曾彥英

缺血性腦卒中是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率、高致殘率、高病死率的疾病，直接影響個人和家庭的生活質(zhì)量，也是繼缺血性心臟病之后全球第二大血管病死亡原因[1]。除遺傳因素外，多種風險因素包括糖尿病、肥胖、高血壓、心臟病和導致動脈粥樣硬化的危險因子均與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān)[2-3]。目前研究證實，缺血性腦卒中的發(fā)生無限與BMI成正比。脂肪組織不僅可以儲存能量，還可以作為活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種體液因子[4]。瘦素(leptin)和脂聯(lián)素(adiponectin)是最常見的脂肪細胞因子，分別介導促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化過程，與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的潛在生物學機制有關(guān)。單獨或聯(lián)合測定瘦素和脂聯(lián)素的血清學水平可以作為預測缺血性腦卒中和動脈粥樣硬化的生物標志物[5-7]。本綜述主要探討了高瘦素血癥與缺血性腦卒中的關(guān)系及其作為治療靶點的潛力。

1 瘦素

瘦素主要由白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)合成分泌，胎盤、骨骼肌和胃中也有少量分泌[8]，編碼瘦素的肥胖基因(obese gene，ob)位于染色體7α31.3。血漿中瘦素為一種16 kD的非糖基化肽激素，由146個氨基酸組成[9]。瘦素受體(leptin receptor，Ob-R)是由糖尿病基因編碼，含有1165個氨基酸的細胞因子受體，共有6種不同亞型(a、b、c、d、e、f)，其中Ob-Rb的基因突變可引起機體代謝異常[10]。Ob-Rb廣泛分布于腦內(nèi)，尤其是下丘腦弓狀核，其他亞型則多分布于脂肪組織、心肌、肺、卵巢和造血組織等[11]。瘦素與Ob-Rb結(jié)合后主要通過Janus激酶(JAK)/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路進行信號轉(zhuǎn)導，然后通過神經(jīng)內(nèi)分泌軸誘導厭食因子和抑制促食欲因子，引起食物攝入減少和能量消耗增加，從而在調(diào)節(jié)食物攝入、能量代謝和胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用[12]。

在外周，瘦素通過作用于外周器官和組織，調(diào)節(jié)葡萄糖的攝取，平衡肝臟和胰腺中的脂肪酸β氧化以及糖異生，并阻斷脂肪生成[13]。瘦素還能夠誘導促炎細胞因子，如TNF、IL-6及IL-12，并促進血小板聚集，因此其可能在與肥胖相關(guān)的動脈血栓形成中起作用[14]。此外，作為脂肪細胞分泌的一種脂肪因子激素，瘦素和促炎細胞因子具有相似的結(jié)構(gòu)和功能，其在神經(jīng)內(nèi)分泌功能和代謝過程中起著關(guān)鍵作用[15]。以上證據(jù)表明，瘦素在調(diào)節(jié)葡萄糖水平、胰島素敏感性、脂肪酸分解代謝、血管生成以及血管和內(nèi)皮功能中具有潛在作用[16]。

2 高瘦素血癥與腦卒中

人體內(nèi)的瘦素水平與脂肪組織質(zhì)量成正比，以調(diào)節(jié)食欲及能量平衡[17]，但是肥胖個體存在中樞瘦素抵抗，從而導致高瘦素血癥狀態(tài)，且高瘦素水平與胰島素抵抗和心血管疾病獨立相關(guān)[18-19]。有研究表明，中樞瘦素抵抗會進一步加重肥胖，而肥胖引起的瘦素抵抗會損傷許多外周組織，包括肝臟、胰腺、血小板、心腦血管。此外，糖尿病、肥胖、高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等腦卒中的高危因素與高瘦素水平密切相關(guān)[6]。目前，大部分研究結(jié)果顯示，循環(huán)中高水平的瘦素增加了腦卒中的風險[7, 20-21],是缺血性腦卒中的高危因素，且獨立于傳統(tǒng)的腦血管病高危因素[22-23]。Soderberg等[24]發(fā)現(xiàn)，瘦素是出血性腦卒中的生物標志物，此外，高血漿瘦素水平還是男性缺血性腦卒中和出血性腦卒中的獨立危險因素[25-26]。Liu等[27]在21～84歲的非裔美國人群中發(fā)現(xiàn)，高瘦素水平也是女性腦卒中的獨立危險作用。一項隨訪9年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對于無卒中病史的歐洲白人而言，高瘦素水平與腦卒中發(fā)病率相關(guān)[28]。因此，在肥胖、高血壓、冠心病、糖尿病及免疫異常的個體中，瘦素并不能發(fā)揮促進能量代謝的作用，高瘦素水平在動脈硬化及腦卒中方面并沒有保護作用。其機制可能是：瘦素上調(diào)多種炎性因子，包括TNF-α、IL-6、IL-12等，高瘦素水平可激發(fā)機體免疫反應[6],促進血小板聚集[29]，最終導致血小板聚集并誘發(fā)急性缺血性腦卒中[30]。另外，瘦素還可以激活腦梗死動物模型的交感系統(tǒng)。Jochem等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈閉塞的大鼠接受20 min的瘦素治療后，其去甲腎上腺素的血漿濃度明顯增高，導致血管收縮，進而擴大梗死面積。

