陳風云 綜述，姜 敏 審校

(1.深圳大學總醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518000；2.深圳大學總醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518000)

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，是早產兒最重要的后遺癥之一。有文獻報道，世界各國BPD的發(fā)病率差別很大，為11%～50%不等，其中也包括中國[1]。近年來，隨著醫(yī)療技術和母嬰護理技術的提高，早產兒、低出生體重兒存活率得以提高，BPD的發(fā)病率也有上升趨勢，最新數(shù)據(jù)顯示，我國超早產兒中BPD的發(fā)病率約為74%[2]。BPD不僅延長了住院時間，增加了病死率，也使兒童期的發(fā)病率明顯增加，對家庭乃至整個社會均產生了一定的影響。近年來有關BPD危險因素和防治的研究如火如荼，但有關BPD預后的系統(tǒng)分析較少，本文綜合闡述了BPD的預后，以期引起社會各界對BPD預后的重視。

1 BPD的演變及定義

1967年，NORTHWAY等[3]在對32例長期暴露于輔助用氧和機械通氣的中晚期早產兒的臨床表現(xiàn)、組織學和影像學進行詳細描述時，首次命名并報道了“支氣管肺發(fā)育不良”這個疾病，定義BPD為有輔助通氣史，且氧依賴持續(xù)至生后的28～30 d，胸片也可見囊泡影、肺氣腫、肺不張等異常影像學改變。該定義下的BPD即經典型BPD。經典型BPD主要強調機械通氣時高濃度氧和高氣壓造成的肺損傷。隨著肺表面活性劑、產前糖皮質激素、無創(chuàng)輔助通氣等醫(yī)療技術的開展，越來越多的超早產兒及超低出生體重兒得以存活，人們對BPD的認識和定義也在不斷發(fā)生變化，由此演變出了一種新型BPD。新型BPD更強調早產兒肺本身尤其是肺泡的發(fā)育異常和肺損傷的相互作用。部分早產兒出生時無呼吸窘迫，但在糾正胎齡36周時需要輔助通氣或額外用氧，即使對這些嬰兒采取措施以最大程度降低肺損傷，他們仍可能發(fā)生BPD，發(fā)生在這些早產兒中的病理生理學改變指的就是新型BPD，其肺部特征是肺泡變得更少和更大，以及肺血管畸形[4]。

美國國家兒童和人類發(fā)展研究所(NICHD)2001年發(fā)表共識對BPD的診斷標準及分級進行了更新，指出任何氧依賴[吸入氧濃度(FiO2)>21%] >28 d的新生兒均可診斷為BPD，并且基于氧依賴的程度和不同類型的輔助通氣措施，BPD被分為輕、中、重3個程度[4]：吸氧≥28 d，對于出生胎齡<32周者，在糾正胎齡36周時或出院時進行評估；對于出生胎齡≥32周者，在生后56 d或出院時評估：不需吸氧，為輕度；需吸氧，且FiO2<0.30，為中度；需吸氧，但FiO2≥0.30或需要正壓通氣，為重度。該標準排除了早期死亡的患兒，可能低估了BPD的發(fā)病率，也低估了重度BPD的病死率和部分并發(fā)癥的發(fā)病率[5]。2019年，最新的一項關于多中心的2 677例于2011-2015年出生的極早產兒的研究通過比較18種修正后的BPD診斷和分級的標準對早產兒呼吸系統(tǒng)長期預后的預測能力，指出最佳的BPD定義應以糾正胎齡36周時的呼吸支持模式為基礎，而不管氧濃度的高低[6]。但該標準放棄了影像學的評估，流行病學的意義也沒有既往的標準強，可見新提出的標準也有各自的局限性[7]。針對BPD診斷標準及分級的討論目前仍未中斷，目前國內使用最廣泛的標準仍是經典的2001 NICHD標準。

2 BPD的預后

隨著產前激素、無創(chuàng)輔助通氣等技術的開展，近年來超早產兒及超低出生體重兒的存活率明顯提高，BPD的發(fā)病率也得以上升。BPD已經成為早產兒，尤其超早產兒最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴重者可并發(fā)肺動脈高壓(PH)，嚴重影響患兒的心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)，甚至生長發(fā)育等。BPD分級越重，預后越差，病死率也越高，而PH是BPD患兒死亡的主要原因之一。以下我們將從各個系統(tǒng)分別闡述BPD的預后。

2.1呼吸系統(tǒng)

