魏金磊，戴尊孝

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安市精神衛(wèi)生中心，陜西 西安 710061）

0 背景

嚴(yán)重抑郁癥（MDD）是導(dǎo)致全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。應(yīng)用抗抑郁藥物治療后，約33%的MDD患者可緩解抑郁癥狀。即使進(jìn)行了多次藥物治療試驗(yàn)，仍有30%至40%的患者并沒有明顯改善[1]，并且被歸類為患有耐藥性抑郁癥（TRD）。電抽搐療法（ECT）是TRD的最有效療法，緩解率在40%至70%之間[2]。盡管ECT非常有效，但仍存在許多與使用有關(guān)的問題；最常見的是認(rèn)知副作用的發(fā)生，特別是記憶障礙[3]。除認(rèn)知不良反應(yīng)外，ECT還與負(fù)面的社會恥辱相關(guān)，使得患者及家屬拒絕接受ECT的治療。因此，迫切需要開發(fā)既有效又不會在認(rèn)知方面產(chǎn)生不良反應(yīng)的TRD替代治療方法。

1 原理和發(fā)展

磁驚厥療法（MST）是一種大腦刺激技術(shù)，它使用大功率經(jīng)顱磁刺激設(shè)備產(chǎn)生治療性癲癇發(fā)作[4]。在MST中，癲癇發(fā)作是通過非常高頻的rTMS（50-100 Hz）引起的[5]。 rTMS使用快速定時的可變高強(qiáng)度磁場來誘發(fā)大腦活動的變化[6]。由于磁場可以沒有任何阻力的穿透顱骨進(jìn)入大腦，因此rTMS是一種高度集中的大腦刺激技術(shù)。在MST中，使用比rTMS治療更高的強(qiáng)度和頻率施加磁刺激[7,8]。因此，其可以在大腦目標(biāo)區(qū)域精準(zhǔn)誘發(fā)治療性癲癇發(fā)作，從而產(chǎn)生治療效果。

1998年，MST被使用于非人類靈長類動物誘發(fā)癲癇發(fā)作[9]，該研究表明，在受試者全身麻醉的情況下，可以通過磁刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作，結(jié)果引起了人們對MST的神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局的廣泛研究。而人類研究始于2000年[10]。由于當(dāng)時使用的rTMS設(shè)備以40-50Hz的頻率在機(jī)器輸出的100%處應(yīng)用MST。而這種50Hz的設(shè)備并不能可靠地誘發(fā)癲癇發(fā)作，MST技術(shù)在2000年代后期取得進(jìn)展，有兩家公司開發(fā)了能夠以100 Hz連續(xù)刺激長達(dá)10 s的高劑量MST（HD-MST）設(shè)備。這些設(shè)備能夠更可靠地誘發(fā)癲癇發(fā)作[11]。

2 療效及安全性

早期的研究表明MST是安全的并且具有抗抑郁作用的治療方式[10,12]。Kayser等人對26例MDD患者進(jìn)行了研究，69%的患者對MST治療有顯著反映，46%的患者符合緩解標(biāo)準(zhǔn)[13]。另一項(xiàng)研究對13例MDD患者進(jìn)行了MST的治療，該試驗(yàn)長達(dá)18次100 Hz MST的治療[4]?？偟膩碚f，抑郁癥的嚴(yán)重程度有所下降，約38%的患者符合緩解標(biāo)準(zhǔn)。上述兩項(xiàng)研究中未見明顯的神經(jīng)認(rèn)知副作用。在其中第二項(xiàng)研究中13例患者中只有一名患者出現(xiàn)持久的頭痛。

在探索適宜頻率方面，Daskalakis等人[14]納入了86例MDD患 者，每 周 接 受2至3次，高 頻MST（即100 Hz）（N=24），中 頻MST（即60或50 Hz）（N=26）或 低 頻MST（即25 Hz ）（N=36），使 用100%刺 激 器 輸 出。其 中高頻（100 Hz）MST產(chǎn)生最高的緩解率（33.3%）。結(jié)果表明MST可明顯降低MDD患者的抑郁癥狀，并且MST的影響在高頻刺激組比在低頻和中頻刺激組中更為明顯。Fitzgerald等人研究中納入了37例患者，分為MST組和ECT組，結(jié)果表明兩組在療效方面沒有明顯差異[15]。

