宋秋艷，馬玉榮，臺(tái)琪瑞

(玉溪市人民醫(yī)院，云南 玉溪 653100)

卡培他濱(capecitabine)是一種新型氟尿嘧啶類口服藥，其是一種前體藥物，需在體內(nèi)經(jīng)代謝為5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用，其代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶在腫瘤組織的分布濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織，相比于其他氟尿嘧啶類藥物具有較好的耐受性，已較廣泛地聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌的治療[1]。卡培他濱應(yīng)用過程中引起的手足綜合征(HFS)是其常見的不良反應(yīng)，常導(dǎo)致停藥或減量，影響化療療效并嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，屬于慢性劑量限制性不良反應(yīng)[2]。目前，關(guān)于卡培他濱引起的HFS合并色素沉著的病例報(bào)道較少。本文就該例患者，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，探討維生素B6用于預(yù)防HFS的療效、卡培他濱引起的色素沉著與HFS的發(fā)生機(jī)制及兩者之間的聯(lián)系，以期為臨床藥師如何參與此類患者的治療提供借鑒。

1 臨床資料

患者，男，56歲，體重60 kg，既往高血壓、糖尿病史多年，長(zhǎng)期服用苯磺酸左旋氨氯地平5 mg，每天1次，口服，調(diào)控血壓；甘精胰島素14 U,每12小時(shí)1次，二甲雙胍腸溶片1 g，每天2次，口服，阿卡波糖50 mg,每天3次,口服，調(diào)控血糖。自述血壓、血糖控制可，患者于2018年6月腸鏡取材病檢后示直腸高分化腺癌，7月6日開始行奧沙利鉑140 mg+左亞葉酸鈣300 mg+氟尿嘧啶0.6 mg 靜脈注射，3.5 mg 持續(xù)靜脈注射方案治療，化療2個(gè)周期，期間患者行放射治療5次。后患者未再進(jìn)行治療。2019年4月2日門診腫瘤標(biāo)志物明顯升高，欲求進(jìn)一步治療，于4月14日入院，入院診斷：直腸高分化腺癌并肝轉(zhuǎn)移CT3N0M1，Ⅳ期；高血壓；2型糖尿??；肥厚型非梗阻性心肌病?升主動(dòng)脈擴(kuò)張。

入院查體：體溫36.4 ℃，呼吸20次/分，脈搏78次/分，血壓106/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，PS 1分。血常規(guī)示：血紅蛋白113 g/L。于2019年4月22日行肝動(dòng)脈造影及化療栓塞術(shù)2次，術(shù)中用藥：表柔比星20 mg+奧沙利鉑100 mg+5-氟尿嘧啶 1 g+亞葉酸鈣10 mg，并于4月26日開始予卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，190121KG)1.5 g,每天2次,口服，單藥治療。在治療開始前，臨床醫(yī)師咨詢臨床藥師是否加用維生素B6預(yù)防HFS，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，與臨床醫(yī)師共同探討后，未予維生素B6 預(yù)防。住院期間每天監(jiān)測(cè)末梢血糖4次，血糖波動(dòng)在5.7～12.3 mmol/L。2019年5月12日患者手部、足部、顏面部、頸部皮膚顏色變黑，隨后逐漸加深，手部及腳部皮膚干裂伴水泡，尤其腳趾處，走路時(shí)摩擦致水泡破潰，伴疼痛，給患者的生活造成一定困擾。給予指導(dǎo)患者注意保持皮膚濕潤(rùn)，避免暴曬，避免重壓，避免使用刺激性的洗滌用品，注意穿柔軟、棉質(zhì)衣褲，穿寬松舒適的鞋子，對(duì)水泡破潰處予碘伏、莫匹羅星外用處理，隨訪患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未加重。5月22日患者再次入院，查體：患者手足未見破潰，無壓痛，手部、足部、顏面部、頸部皮膚可見明顯色素沉著，入院腹部CT顯示病灶較前縮小，經(jīng)醫(yī)生討論后決定繼續(xù)使用原治療方案進(jìn)行治療，在隨后5個(gè)療程的卡培他濱治療過程中，患者出現(xiàn)色素沉著，腳趾有脫皮癥狀，無疼痛。

