王巧文 張欣洲

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院腎內(nèi)科)，廣東省深圳市 518000

【提要】 沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑第1個(gè)代表藥，已被廣泛應(yīng)用于治療心力衰竭患者并且取得了明顯療效。近年來不斷有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療慢性腎衰竭患者可獲得潛在的益處。本文就沙庫巴曲纈沙坦的基本特點(diǎn)以及其減少患者尿蛋白、延緩患者腎小球?yàn)V過率下降、降低患者血壓及改善患者心功能的研究情況進(jìn)行了綜述，旨為臨床治療慢性腎衰竭患者提供參考。

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指腎功能降低，腎小球?yàn)V過率(GFR)小于60 mL/min·1.73 m2和(或)腎功能標(biāo)記物異常至少持續(xù)3個(gè)月的腎臟損害[1]。到目前為止CKD患者病情進(jìn)展的機(jī)制尚未明確，且治療手段有限，病死率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康。與腎功能正常的腎臟病患者相比，CKD患者進(jìn)展為終末期腎病和發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加[2-3]。慢性腎衰竭是CKD的終末階段，患者會(huì)出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、心血管并發(fā)癥、貧血及腎性骨病等。慢性心力衰竭(CHF)屬于一組因心臟功能或結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的綜合征，患者表現(xiàn)為乏力、下肢水腫、呼吸困難等，常常導(dǎo)致室顫或室速等惡性心律失常，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生心源性猝死，嚴(yán)重危害人類的身體健康，許多終末期CKD患者并發(fā)CHF。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)是一種治療CHF患者的新型藥物，而第1個(gè)ARNI的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)，治療CHF患者具有較好療效和安全性。近年來許多研究結(jié)果顯示，與ACEI/ARB相比，使用ARNI治療心衰合并CKD患者能顯著減少患者的腎功能惡化及發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)[4]，可使患者獲得潛在的益處。本文就LCZ696的基本特點(diǎn)及其在慢性腎衰竭患者中的臨床應(yīng)用情況綜述如下。

1 LCZ696的基本特點(diǎn)

利鈉肽(natriuretic peptides，NPs) 是一類對(duì)體內(nèi)水鈉平衡和心血管穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用的多肽，其中心房型NP(ANP)包括A型、B型和C型，其中B型利鈉肽在臨床中常作為心衰的重要生物標(biāo)志物。NPs可以通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)影響心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。NPs在體內(nèi)主要被腦啡肽酶(NEP)降解，而NEP抑制劑(enkephalinase inhibition, NEPI)可以通過抑制NEP使NPs水平升高，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、抑制RAAS系統(tǒng)等作用。LCZ696由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦以1 ∶1組成，沙庫巴曲代謝轉(zhuǎn)化為LBQ657可抑制NEP的活性,阻止NPs降解，從而發(fā)揮排鈉、利尿、擴(kuò)血管的作用[5]；纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)活性，還可通過抑制AngⅡ依賴性醛固酮的釋放減輕心力衰竭患者的癥狀。近年來，許多國外指南均推薦將沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于心力衰竭患者的臨床治療[6-8]；2018年，中國心力衰竭診斷和治療指南也將LCZ696作為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的CHF患者治療的Ⅰ類推薦用藥(B級(jí)證據(jù))，同時(shí)指出血肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或估算腎小球?yàn)V過率<30 mL/min·1.73 m2的患者慎用[9]。由此可見，LCZ696的臨床應(yīng)用有嚴(yán)格的指征(限制)，但越來越多研究表明，其在非心血管疾病的治療中能發(fā)揮出巨大的優(yōu)勢(shì)，有著廣泛的應(yīng)用前景。

2 LCZ696對(duì)慢性腎衰竭患者的作用

2.1 對(duì)患者尿蛋白影響 LCZ696對(duì)患者尿蛋白的影響有不同的觀點(diǎn)。Ito等[10]對(duì)高血壓和腎功能不全的患者進(jìn)行了為期8周的LCZ696治療安全性和有效性評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者的尿蛋白肌酐比值(urinary albumin ratio to creatine ratio, UACR)較基線值平均下降了15%。Haynes等[11]報(bào)道，經(jīng)沙庫巴曲/纈沙坦治療后患者UACR較基線值降低了34.1～16.3 mg/mmol，但降幅僅略大于采用其他藥物治療的對(duì)照組。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，治療前UACR在正常范圍內(nèi)的高血壓患者，在采用LCZ696和纈沙坦治療后其UACR均有降低[12]。但Solomon等[13-14]研究發(fā)現(xiàn)，采用LCZ696治療心力衰竭患者，患者會(huì)出現(xiàn)UACR小幅度的上升(與基線值相比增加1.0mg/mmol)；對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在治療12周和36周時(shí)，LCZ696治療組患者的UACR平均值高于纈沙坦治療組患者，分別較基線值增加了33%和58.1%[14]。Damman等[15]報(bào)道，心力衰竭患者在采用LCZ696治療1個(gè)月和8個(gè)月時(shí)其UACR明顯升高，增幅≥25%。LCZ696中的纈沙坦可以通過降低腎小球內(nèi)壓和直接影響腎小球基底膜對(duì)大分子的通透性發(fā)揮減少尿蛋白的作用，但Moore等[16]的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者在靜脈注射ANP后會(huì)導(dǎo)致其UACR顯著增加，并且隨著患者年齡的增長而增加。因此也有學(xué)者認(rèn)為，患者UACR的升高可能并不是疾病進(jìn)展的標(biāo)志，而可能是治療藥物的內(nèi)在作用[14]。