以上研究表明，MST對抑郁癥患者有明顯的效果，可能高頻刺激的療效更佳。但是其報道的緩解率不同（Kayser=46%，F(xiàn)itzgerald=38%，Daskalakis=33.3%），結(jié)果的不同可能與試驗(yàn)線圈放置位置，最大治療次數(shù)，刺激脈沖的劑量不同（Kayser-頂點(diǎn)，刺激持續(xù)時間長達(dá)10 s， 使用癲癇發(fā)作閾值的6倍，最多12次；Fitzgerald-頂點(diǎn)，最 多18次；Daskalakis-額 葉，最多24次，使用癲癇發(fā)作閾值的3倍）。

Sun等人研究[16]納入23例TRD患者。通過自殺意念量表（SSI）評估自殺意念的變化。結(jié)果顯示，有44.4%的患者經(jīng)歷了自殺念頭的消退，經(jīng)過MST的治療SSI評分明顯下降（P＜0.005）。此項(xiàng)研究并沒有明確MST的頻率，也沒有對不同頻率下自殺意念的討論。而Weissman等人[17]的研究中納入了67例具有耐藥性的重度抑郁癥患者，存在基線自殺傾向，并將其分為MST以低頻率（25 Hz），中度頻率（50或60 Hz）或高頻率（100 Hz）在前額葉皮層上以100%刺激物輸出，最多24次治療。自殺意念的緩解率以貝克意念量表（Beck Scale）中的終點(diǎn)得分為0來衡量。達(dá)到緩解的患者總數(shù)為32（47.8%）。低頻MST緩解的患者有16例（55.2%），中頻患者為12例（54.5%），高頻患者為4例（25.0%）。這些發(fā)現(xiàn)表明MST可能是一種有效的自殺治療方法，敏感性分析表明，在低頻率和中等頻率時，MST可能尤其有效。

3 反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)

Kayser等人研究[18]發(fā)現(xiàn)與無反應(yīng)者相比，有反應(yīng)者以前的抑郁發(fā)作次數(shù)少得多，抑郁癥狀嚴(yán)重程度輕，焦慮癥狀輕。此外，有反應(yīng)者抑郁癥的家族史更可能為陽性。特別是，先前發(fā)作的次數(shù)和抑郁癥的家族史是對MST反應(yīng)的重要預(yù)測指標(biāo)。因此在臨床應(yīng)用時因考慮患者的病程，嚴(yán)重程度和家族史及焦慮癥狀等因素，以期更好的療效。

4 認(rèn)知作用

早期MST的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刺激頻率在50 Hz或更低時，在神經(jīng)認(rèn)方面MST優(yōu)于ECT。Lisanby等人研究納入了10名MDD患者，將CET與MST進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)MST治療后，患者在注意，逆行記憶和語義流暢度方面有更好的表現(xiàn)[19]。Kosel等人對TRD患者的案例研究評估了言語和視覺空間的學(xué)習(xí)和記憶以及自傳體記憶[12]。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過MST治療沒有神經(jīng)認(rèn)知功能的下降或損害[12]。

隨著MST技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了以更高的刺激頻率（100 Hz）誘發(fā)癲癇發(fā)作，在認(rèn)知表現(xiàn)上也是良性的。一項(xiàng)研究在注意力，加工速度，言語和視覺空間記憶以及執(zhí)行功能等方面發(fā)現(xiàn)在接受MST治療的組中，表現(xiàn)沒有明顯下降[15]。另一項(xiàng)研究在言語和視覺空間學(xué)習(xí)與記憶，工作記憶，語言，注意力，視覺知覺和執(zhí)行功能指標(biāo)評估了MST的神經(jīng)認(rèn)知作用[13]。發(fā)現(xiàn)MST治療后，所有神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)的表現(xiàn)均保持穩(wěn)定。也有其他研究表明，MST甚至可能對于視覺空間學(xué)習(xí)，言語學(xué)習(xí)和記憶等領(lǐng)域的認(rèn)知功能改善有關(guān)[12,13,19,20]。同樣，在已經(jīng)完成加速的MST方案（連續(xù)6個工作日每天1次治療）的TRD患者中觀察到神經(jīng)認(rèn)知的明顯改善[21]。