2 討 論

2.1不良反應(yīng)發(fā)生的判斷分析 該患者4月26日開始口服卡培他濱片化療，5月12日出現(xiàn)手部及腳部皮膚干裂伴水泡，尤其腳趾處，走路時(shí)摩擦致水泡破潰，伴疼痛，后期繼續(xù)使用出現(xiàn)脫皮，患者平日服用苯磺酸左旋氨氯地平、甘精胰島素、二甲雙胍腸溶片、阿卡波糖片無此相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，可排除合并用藥引起的不良反應(yīng)。根據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，卡培他濱出現(xiàn)HFS為服用后2～21 d，以及患者出現(xiàn)的皮膚反應(yīng)表現(xiàn)(皮膚顏色發(fā)紅、變暗、瘙癢，色素沉著伴水泡樣改變)，符合卡培他濱引起HFS的發(fā)生時(shí)間及癥狀。因此考慮該反應(yīng)很可能是卡培他濱引起的HFS的不良反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)發(fā)布的《常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)》5.0版[3]，HFS 分為以下3級(jí)。Ⅰ級(jí)：無痛性輕微皮膚改變或皮炎(如紅斑、水腫或過度角化)。Ⅱ級(jí)：痛性皮膚改變(如剝落、水泡、出血、皸裂、水腫、過度角化)；影響工具性日常生活活動(dòng)。Ⅲ級(jí)：重度皮膚改變(剝落、水泡、出血、皸裂、水腫、角化過度)，伴疼痛；影響自理性日常生活活動(dòng)。皮膚色素沉著過多分為2級(jí)，即Ⅰ級(jí)：色素沉著過多小于10%的體表面積，給患者沒有造成心理影響。Ⅱ級(jí)：色素沉著過多大于 10% 的體表面積，給患者造成心理影響。根據(jù)《常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)》5.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該例患者口服卡培他濱致HFS為Ⅱ級(jí)，色素沉著為Ⅰ級(jí)。

2.2HFS的發(fā)生機(jī)制 目前卡培他濱引起HFS機(jī)制尚不明確，主要有以下4種觀點(diǎn)[4-5]：(1)一種觀點(diǎn)認(rèn)為角質(zhì)層細(xì)胞能夠增加胸昔磷酸化酶(TP)的產(chǎn)生，而這種酶能夠增加卡培他濱代謝物，因而導(dǎo)致HFS的發(fā)生率升高；(2)卡培他濱是通過外分泌腺排泄的，而手和足部擁有豐富的外分泌腺，故導(dǎo)致HFS的發(fā)生；(3)手部和腳部的血管豐富，局部的溫度相對(duì)較高而導(dǎo)致HFS；(4)有研究表明，HFS是一種由于手足環(huán)氧合酶2(COX-2)的激活引起的炎性反應(yīng)。有研究表明手掌表皮基底細(xì)胞增殖率(Ki67表達(dá))及TP表達(dá)明顯高于背部[6]。因此卡培他濱引起的HFS主要表現(xiàn)為手掌面。

2.3HFS的防治措施 目前尿素軟膏、糖皮質(zhì)激素、煙堿、維生素E、維生素B6、水飛薊素、中藥及COX-2 抑制劑等藥物可能對(duì)HFS有一定的療效，但也存在爭(zhēng)議[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，維生素B6對(duì)肢端疼痛有緩解作用，故經(jīng)驗(yàn)性用于臨床[8]。一項(xiàng)納入360例患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究結(jié)果顯示，每次服用維生素B6 100 mg，每天2次的實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組對(duì)比，維生素B6不能有效地預(yù)防卡培他濱誘導(dǎo)HFS[9]。另一項(xiàng)納入210例患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究結(jié)果也顯示，每次服用維生素B6 200 mg的實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組對(duì)比，維生素B6不能有效地預(yù)防卡培他濱誘導(dǎo)HFS[10]。關(guān)于維生素B6的劑量與預(yù)防卡培他濱引起的HFS的療效之間的關(guān)系也有學(xué)者進(jìn)行了探討，一項(xiàng)納入56例患者的隨機(jī)研究比較了維生素B6每天200 mg與每天400 mg預(yù)防的療效，結(jié)果顯示，每天服用400 mg維生素B6的患者，發(fā)生卡培他濱引起的HFS明顯低于那些接受200 mg的患者。但其樣本量較小，需要更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證，而且大劑量維生素B6引起的潛在不良反應(yīng)也未提及，這也是臨床治療中值得進(jìn)一步關(guān)注的問題[11]。近期，HUANG 等[12]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了目前臨床常用預(yù)防卡培他濱引起的HFS，結(jié)果顯示，塞來昔布能顯著降低Ⅱ級(jí)及以上HFS的發(fā)生率。然而，維生素B6、外用尿素或乳酸軟膏是不能預(yù)防卡培他濱引起的HFS，亞組分析也顯示了同樣的結(jié)果。趙德華等[13]對(duì)維生素B6用于預(yù)防卡培他濱所致HFS進(jìn)行了對(duì)照研究和meta分析，并對(duì)分析結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量級(jí)別進(jìn)行GRADE評(píng)價(jià)，結(jié)果也表明，維生素B6不能有效預(yù)防卡培他濱所致的HFS?；谝陨衔墨I(xiàn)基礎(chǔ)，臨床藥師建議臨床醫(yī)生無須常規(guī)應(yīng)用維生素B6預(yù)防。

