劉志超，高晟瑋，王振興，唐 倩，王保和

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）目前糖尿病發(fā)展進(jìn)程中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，現(xiàn)已成為終末期腎病的主要原因，亦是糖尿病患者的主要死亡原因之一。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，世界范圍內(nèi)的糖尿病患者將在2030 年左右達(dá)3.66億人次，同時(shí)DN患者人數(shù)將突破1億［1］。DN發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及遺傳、糖代謝紊亂、血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激作用、炎性反應(yīng)及細(xì)胞因子、自噬等諸多方面因素［2］。

DN 審其病因病機(jī)，可認(rèn)為是一種本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載：“五臟柔弱者，善病消癉”，明確指出五臟虛弱是消渴及消渴腎病發(fā)病的內(nèi)因，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀辨證思路，印證了DN不是某一臟腑病變的結(jié)果，而是多臟腑功能失調(diào)的合并作用。有學(xué)者［3］將本病的發(fā)生發(fā)展與肝脾肺腎相聯(lián)系進(jìn)行辨證理論分析；亦有學(xué)者［4-5］從心腎不交論治DN，并認(rèn)為其是DN發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī)之一。DN 常出現(xiàn)的痰濕水飲、瘀血、濁毒既為致病之標(biāo)，也是病理產(chǎn)物，因此治療時(shí)應(yīng)標(biāo)本兼顧，補(bǔ)虛祛邪并重。近年來DN 的治療成為醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)之一，分期診治是中西醫(yī)一致認(rèn)可的診治方法，也是目前應(yīng)用最多的一種診治方案，隨著疾病進(jìn)程動態(tài)變化，治療手段也不同［6］。現(xiàn)今，DN在國際上公認(rèn)的病程分期是Mogensen 分期法，癥狀較輕且尿蛋白可恢復(fù)正常的Ⅰ期、Ⅱ期，微量白蛋白尿期（Ⅲ期，也稱為早期DN），大量白蛋白尿期（Ⅳ期）和病情嚴(yán)重的腎功能衰竭期（Ⅴ期）。中醫(yī)根據(jù)證型可分為早期、中期、晚期。其中，早期相當(dāng)于Mogensen 分期Ⅰ～Ⅲ期，常見肝腎陰虛、脾腎氣虛及氣陰兩虛；中期相當(dāng)于Mogensen 分期的Ⅳ期，常以正虛邪實(shí)為特征，以氣陰兩虛為主，常因脾腎虧虛而夾瘀、夾濕；晚期相當(dāng)于Mogensen分期的Ⅴ期，以氣血陰陽俱虛為主，兼實(shí)邪，濕毒上逆，腎功能逐漸衰竭［7］。

1 中醫(yī)不同證型及治療

1.1 早期

1.1.1 肝腎陰虛 消渴內(nèi)熱日久，消耗津液，證屬肝腎陰虛，患者常伴耳鳴頭暈、腰膝酸軟、視物模糊、舌紅苔少、脈細(xì)弦等癥狀，治則為滋補(bǔ)肝腎。李新華教授［8］常選用淡鹽水送服加減六味地黃丸，其重用生地黃，氣薄味厚，用以滋培腎水，取“壯水之主，以制陽光”之意。張法榮教授［9］善用滋水清肝飲治療，強(qiáng)調(diào)滋陰養(yǎng)血，清熱疏肝。實(shí)驗(yàn)研究［10］發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑六味地黃丸可以抑制TGF-β1-smad 信號通路，進(jìn)而保護(hù)腎臟功能；研究者還發(fā)現(xiàn)通過運(yùn)用滋陰益水治療肝腎陰虛之糖尿病腎病，能夠改善血糖、血脂等指標(biāo)，亦能夠減低24 h 尿蛋白、尿β2-微球蛋白（Urineβ2-microglobulin，β2-MG）、內(nèi)生肌酐清除率（the endogenous creatinine clearance rate，Ccr），從而減少靶器官損傷，延緩DN進(jìn)展［11］。