5 神經(jīng)生理和代謝作用

迄今為止，有關(guān)MST治療后神經(jīng)生物學(xué)變化的研究還很有限。在MST的神經(jīng)影像研究中一位接受了50 Hz MST的患者進(jìn)行了[99mTc]-HMPAO單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描研究[12]，發(fā)現(xiàn)在額上皮區(qū)和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)腦血流量增加。Kayser等人研究發(fā)現(xiàn)，用氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像（FDG-PET）可以增加額葉皮層的代謝活性，并減少左紋狀體[13]。Hoy等人[22]進(jìn)行的氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描研究，發(fā)現(xiàn)治療后在基底神經(jīng)節(jié)，眶額皮質(zhì)，額內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和背外側(cè)額皮質(zhì)中觀察到相對代謝的增加。這些結(jié)果主要表明，MST正在影響與抑郁癥的邊緣-皮質(zhì)失調(diào)模型一致的區(qū)域。總的來說這些發(fā)現(xiàn)的區(qū)域與已知的抑郁癥相關(guān)區(qū)域符合。

在癲癇發(fā)作方面，研究發(fā)現(xiàn)MST在θ，α和β頻率中誘導(dǎo)低于ECT，但MST和ECT在δ帶中難以區(qū)分，MST表現(xiàn)出比ECT更少的發(fā)作后抑制[23]。磁性癲癇發(fā)作具有比ECT更穩(wěn)健的電生理學(xué)表達(dá)，并且這些差異在α和β帶中最大。并且在β頻帶中相位同步和相差顯著降低，這可能與癲癇發(fā)作治療的急性臨床和認(rèn)知效果有關(guān)[24]。以上研究ECT與MST所表現(xiàn)的差異可能與療效及副作用有關(guān)，但是仍需要相關(guān)方面的研究。

6 臨床使用方面

MST和ECT一樣都會導(dǎo)致強(qiáng)直性陣攣性癲癇發(fā)作。因此，在治療前必須全身麻醉并放松肌肉。在MST中，已經(jīng)使用丙泊酚或甲氧西他汀實(shí)現(xiàn)了麻醉誘導(dǎo)，琥珀膽堿被普遍用作肌肉松弛劑[19,20,25]。

計算模型表明雙錐線圈是最集中的并且具有最強(qiáng)和最深的電場[26]。使用雙錐線圈的MST可傳遞到頂點(diǎn)。這樣可以最大程度地引起癲癇發(fā)作，因?yàn)轫旤c(diǎn)附近的原發(fā)性運(yùn)動皮層神經(jīng)元癲癇發(fā)作閾值較低[27]。關(guān)于MST的最佳刺激參數(shù)，Daskalakis等人發(fā)現(xiàn)不論低頻、中頻或高頻對抑郁癥狀都有改善作用并且高頻對癥狀的改善效果更佳。但是在Weissman等人的研究中發(fā)現(xiàn)在低頻和中頻時對自殺的改善優(yōu)于高頻。以上兩項(xiàng)研究樣本量小，仍需大樣本多中心研究。在大多數(shù)研究中都選擇了將最大程度地誘發(fā)癲癇發(fā)作的參數(shù)：100 Hz時機(jī)器輸出的100%。MST療程與ECT一樣，一般都是每周2-3次，持續(xù)3-5周。

研究表明MST在治療過程中會產(chǎn)生噪音，長期處于此環(huán)境會影響人的聽力，因此需佩戴聽力保護(hù)裝置（至少36 dB）[28]。此外，在100 Hz MST期間，線圈會快速發(fā)熱。以MagVenture MST Pro為例，在35°C時會發(fā)出過熱警告，如果溫度超過41°C，將被禁用[28]。因此在使用過程中需要注意設(shè)備的發(fā)熱情況及醫(yī)生和患者的保護(hù)措施（聽力保護(hù)裝置）。

7 總結(jié)與展望

從目前的研究來看，MST在改善抑郁方面有明顯效果，并且患者接受治療后無明顯的認(rèn)知副作用，這對患者及家屬來說可能有更好的依從性。但是仍不清楚其治療參數(shù)的選擇。對于不同設(shè)備以及線圈放置位置，治療頻率及治療劑量的選擇等問題仍需大樣本研究。對于癥狀的控制（自殺、睡眠等）在不同疾病中是否有相同的療效，及其機(jī)制問題的討論。神經(jīng)生理反面的研究仍比較欠缺，應(yīng)擴(kuò)大從機(jī)制上的理解。