卡培他濱引起HFS是常見的不良反應(yīng)，目前藥物預(yù)防的有效性有待進(jìn)一步研究，臨床藥師可以在患者用藥前，積極做好患者用藥宣教，告知患者在服用卡培他濱期間可能出現(xiàn)HFS的相關(guān)癥狀，如紅斑、水腫、水泡等，一旦發(fā)生不適，及時(shí)聯(lián)系主管醫(yī)生或醫(yī)院就診，在日常生活中避免劇烈運(yùn)動(dòng)、觸碰尖銳物體、抬重物等對(duì)手足部產(chǎn)生摩擦的活動(dòng)，注意保持手足皮膚濕潤(rùn)，避免暴曬，避免重壓，避免使用刺激性的洗滌用品，注意穿柔軟、棉質(zhì)衣褲，穿寬松舒適的鞋子。另外，患者合并癥是另一重要監(jiān)護(hù)點(diǎn)，該患者合并糖尿病，由于神經(jīng)末梢改變、下肢動(dòng)脈供血不足及細(xì)菌感染等使患者容易出現(xiàn)足部疼痛、皮膚潰瘍、肢端壞疽等癥狀，對(duì)于該類患者，控制血糖尤為重要，告知患者要積極配合醫(yī)生做好血糖的監(jiān)測(cè)，并做好記錄，規(guī)律服用降糖藥物，飲食、作息規(guī)律，根據(jù)病情餐后1 h適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，避免空腹運(yùn)動(dòng)，若身體狀況允許的情況下，堅(jiān)持適當(dāng)?shù)劐憻挘ㄆ谟趦?nèi)分泌科門診就診。最后通過提問患者的方式，反復(fù)確認(rèn)患者的知曉度，確?；颊咦龊米晕冶O(jiān)護(hù)，出現(xiàn)癥狀能及早得到治療，提高患者滿意度，臨床藥師在患者的治療中發(fā)揮了積極的作用。

2.4HFS與色素沉著關(guān)聯(lián)性文獻(xiàn)分析 該患者出現(xiàn)HFS并皮膚色素沉著，色素沉著是HFS的一部分，還是獨(dú)立的一部分，其機(jī)制目前尚不清楚。自2004年以來，陸續(xù)有相關(guān)報(bào)道，NARASIMHAN 等[14]認(rèn)為由于色素沉著過多常與早期HFS有關(guān)，因此應(yīng)被認(rèn)為是Ⅰ級(jí)HFS最初表現(xiàn)的一部分。2010年，另一份報(bào)道表現(xiàn)為手、腳和口腔黏膜色素沉著，提示存在口腔色素沉著可能指向兩種不同的癥狀[15]。2012年，AGHARBI等[16]報(bào)道了1例患者軀干、頸部和腿部出現(xiàn)了色素沉著，1個(gè)月后，患者雙手和雙腳都出現(xiàn)了感覺異常。2015年，TOGNETTI等[17]報(bào)道了1例患者足底色素沉著，但未出現(xiàn)HFS征象。2017年，VERMA等[18]報(bào)道了1例出現(xiàn)彌漫性色素沉著，掌心和腳底輕度增厚，掌心皺褶處更明顯，舌頭有斑片狀色素沉著，沒有相關(guān)的刺痛，麻木或之前的紅斑。2018年，CAPREZ等[19]報(bào)道了1例卡培他濱出現(xiàn)HFS，但也存在面部及手、腳和口腔黏膜的色素沉著。本研究中，患者出現(xiàn)HFS，也存在面部及手、腳的色素沉著，在后期治療過程中出現(xiàn)色素沉著無減輕，腳趾有脫皮癥狀，疼痛感較前減輕。上述大多數(shù)文獻(xiàn)及該病例支持色素沉著可能有其自身的機(jī)制。關(guān)于卡培他濱引起色素沉著的可能機(jī)制為光敏性刺激黑素生成或炎癥后色素沉著[16]。目前HFS與色素沉著的關(guān)聯(lián)性大多為個(gè)例報(bào)道，其關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步大樣本的研究。

綜上，卡培他濱引起HFS與色素沉著可能有著不同的發(fā)生機(jī)制，目前尚不明確，需要進(jìn)一步的研究。關(guān)于臨床目前常規(guī)使用維生素B6進(jìn)行HFS的預(yù)防，證據(jù)不足，不推薦使用，在臨床治療過程中，臨床藥師可配合醫(yī)護(hù)工作者做好用藥宣教，對(duì)患者日常生活做相應(yīng)指導(dǎo)，同時(shí)，積極關(guān)注患者并發(fā)癥，做好用藥教育，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者滿意度。