盡管大部分研究認為瘦素能促進腦卒中的發(fā)生，但來自英國的一項包含757例無卒中人群的隊列研究顯示，在高腰臀比人群中，血清瘦素水平與缺血性腦卒中風險呈負相關(guān)[32]。說明在某些分型中，瘦素可能具有保護作用。動物卒中模型研究也發(fā)現(xiàn)，瘦素可以誘導早期神經(jīng)保護，但是對神經(jīng)發(fā)生和血管生成沒有作用，這些研究中也未觀察到動物神經(jīng)功能的改善[33-34]。基于上述研究，可以推測瘦素與組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)一起使用，可能是改善缺血性腦卒中預后的潛在方法[35]。

3 瘦素與頸動脈斑塊

頸動脈斑塊是導致缺血性腦卒中的重要危險因素。而瘦素在動脈粥樣硬化的發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用[36]。已有研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平是頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的獨立預測因素[22, 37-38]。高瘦素水平增加了CIMT及頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性，其機制可能與瘦素促進炎癥、血管生成、血栓形成和動脈粥樣硬化有關(guān)[39-40]。血清瘦素水平升高還可導致血管內(nèi)皮收縮因子與血管內(nèi)皮舒張因子的失衡，增加血管阻力，同時，誘導CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達，促進氧化應激，刺激血管平滑肌細胞增生，從而促進動脈粥樣硬化形成[41]。另一方面，肥胖病人中樞對瘦素的反應性下降，導致攝食增加，能量消耗減少，糖及脂肪的代謝下降，產(chǎn)生過多的自由基、炎癥介質(zhì)，加劇血管內(nèi)皮損害[12]。低鹽、低脂、低糖、地中海飲食及有氧運動等生活方式，可增加機體對胰島素及瘦素的敏感性，減少肥胖[42]。

然而也有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素水平與CIMT無關(guān)[43]。但是，有數(shù)據(jù)支持高瘦素水平與斑塊不穩(wěn)定性的特征有關(guān)[44]。與無癥狀性斑塊病人相比，需手術(shù)切除斑塊病人的巨噬細胞和平滑肌細胞中局部可產(chǎn)生大量瘦素，提示瘦素可能通過旁分泌或自體分泌作用，導致斑塊不穩(wěn)定[45]。此外，Ob-R在進展期的頸動脈粥樣硬化病人中過度表達[46]。然而一項早期的研究報道稱，與無癥狀性頸動脈疾病病人相比，癥狀性頸動脈疾病病人的瘦素水平更低[47]。這可能與癥狀性頸動脈斑塊病人服用的藥物有關(guān)，因為具有抗動脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊作用的他汀類藥物和抗糖尿病藥物，如西格列凈、二甲雙胍、匹格列酮、利拉格魯肽等均能降低瘦素水平[48-49]。

綜上所述，瘦素是WAT分泌的一種重要的內(nèi)分泌激素，在控制能量和脂肪代謝中發(fā)揮作用。代謝綜合征狀態(tài)下，瘦素抵抗導致高瘦素血癥在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重大作用。干預高瘦素水平可能是改善缺血性腦卒中預后的潛在方法。

doi:10.1177/10760296211002274.

doi:10.1007/s11154-021-09636-2.

doi:10.1515/cclm-2021-0366.