張美樂(lè)，尚芮竹，張春霞，李星江，薛培源，魏秀芳

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院核磁共振科，黑龍江 牡丹江 157011)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,IA)主要是由于局部血管壁異常、變薄、擴(kuò)張而形成的囊狀動(dòng)脈凸起,易發(fā)生于局部動(dòng)脈彎曲及分叉處。嚴(yán)重者破裂后會(huì)直接導(dǎo)致急性蛛網(wǎng)膜下腔出血,發(fā)病率逐漸增長(zhǎng),6個(gè)月內(nèi)患者死亡率約為60%[1]。有許多學(xué)者通過(guò)大量臨床研究發(fā)現(xiàn)了其年齡、性別、高血壓、長(zhǎng)期吸煙、家族病史、患糖尿病、高血脂、過(guò)量過(guò)度飲酒及早期蛛網(wǎng)膜下腔急性出血病史、地理位置區(qū)域等多種因素都與動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)、破裂死亡風(fēng)險(xiǎn)的大幅提高關(guān)系密切。動(dòng)脈瘤初次出血可能發(fā)生死亡的概率約20%,再次出血時(shí)的致殘率與致死率可達(dá)80%。目前,血液動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)研究的主要實(shí)現(xiàn)方式為進(jìn)行動(dòng)物血液實(shí)驗(yàn)、體外建立理想血流模型、實(shí)驗(yàn)物理測(cè)量、計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)值物理模擬以及仿真等。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)受制于建模工作時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜,動(dòng)脈瘤最初發(fā)生時(shí)的位置很難得到控制,應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法研究治療動(dòng)脈瘤仍然處于初級(jí)階段;體外實(shí)驗(yàn)理想動(dòng)脈模型方法是目前比較先進(jìn)的建模方法,但還具有一定的技術(shù)局限性:動(dòng)脈管道內(nèi)制備的血管直徑、厚度均勻與否等多種因素都很有可能直接引起體外動(dòng)脈血流數(shù)值測(cè)量缺乏準(zhǔn)確性;體外計(jì)算機(jī)血流數(shù)值模擬仿真技術(shù)是近幾年逐漸發(fā)展應(yīng)用起來(lái)的一種具有廣泛前景的臨床科研創(chuàng)新技術(shù)。越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外臨床學(xué)者開(kāi)始采用計(jì)算流體力學(xué)的研究方法,對(duì)動(dòng)脈瘤的局部血液動(dòng)力學(xué)物理變化過(guò)程進(jìn)行深入探究。

1 IA的炎癥及分子生物學(xué)說(shuō)

頸內(nèi)動(dòng)脈的血管壁分成外膜、中膜和內(nèi)膜，其中內(nèi)膜主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)彈性膜(internal elastic lamina,IEL)即彈力蛋白構(gòu)成，而中膜主要為平滑肌纖維及彈性纖維,它們共同作用使頸動(dòng)脈壁具有一定強(qiáng)的彈性,維持動(dòng)脈血管的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)和擴(kuò)張功能。IEL受損是在血管壁內(nèi)部受多種因素浸潤(rùn)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤發(fā)生這一病變過(guò)程中必不可少的重要一環(huán)[2]。高的壁面切應(yīng)力(Wall Shear Stress,WSS)及高流量活動(dòng)均可直接導(dǎo)致IEL受損，細(xì)胞內(nèi)的毒性衍生物質(zhì)和促炎活性物質(zhì)在人體內(nèi)皮細(xì)胞壁上的積累進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膜功能受損甚至壁細(xì)胞的功能丟失，影響內(nèi)皮膠原蛋白的正常更新和維持內(nèi)皮細(xì)胞壁的保護(hù)能力，引起退化性的內(nèi)皮血管壁重塑[3]。有專(zhuān)家學(xué)者分析認(rèn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞可在感受WSS的不同變化后進(jìn)而刺激分泌核因子kB(NF-kB),與此同時(shí)NF-kB通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)，啟動(dòng)了一條正反饋趨化通路，即NF-kB通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的環(huán)氧化酶2，將花生四烯酸通過(guò)循環(huán)轉(zhuǎn)化為前列腺素2，并結(jié)合前列腺素受體2再次誘導(dǎo)激活NF-kB，調(diào)控巨噬細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，影響I、II型膠原蛋白的反復(fù)轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而直接引起機(jī)體血管壁結(jié)構(gòu)重塑[4]。另外，髓過(guò)氧化物酶主要由中性粒、單核及巨噬細(xì)胞分泌，誘導(dǎo)血管過(guò)氧化物酶1產(chǎn)生，促進(jìn)血管炎癥修復(fù)反應(yīng)。炎癥細(xì)胞在體內(nèi)分泌的腫瘤壞死因子α(TNF-α)，早期反應(yīng)會(huì)刺激而使平滑肌上皮細(xì)胞快速增生，并進(jìn)一步導(dǎo)致凋亡。隨之而來(lái)的就是巨噬細(xì)胞，它會(huì)迅速遷移并到達(dá)已經(jīng)凋亡的細(xì)胞部位，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)對(duì)微血管進(jìn)行嚴(yán)重破壞。在瘤壁的中膜及外膜，發(fā)現(xiàn)有較多的MMP-2。在機(jī)體正常的生理活動(dòng)狀態(tài)下，活化的單核細(xì)胞、T或B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，會(huì)為了產(chǎn)生TNF-α而大量分泌白細(xì)胞介素10(IL-10)，以此來(lái)限制、終止其生物學(xué)行為。