1.1.2 脾腎氣虛《辨證錄》中提到：“夫消渴之癥，皆脾壞而腎敗?！笨梢姡逝c脾腎兩臟密切相關(guān)，薛青［12］認(rèn)為早期DN 病機(jī)在于脾不攝精，腎氣不固，精微下泄。臨床常見小便頻數(shù)或清長，或渾濁如脂膏，神疲乏力，不欲飲食，甚至肢體浮腫，舌淡胖苔簿白，脈細(xì)等表現(xiàn)；治法常益氣補(bǔ)腎，健脾益腎攝精等。劉濤等［13］研究發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)腎方聯(lián)合西藥較單獨(dú)使用西藥能提高脾腎氣虛證患者臨床療效，認(rèn)為作用機(jī)制可能與抑制DN 患者炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)。陳莉等［14］研究發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)腎法可降低早期DN 脾腎氣虛證患者尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）及24 h 尿微量蛋白定量（urinary microalbumin,mAb），尿白蛋白/肌酐比值(Urinary albumin/creatinine ratio，UACR)，降低超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive-C-reactive-protein，hs-CRP），同型半胱氨酸（homocysteine，hCY）、胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，CysC)，改善DN脾腎氣虛證患者腎臟微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而改善臨床癥狀。

1.2 中期

1.2.1 氣陰兩虛 疾病早期常以或氣虛、或陰虛為始，日久虧耗，導(dǎo)致陰損及陽，陽損及陰，從而形成氣陰兩虛、脾腎虧虛，故此證常出現(xiàn)早期后段以及中期。此期主因病久，又常因虛致實(shí)，導(dǎo)致產(chǎn)生病理產(chǎn)物瘀、濕、痰等，在臨床以氣陰兩虛夾瘀夾濕之證多見，臨床表現(xiàn)常見乏力、納呆、水腫、潮熱及盜汗等。故治療宜用益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、祛濕化濁等治法。馬居里［15］常用參芪地黃湯（黨參、黃芪、生地黃、山藥、澤瀉、白術(shù)、丹參、山萸肉、牡丹皮）益氣養(yǎng)陰利水，通過靈活化裁，臨床屢見良效。孫曉澤等［16］認(rèn)為消渴方可氣陰同補(bǔ)、補(bǔ)益脾腎、活血祛瘀，并通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本方加減能夠恢復(fù)氣陰兩虛夾瘀型患者機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)平衡，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。王功衍等［17-19］發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血法可有效降低DN 氣陰兩虛型患者炎癥因子水平，改善老年DN 患者機(jī)體免疫功能等。

1.2.2 氣虛濕瘀 瘀濕之標(biāo)常夾雜在DN任何分期，多由素體多痰濕或飲食不當(dāng)造成。周迪夷等［20］對180 例糖尿病患者進(jìn)行了分層、橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)DN 具有本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，且隨著病情進(jìn)展，標(biāo)實(shí)證候趨于多樣，血瘀、濕邪貫穿病程始終。但臨床最常見于中、后期的氣陰兩虛夾瘀夾濕患者，氣陰兩虛及陰陽俱虛階段又常兼夾血瘀、濕濁。臨床常見癥狀表現(xiàn)為周身浮腫、面色晦暗、小便少、納呆泛惡、舌淡苔白膩、脈沉緩等；瘀血為主則表現(xiàn)肢體麻木、刺痛、雙下肢浮腫、面色黧黑、舌質(zhì)紫暗，脈沉細(xì)澀等；濕瘀同時(shí)存在常兼夾兩證癥狀。孟祥震［21］認(rèn)為DN 臨床常根據(jù)濕邪夾雜側(cè)重不同，通過祛風(fēng)溫陽清熱等方法，以祛邪除濕。相關(guān)研究［22-23］研究發(fā)現(xiàn)，活血通絡(luò)，可通過多個(gè)機(jī)制改善病情，降低蛋白尿、調(diào)節(jié)凝血、減輕腎臟病理損傷等，有效改善腎功能。故無論在DN 發(fā)病的任何時(shí)期，只要準(zhǔn)確辨證論治，均對于DN 的治療起到一定作用。

1.3 晚期氣血陰陽俱虛兼濕毒。患者氣陰兩虛、脾腎氣虛日久，以致陰陽俱虛，即進(jìn)入病情發(fā)展的第三階段，本階段患者氣血俱虛、陰陽俱衰，亦常伴痰濁瘀阻。晚期相當(dāng)于Mogensen 分期的Ⅴ期，是腎功能衰竭期。本期臨床常見神疲肢冷、腰酸伴有尿濁，或見四肢浮腫兼尿少、面色黧黑、胸脘滿悶，納少嘔惡等。中醫(yī)治療一般情況下陰陽雙補(bǔ)，兼化痰去濁，活血化瘀，尤其重視補(bǔ)氣，因終末階段，本虛極重，血不可速生，補(bǔ)氣方可化生氣血陰陽。何光向等［24］觀察扶正蠲毒湯、益腎解毒湯（兩方主要組成均以生黃芪、太子參、黃精、當(dāng)歸、大黃、澤瀉等為主要中藥）治療DN 致腎功能衰竭，發(fā)現(xiàn)其可改善內(nèi)生肌酐清除率，降低血清血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。針對此階段本虛重，病情變化快之特點(diǎn)，臨床常用腎康注射液、黃芪注射液、紅花注射液等中成藥制劑，方便快捷，結(jié)合西藥治療，療效顯著。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療DN及意義