2.2 延緩患者GFR下降 LCZ696可以延緩慢性腎衰竭患者GFR的下降。一項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲多中心試驗(yàn)研究結(jié)果[13]顯示，采用LCZ696治療保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者可延緩其腎功能下降的進(jìn)展(治療36周，LCZ696組患者GFR下降1.6 mL/min·1.73 m2，纈沙坦組患者下降5.2 mL/min·1.73 m2)。McMurray等[4]所進(jìn)行的大型臨床研究共納入了射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者8 442例，其中LCZ696治療組和依那普利治療組患者中分別有94例和108例出現(xiàn)腎功能下降；對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，LCZ696治療組患者的GFR下降率小于依那普利治療組(LCZ696組為-1.61 mL/min/1.73 m2/year，依那普利組為-2.04 mL/min/1.73 m2/year)[15]。Ito等[10]報(bào)道，采用LCZ696治療高血壓和腎功能不全患者，治療第2周、第8周時(shí)患者的GFR均較治療前有所下降，但認(rèn)為患者的GFR改變并無臨床意義。Haynes等[11]報(bào)道，采用LCZ696治療慢性腎臟病患者，在治療3個(gè)、6個(gè)月、9個(gè)月或12個(gè)月時(shí)患者的GFR比較差異沒有顯著差異。金子安等[17]報(bào)道，采用沙庫巴曲/纈沙坦治療的(治療組)和采用纈沙坦及倍他樂克治療的(對(duì)照組)CHF合并腎功能不全患者，在治療6個(gè)月后的GFR均大于治療前,但兩組患者治療后的GFR比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NEP在體內(nèi)廣泛分布，主要分布于腸、腎上腺、淋巴結(jié)、胰腺和唾液腺等，其中腎近端小管的含量最多[18]。NPs具有減輕心臟負(fù)荷的獨(dú)特作用，可擴(kuò)張動(dòng)靜脈、抑制鈉的重吸收，促進(jìn)水鈉排泄、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic Nervous System，SNS)和RAAS系統(tǒng)，而SNS和RAAS系統(tǒng)又具有收縮血管、促進(jìn)水鈉潴留和促進(jìn)纖維化的作用。拮抗NEP降解、促進(jìn)水鈉排泄、增加腎血流量、減少腎臟纖維化的發(fā)生、改善腎小球?yàn)V過率是LCZ696具有腎功能保護(hù)作用的機(jī)制之一[19-20]。研究表明，ANP可以分別通過擴(kuò)張和收縮傳入和傳出的腎小動(dòng)脈導(dǎo)致腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓力升高和GFR升高[21-25]；糖尿病腎病患者瞬時(shí)感受器電位通道6(TRPC6)通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流會(huì)引起足細(xì)胞的丟失，激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(RCAN1)-NFATc信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[26-27]；AngⅡ和高血糖癥會(huì)共同增加TRPC6的數(shù)量，加劇足細(xì)胞損傷和腎小球硬化[28-31]。LCZ696通過減少ANP的分解，增強(qiáng)對(duì)TRPC6活性的抑制作用，抑制RCAN1-NFATc信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少足細(xì)胞的損傷發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[32]。

2.3 控制患者血壓 由于高血壓會(huì)增加CKD患者發(fā)生腎臟事件和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此控制有效CKD患者血壓是非常必要的，眾多高血壓指南對(duì)高血壓合并CKD患者推薦了嚴(yán)格的血壓控制目標(biāo)。2018年中國高血壓指南修訂版指出，CKD患者的降壓目標(biāo)為：無白蛋白尿者<140/90 mmHg，有白蛋白尿者<130/80 mmHg[33]；2020年ISH國際高血壓指南對(duì)CKD患者的血壓控制目標(biāo)更嚴(yán)格，指出無論有無蛋白尿，患者血壓均應(yīng)<130/80 mmHg[34]。

