許多大腦解剖區(qū)域都有顯著變化，而且與DTI或者其他MRI研究方法相比，MK值的改變出現(xiàn)在更廣泛的大腦區(qū)域，說明DKI比DTI能更敏感地顯示腦組織微結(jié)構(gòu)的異常。研究者應(yīng)用DKI 主要分析了大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，但是觀察到DKI 對腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化也有優(yōu)勢。Tummala等[26-27]的研究使用DKI 檢查了OSAHS 患者腦白質(zhì)和灰質(zhì)的變化，他們顯示與運動、自主神經(jīng)、認知和呼吸控制功能相關(guān)的多個腦區(qū)的MK、AK和RK值增加，這些腦區(qū)包括邊緣區(qū)域、基底前腦、基底節(jié)、海馬、腦島、小腦區(qū)、延髓腹外側(cè)、小腦腳。MK與MD相比顯示出更廣泛的組織損害，急性期MD值降低而MK值增加，MK可以評估損傷的時期并更精確地評估局部區(qū)域的損害，導(dǎo)致組織損傷的病理生理機制可能源于呼吸暫停導(dǎo)致的低氧、高碳酸血癥或者灌注改變[26]。此外，與DTI 等基于高斯擴散的技術(shù)相比，RK和AK測量的髓鞘和軸突損傷更廣泛[27]。一般來說，DKI 參數(shù)比DTI 顯示出廣泛的腦部改變，這表明它們在急性期的敏感性更高。

1.5 基于體素的形態(tài)測量學(xué)

基于體素的形態(tài)測量學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)是一種基于體素對全腦結(jié)構(gòu)磁共振成像自動、全面、客觀的分析技術(shù)，可以定量計算分析腦部MRI 圖像中每個體素的腦灰、白質(zhì)密度或體積的變化，以此來反映相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的差異，是客觀評價大腦局部差異的一種重要方法，具有較高的客觀性和準(zhǔn)確性。相對于感興趣區(qū)測量方法，VBM 可以客觀、全面地進行全腦分析[28]。目前VBM 多用于OSAHS 患者大腦灰質(zhì)改變的研究。

Morrell 等[29]采用VBM 方法對60 例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者和年齡、性別相匹配的60名健康對照者的MRI數(shù)據(jù)進行處理，發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳中回和小腦灰質(zhì)體積減少，研究者認為，這種神經(jīng)解剖學(xué)異?？赡芘c觀察到的OSAHS 患者的運動功能障礙和工作記憶缺陷有關(guān)。Shi 等[30]進行的基于VBM 的Meta分析，結(jié)果表明OSAHS 患者雙側(cè)前扣帶回、額葉上回、左側(cè)小腦、右側(cè)顳中回存在灰質(zhì)減少。Yeung等[31]進行的另一項Meta分析，匯集了12 項VBM 研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明OSAHS 患者右側(cè)腦島灰質(zhì)體積增大，但沒有灰質(zhì)體積明顯減少的大腦區(qū)域。Baril 等[32]研究者采用VBM 和Freesurfer 兩種方法處理71 例受試者(包括健康對照者和OSAHS患者)的MRI成像數(shù)據(jù)，采用Freesurfer 方法發(fā)現(xiàn)睡眠中低氧血癥的水平與大腦皮層前額、頂葉和扣帶回的厚度和體積增加有關(guān)，呼吸紊亂與杏仁核增大有關(guān)，零碎的睡眠與額葉皮層增厚有關(guān)，而在采用VBM 方法時沒有發(fā)現(xiàn)兩組間存在顯著差異。此外，還有一些研究觀察到未經(jīng)治療的嚴重OSAHS 患者與健康對照組之間的區(qū)域灰質(zhì)體積沒有明顯差異[33-34]?；屹|(zhì)增多可能代表OSAHS發(fā)病過程的癥狀前階段，主要以反應(yīng)性和適應(yīng)性的腦改變?yōu)橹鳎缒X水腫、反應(yīng)性膠質(zhì)增生?；屹|(zhì)萎縮主要是發(fā)生在疾病進展的后期，表現(xiàn)為慢性阻塞性睡眠呼吸暫停引起的神經(jīng)元損傷，從而進一步導(dǎo)致認知功能的下降。有研究[14]發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)MD值增加，這可能進一步證實了疾病損傷的病理過程?；屹|(zhì)結(jié)構(gòu)變化的病理生理基礎(chǔ)需要更多的研究進一步證實。

1.6 質(zhì)子磁共振波譜

質(zhì)子磁共振波譜(proton MR spectroscopy，1H-MRS)是一種敏感、非侵入性的技術(shù)，用于評估和監(jiān)測感興趣腦區(qū)的生化變化，這項技術(shù)可以直接量化大腦代謝物。通過檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要代謝產(chǎn)物，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)和 肌 酸(creatine，Cr)及其比值變化來評估腦代謝的改變情況，從而進一步評估腦代謝物改變與神經(jīng)認知改變的相關(guān)性。NAA 被認為是神經(jīng)元存活的標(biāo)志，NAA 的減少可能反映神經(jīng)變性。NAA/Cho 的比率下降已被用作腦代謝損傷的指標(biāo)，如膠質(zhì)增生和神經(jīng)元和軸突功能受損。