DN 作為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，單純西藥治療效果一般；臨床常在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上輔助中藥治療，能夠預(yù)防疾病的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展［25-27］。中醫(yī)中藥可通過多靶點(diǎn)、多途徑、多方案動態(tài)治療，可從病機(jī)入手補(bǔ)足西醫(yī)治療方案的短板。

2.1 遺傳因素遺傳因素是DN 發(fā)病機(jī)制之一，遺傳物質(zhì)相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的腎精，即先天之本，miRNA作為一類微小核糖核酸與其他遺傳物質(zhì)共同影響蛋白表達(dá)，而在解剖的腎臟中已發(fā)現(xiàn)有大量miRNA 與中醫(yī)藏象理論中“腎藏象”的生理功能相關(guān)，雖然不能改變遺傳因素，但可通過補(bǔ)腎中藥對腎臟進(jìn)行調(diào)節(jié)，有效干預(yù)DN 發(fā)生發(fā)展。陶鵬宇等［28］研究中醫(yī)補(bǔ)腎治療的機(jī)制可能與通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)及TGF-β1-smad 信號等通路減輕DN 炎癥損傷和纖維化。于化新等［29-30］研究發(fā)現(xiàn)中藥治療DN可糾正慢性腎衰水代謝紊亂，改善腎功能，延緩慢性腎衰的進(jìn)展。

2.2 調(diào)節(jié)血流動力學(xué)機(jī)體糖代謝紊亂、血流動力學(xué)異常也是DN 發(fā)生的重要原因之一，相關(guān)研究［31-34］發(fā)現(xiàn)中藥制劑糖腎康、益糖康能夠調(diào)節(jié)血流動力學(xué)、糖代謝異常，有效調(diào)控血管緊張素和內(nèi)皮素，改善DN 患者血黏稠度，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；臨床輔助胰島素進(jìn)行中西結(jié)合治療，可控制患者血糖；且本方所含多種藥物具有降壓、抗氧化作用，能夠預(yù)防血壓升高和氧自由基等多種危險(xiǎn)因素。

2.3 調(diào)控炎性因子炎性細(xì)胞的異常是DN 發(fā)病的一大機(jī)制，中醫(yī)對于DN 炎癥的認(rèn)識，歸為虛痰瘀毒，治療包含益氣健脾法、溫陽散寒法、化痰理氣法、活血化瘀解毒法等多種方法，可與西醫(yī)治療聯(lián)合，制定個(gè)體化治療方案。研究發(fā)現(xiàn)不僅中藥復(fù)方能夠降低超敏CRP、TNF-α和IL-6 水平及炎癥細(xì)胞因子水平，改善微炎癥狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展，單味藥如黃芪、雷公藤、銀杏葉等均有抗炎癥作用［35］。

3 不足與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)從未停止過對糖尿病及DN的探索［36-37］。國內(nèi)眾多研究表明中西醫(yī)結(jié)合效果更好，與國外一些研究結(jié)論一致［38-39］。但是無統(tǒng)一的中西結(jié)合治療指南，其原因之一是在對本疾病認(rèn)識方面眾多專家各有學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，雖然大體集中在臟腑及氣血津液方面，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，然而對于分期以及證型分類，沒有明確規(guī)范，因而沒有統(tǒng)一的治療方案標(biāo)準(zhǔn)。其次，對于特定分期的特定證型雖有大量研究表明中醫(yī)藥的優(yōu)勢［40-41］，但總體屬小樣本研究，且實(shí)驗(yàn)研究標(biāo)準(zhǔn)不同，對于本病的整體治療效果還需進(jìn)一步研究。因此，在今后的研究中，應(yīng)開展多中心合作以及細(xì)化辨證分型和中藥處方的標(biāo)準(zhǔn)化研究，運(yùn)用現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)手段，建立統(tǒng)一臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并通過科學(xué)的臨床試驗(yàn)優(yōu)化處方，尋求治療的新途徑、新方向。