2 IA的血液動(dòng)力學(xué)的發(fā)病機(jī)理及主要參數(shù)

IA是由于高WSS及其高血流速度誘發(fā)動(dòng)脈的炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致的一種局部血管壁病理性重塑。WSS是指在人體的血液快速流動(dòng)時(shí)，在血管壁表面上引起摩擦的動(dòng)態(tài)切向力。Koseki[5]利用大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)IA啟動(dòng)的潛在形成機(jī)制問(wèn)題進(jìn)行闡述，結(jié)果表明血流對(duì)成纖維細(xì)胞的不斷機(jī)械拉伸和對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的高WSS，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的IA的形成。高WSS的血流相互撞擊,激活內(nèi)皮細(xì)胞中的促炎信號(hào)并導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而將巨噬細(xì)胞直接招募到經(jīng)常暴露于高WSS的部位，這種巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致蛋白酶異常表達(dá)，從而破壞內(nèi)彈力層和膠原基質(zhì)，導(dǎo)致壁局灶性外凸和瘤性重構(gòu)[6]。Sun[7]將未破裂的小動(dòng)脈瘤分為擴(kuò)大組和穩(wěn)定組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈壁局部高WSS是IA形成的重要原因。然而，Diagbouga[8]認(rèn)為低和高WSS都可以推動(dòng)IA的生長(zhǎng)。目前到底是高WSS還是低WSS參與IA形成尚缺乏定論。但大部分學(xué)者支持高WSS影響動(dòng)脈瘤形成，低WSS與動(dòng)脈瘤的破裂有關(guān)的觀(guān)點(diǎn)。時(shí)間平均血管壁面剪切應(yīng)力(time average wall shear stress，TAWSS)通常表示W(wǎng)SS 的時(shí)間分布平均值，體現(xiàn)WSS的總體水平，通過(guò)觀(guān)察TAWSS，我們可以準(zhǔn)確了解一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)平均WSS的分布。時(shí)間平均血管壁面剪切應(yīng)力梯度(time average wall shear stress gradient，TAWSSG)通常是表示血管壁TAWSS梯度向量的切向變化分量，用來(lái)表征 TAWSS的切向時(shí)間數(shù)值變化。橫向壁面剪切應(yīng)力(tran sverse wall shear stress，transWSS)指的是垂直于時(shí)間平均WSS矢量的WSS分量在整個(gè)心動(dòng)周期上的一個(gè)平均值。震蕩剪切指數(shù)(oscillatory shear index，OSI)是用來(lái)衡量WSS方向上變化的一個(gè)向量參數(shù)。OSI的大小可以代表血液流動(dòng)振蕩水平的大小即在某一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)壁剪切應(yīng)力方向的劇烈變化水平，其數(shù)值越大就可以證實(shí)WSS方向變化越劇烈，甚至出現(xiàn)返流。Furukawa[9]利用計(jì)算機(jī)流體力學(xué)方法研究腦動(dòng)脈瘤增生性重塑后的病變結(jié)果認(rèn)為：OSI可對(duì)與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的血管增生性重塑進(jìn)行早期預(yù)測(cè)。Wan[10]對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈眼動(dòng)脈段中未破裂、不規(guī)則的、常規(guī)的小和大動(dòng)脈瘤的局部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析對(duì)比后發(fā)現(xiàn)不規(guī)則的小和大動(dòng)脈瘤的OSI顯著高于常規(guī)的小動(dòng)脈瘤。除此之外，OSI也被認(rèn)為是動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)因素，高OSI更易破裂[11]粒子相對(duì)滯留時(shí)間(relative residence time，RRT)是用來(lái)描述粒子在內(nèi)皮細(xì)胞上停留的時(shí)間，也是血流紊亂的標(biāo)志，一般可用于判斷動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病部位。Riccardello[12]第一個(gè)對(duì)RRT與動(dòng)脈瘤發(fā)作之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，認(rèn)為RRT與IA發(fā)作呈負(fù)相關(guān)。動(dòng)脈瘤發(fā)生指數(shù)(Aneurysm Formation Indicator，AFI)是指任意時(shí)刻的WSS在瞬時(shí)與平均向量方向上的夾角所衡量出來(lái)的具體值。Mantha[13]等人開(kāi)發(fā)了這個(gè)新的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)，并顯示AFI與三個(gè)側(cè)壁IA的啟動(dòng)呈正相關(guān)。血流速度(Velocity)在動(dòng)脈瘤形成甚至破裂中都起著至關(guān)重要作用，Shakur[14]認(rèn)為新生或正在生長(zhǎng)的動(dòng)脈瘤的流速和WSS明顯較高。Detmer[15]證實(shí)了與未破裂的相比，破裂的IA也具有更高的流速。