Algin 等[35]利用常規(guī)頭顱MRI、MRS 及DWI 對24 例OSAHS患者和9 例健康對照者的腦結(jié)構(gòu)進行研究，MRS 顯示OSAHS 患者額葉皮質(zhì)和額葉白質(zhì)NAA/Cr顯著降低，丘腦Cho/Cr明顯升高，與DWI 相比，MRS 能夠更敏感地發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)的改變。張文文等[36]發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者雙側(cè)海馬Cho/Cr 較對照組增高，NAA/Cho較對照組減低，OSAHS患者雙側(cè)海馬Cho/Cr與蒙特利爾認知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分呈負相關(guān)，NAA/Cho 與MMSE 評分呈正相關(guān)，OSAHS 患者雙側(cè)海馬MRS參數(shù)可作為OSAHS患者認知損害的影像學(xué)標(biāo)志；王婷婷等[37]采用1H-MRS 探討兒童OSAHS 大腦代謝的變化，發(fā)現(xiàn)了兒童OSAHS 患者雙側(cè)額葉NAA/Cr、NAA/Cho 明顯降低，Cho/Cr 明顯增高，Lac 峰均未見出現(xiàn)，為早期揭示兒童OSAHS 腦代謝的變化及臨床診療提供了影像學(xué)依據(jù)。

1.7 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)指人在靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)的神經(jīng)元活動，狹義的fMRI 指血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent，BOLD)fMRI，是利用大腦神經(jīng)元活動導(dǎo)致血液中血氧水平改變引起大腦局部信號改變進行成像。目前應(yīng)用多種數(shù)據(jù)分析方法處理OSAHS 患者的rs-fMRI 數(shù)據(jù)，包括基于種子點的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等，發(fā)現(xiàn)了OSAHS 患者結(jié)構(gòu)、功能的異?？赡芘c認知功能存在相關(guān)性。

OSAHS患者反復(fù)低氧血癥對情緒調(diào)節(jié)、認知功能造成了很大的影響，rs-fMRI 研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者大腦功能異常與認知障礙存在很大的相關(guān)性。Song 等[38]選擇海馬和尾狀核為種子點，研究這兩者如何與其他腦區(qū)相互作用，結(jié)果顯示OSAHS患者伴有較高的焦慮和抑郁癥狀以及認知功能下降，海馬與丘腦、海馬旁回、顳上回、島葉、后扣帶回之間的FC 降低可能是OSAHS 患者抑郁和焦慮情緒的基礎(chǔ)；左右尾狀核與雙側(cè)額下回和右角回的FC 受損可能與OSAHS 患者認知功能缺失有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為OSAHS 患者發(fā)生情緒和認知障礙的神經(jīng)機制提供了見解?？禆|杰等[39]應(yīng)用ReHo 和ALFF 兩種方法研究OSAHS 繼發(fā)紅細胞增多癥患者的腦功能，結(jié)果表明OSAHS 繼發(fā)紅細胞增多癥較單純OSAHS 患者存在進一步的腦損害。Huang 等[40]探索OSAHS 患者組與健康對照組全腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界特性，發(fā)現(xiàn)OSAHS 組腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界參數(shù)的改變可能與認知功能障礙有關(guān)，而MMSE 兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示MRI 對OSAHS 患者認知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)和診斷可能比MMSE 更敏感。因此，對OSAHS 患者腦功能網(wǎng)絡(luò)特性的研究不僅可以為OSAHS 的發(fā)病機制提供新的視角，而且有助于加深對本病的認識。

2 總結(jié)

OSAHS 患者因長期的慢性缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化導(dǎo)致神經(jīng)認知功能發(fā)生改變，MRI對OSAHS患者大腦結(jié)構(gòu)及功能的研究為揭示OSAHS 的發(fā)生及認知功能異常的病理生理機制提供了重要的線索。常規(guī)MRI 及DTI 通過觀察腦白質(zhì)及白質(zhì)纖維完整性來判斷白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損害程度；DKI不僅可以觀察白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害，對灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷也有優(yōu)勢，相比DTI 可以更早更精確地描述損傷范圍及程度；ASL可以從血流動力學(xué)角度評估OSAHS 發(fā)生的病理生理及患者預(yù)后情況。但是認知功能改變與腦微結(jié)構(gòu)異常之間的神經(jīng)生理機制尚未精確闡明，今后的研究中，應(yīng)用多種技術(shù)手段相結(jié)合的多模態(tài)影像研究及進一步的橫斷面及縱向研究將為進一步探討OSAHS 患者神經(jīng)系統(tǒng)的改變提供更有價值的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。