Ruilope等[12]報(bào)道，LCZ696是AngⅡ受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，有望用于治療高血壓和心血管疾病患者。研究[35]發(fā)現(xiàn)，LCZ696降低亞洲高血壓患者平均坐位收縮壓(msSBP)的療效不亞于奧美沙坦，使用LCZ696治療的患者其夜間血壓下降的幅度顯著大于使用奧美沙坦治療。LCZ696 對(duì)CKD患者的收縮壓和舒張壓均有明顯降壓作用，Haynes等[11]報(bào)道， LCZ696治療CKD患者12個(gè)月后，患者的平均收縮壓可降低5.4 mmHg，平均舒張壓可降低2.1 mmHg。Ito等[10]研究發(fā)現(xiàn)，使用LCZ696治療高血壓合并腎衰患者，治療2周內(nèi)降壓作用明顯，治療4周內(nèi)坐位收縮壓(msSBP)和坐位舒張壓(msDBP)進(jìn)一步降低，之后一直保持穩(wěn)定；GFR<30 mL/min·1.73 m2的患者其收縮壓和舒張壓的控制率達(dá)57.1%和42.9%，GFR≥30 mL/(min·1.73 m2)的患者其收縮壓和舒張壓的控制率達(dá)48.0%。Moore等[16]對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(部分包括CKD)患者采用LCZ696和依那普利治療8個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，采用LCZ696治療患者的收縮壓和舒張壓分別降低6.7 mmHg和4.0 mmHg，采用依那普利治療患者的收縮壓和舒張壓分別降低3.6 mmHg和2.5 mmHg，前者的降壓效果更明顯。Masuo等[36]報(bào)道，LCZ696的降血壓作用可能與NPs能增加腎髓質(zhì)血流的作用有關(guān)，當(dāng)腎損傷或腎衰竭患者全身性血壓下降時(shí)，其腎髓質(zhì)血流減少，鈉的重吸收增強(qiáng)，降壓作用減弱；但交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)、RAAS系統(tǒng)被激活會(huì)導(dǎo)致腎素分泌增多，使腎臟鈉排泄功能下降，導(dǎo)致水鈉潴留。LCZ696一方面能通過抑制RAAS系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)降壓，另一方面則能通過抑制NEP，增強(qiáng)NPs的介導(dǎo)作用間接增加腎髓質(zhì)血流量，從而發(fā)揮利鈉降壓的作用[10]。

2.4 保護(hù)患者心功能 心力衰竭患者心輸出量下降常導(dǎo)致其腎動(dòng)脈灌注不足，會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生直接的損害；間接激活RAAS系統(tǒng)使AngⅡ、醛固酮分泌增多，引起水鈉潴留；同時(shí)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，會(huì)導(dǎo)致靜脈充血和進(jìn)一步的血管收縮，引起腎小管細(xì)胞肥大、凋亡和纖維化[37]。ACEI、ARB和利尿劑治療劑量的不斷增加，會(huì)導(dǎo)致CHF患者的血肌酐、尿酸水平不斷增高，這些因素均會(huì)導(dǎo)致患者的腎功能不斷惡化，因此CHF患者常常會(huì)伴發(fā)CKD。

LCZ696作為治療心力衰竭患者的一種新型藥物，在抑制患者心肌重構(gòu)及改善患者長期預(yù)后等方面發(fā)揮著重要作用[38]。Solomon等[13]對(duì)心力衰竭并且射血分?jǐn)?shù)保持不變的患者進(jìn)行治療研究發(fā)現(xiàn)，治療12周時(shí)，LCZ696治療能更大程度地降低患者的腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，患者耐受性良好，治療36周后患者的左心房明顯縮小。Lee等[39]報(bào)道， LCZ696可安全地降低射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭(HFrEF)伴ESRD患者的高敏感性肌鈣蛋白T(hsTnT)和可溶性ST2(sST2)水平，顯著提高患者的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。Haynes等[11]報(bào)道， LCZ696可降低晚期CKD患者的肌鈣蛋白T水平，患者的耐受性良好。Chang等[40]的研究結(jié)果顯示，在Ⅰ至Ⅲ期CKD患者中，LCZ696治療組患者中因心血管死亡或因心衰住院的患者比對(duì)照組減少14%；在Ⅳ或Ⅴ期CKD患者中，LCZ696治療組患者中因心血管死亡或住院治療的患者比對(duì)照組減少28%，因此認(rèn)為使用LCZ696治療不同CKD分期患者可獲得更好的療效。魏云杰等[41]對(duì)高齡射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者進(jìn)行為期4個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，LCZ696能有效改善患者的心腎功能、減少住院次數(shù)，治療期間患者不會(huì)出現(xiàn)明顯低血壓、神經(jīng)性水腫及高鉀血癥等不良反應(yīng)。

3 小 結(jié)

沙庫巴曲纈沙坦治療可以延緩慢性腎臟病患者的GFR下降，但患者可能會(huì)出現(xiàn)UACR小幅度升高，其對(duì)慢性腎臟病患者尿蛋白的影響有待進(jìn)一步深入研究。沙庫巴曲纈沙坦能通過抑制RAAS系統(tǒng)、NEP發(fā)揮顯著的降壓作用，對(duì)慢性腎臟病患者的心功能有明顯的保護(hù)作用。但目前使用沙庫巴曲纈沙坦治療慢性腎臟病患者的研究報(bào)道較少，其臨床治療效果如何尚需進(jìn)行多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證，從而為慢性腎臟病合并心衰患者的治療帶來更多潛在性益處。