3 載瘤動(dòng)脈對(duì)IA的血液動(dòng)力學(xué)影響

載瘤動(dòng)脈的彎曲程度對(duì)IA形成有重要的影響，彎曲程度通常用曲率這一概念來(lái)描述，曲率越大，表示血管管道彎曲程度越大。曲率k與曲率半徑的乘積為1，即曲率半徑與血管彎曲程度呈反比。Lauric[16]對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段的曲率測(cè)定發(fā)現(xiàn)高彎曲段曲率引起近端高WSS和壁面剪切應(yīng)力梯度(wall shear stress gradient，WSSG)的動(dòng)態(tài)波動(dòng),導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁破壞性的結(jié)構(gòu)重塑和動(dòng)脈瘤的啟動(dòng),WSS和壓力二者都作用于動(dòng)脈血管壁,壓力是在垂直方向作用的力,而WSS是在平行方向作用的力,是血流對(duì)管壁的反向摩擦力。在平直的低壓血管,WSS流動(dòng)方向穩(wěn)定并與血流方向相反,剪切應(yīng)力與血流的這種相互作用維持了動(dòng)脈血管內(nèi)部的穩(wěn)定。相反,在動(dòng)脈彎曲處,WSS與血液流動(dòng)二者的方向都一直發(fā)生變化,機(jī)體的各種細(xì)胞都來(lái)不及做出有效反應(yīng)，在此種情況下可能導(dǎo)致病變產(chǎn)生[17]。血液在血管中線(xiàn)處運(yùn)動(dòng)流速最快，同時(shí)具有最大的能量，在彎曲的血管壁上垂直地進(jìn)行沖擊，血液對(duì)動(dòng)脈管壁進(jìn)行高速的沖擊后，其流動(dòng)速度急劇地下降，最大的能量也切換成壓力并作用于彎曲的動(dòng)脈壁上,動(dòng)脈血管壁在兩種壓力的共同刺激作用下極易破裂或?qū)е聞?dòng)脈瘤的形成。另一方面，載瘤動(dòng)脈局部的狹窄可能會(huì)直接引起血液動(dòng)力學(xué)變化而導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成?？拷鲱i的載瘤動(dòng)脈局部狹窄對(duì)動(dòng)脈瘤WSS的影響非常明顯。對(duì)于同時(shí)發(fā)生載瘤動(dòng)脈狹窄與動(dòng)脈瘤的病人，采用動(dòng)脈瘤夾閉手術(shù)治療時(shí)，要暫時(shí)中斷載瘤動(dòng)脈的血流，而這一操作可能增加腦缺血卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18],因此,了解載瘤動(dòng)脈對(duì)動(dòng)脈瘤的病理影響至關(guān)重要。Zhang[19-20]等探究載瘤動(dòng)脈的部分血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)與動(dòng)脈瘤發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)WSS是其獨(dú)立變量，在7.8～12.3 dyne/cm2之間能夠可靠的評(píng)價(jià)IA的形成且隨著WSS的增加，生成前交通動(dòng)脈瘤的概率增加。同時(shí)其又對(duì)45例破裂和未破裂IA進(jìn)行分析得出當(dāng)載瘤動(dòng)脈WSS幅值高于12.3 dyne/cm2時(shí)，WSS能是表征前交通動(dòng)脈瘤破裂狀態(tài)的可靠血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)之一。

4 小結(jié)

IA產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者對(duì)動(dòng)脈瘤形成的病因進(jìn)行了大量研究，普遍認(rèn)為形態(tài)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)及后天因素(動(dòng)脈硬化、感染、創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng))都可促進(jìn)動(dòng)脈瘤的形成、發(fā)展。高還是低WSS會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的形成仍需要我們運(yùn)用大樣本量進(jìn)行證實(shí)，同時(shí)載瘤動(dòng)脈的彎曲程度及血流動(dòng)力學(xué)變化，更是值得進(jìn)行深入探究的方向。