2.1.1喘息性疾病 喘息是BPD患兒最常見的呼吸道癥狀之一。對比非BPD患兒，BPD患兒更容易發(fā)生氣道高反應[8]。BPD患兒由于肺泡及肺血管發(fā)育遲滯，肺泡化異常，肺泡減少，彈性蛋白異常堆積，氣道及周圍組織纖維化，導致氣道阻力增加，肺的彈性下降，這些改變可能導致氣道結構異常和氣道高反應性改變，使肺出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙[9]。BPD越重，氣道阻塞越明顯。BPD患兒出現(xiàn)的這種通氣障礙不僅可發(fā)生于嬰兒期，還可持續(xù)存在于各年齡階段[9-10]。因存在這種阻塞性通氣障礙，BPD患兒也更易患喘息性疾病[9]，從而增加再入院風險。有文獻指出，BPD患兒的氣道高反應雖然有點類似哮喘，但對標準的哮喘治療卻反應欠佳，可能與氣道結構的改變和炎性反應相關[10]。但隨著年齡的增長，BPD患兒的氣道阻塞情況可得到一定的改善[9]。

2.1.2呼吸道感染 與非BPD兒童相比，BPD患兒也更容易患反復呼吸道感染[9]，從而導致再次入院的風險增加，且BPD分級越重，感染的概率越高。而在呼吸道病毒感染中，則以呼吸道合胞病毒(RSV)感染最常見[11]。有文獻報道，呼吸道感染可影響早期肺的發(fā)育，并在以后影響肺功能[12]。與沒有BPD的患兒相比，BPD患兒因氣道病變持續(xù)存在，患呼吸道病毒感染，尤其RSV感染時更容易發(fā)生院內并發(fā)癥，延長住院時間，甚至死亡[13]。在健康個體身上主要引起上呼吸道感染的鼻病毒，在BPD患兒身上也容易發(fā)生嚴重的下呼吸道感染。而在上日托班的BPD患兒出現(xiàn)下呼吸道感染、急診就診的概率更大[12]。有研究指出，廣泛抗生素的使用導致氣道微生物群的改變，和高水平的細胞因子對氣道上皮細胞炎性反應的調控，可能均參與改變了BPD患兒的免疫系統(tǒng)，以致BPD患兒更易發(fā)生呼吸道感染[12]。因此，BPD患兒可能需要針對RSV等進行額外的免疫預防接種[13]。

2.1.3氣道病變 有研究發(fā)現(xiàn)，BPD患兒容易出現(xiàn)氣道病變，常見的如中央氣道塌陷(氣管軟化和支氣管軟化)、聲門下狹窄、支氣管狹窄、氣道水腫及氣道重塑等[10，14]。有數(shù)據(jù)報道，在重度BPD患兒中氣管軟化的發(fā)病率接近50%[14]。氣管軟化可增加患兒呼吸做功，延長患兒的有創(chuàng)呼吸支持時間[15]，從而可能延長住院時間。而持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)通過減少氣道塌陷，可能減少這類患兒的呼吸做功[14]。 也有文獻報道，BPD患兒的氣管軟化一般在2歲左右時可自行緩解[10]。

2.1.4睡眠呼吸障礙 此外，還有文獻發(fā)現(xiàn)，既往有BPD病史的患兒在孩童期發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停的概率也比一般人群高，這種情況可持續(xù)到學齡期[10]。兒童期阻塞性睡眠呼吸暫停與兒童的認知和執(zhí)行功能障礙相關，還可能與神經元損傷相關，未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫?？赡艽龠M發(fā)育遲緩的發(fā)生[16]。

2.1.5慢性阻塞性肺疾病 BPD引起的通氣障礙通常是不可逆的，可能與不可逆的氣道結構改變和炎性反應有關[10，17]。國外CARDOEN等[18]的一項關于BPD患兒的隊列研究發(fā)現(xiàn)，約2/3的研究對象第1 秒用力呼氣容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)隨著時間的推移而惡化。同樣的，在YANG等[19]的隊列研究中，與足月出身的成年人相比，極低出生體重(VLBW)的成年人FEV1和FEV1/FVC比值也顯著降低，且BPD亞組表現(xiàn)更低，可能與氣道的不均衡生長、部分氣道相對來說更狹小有關。而氣道的不均衡生長是慢性阻塞性肺疾病的一個預測指標[20]。這些研究提示，隨著年齡的增長，BPD患兒異常的氣道結構可能并沒有完全恢復，因此BPD患兒未來出現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病的風險可能會增加[12]。

2.1.6運動耐量下降 BPD患兒與非BPD患兒相比，運動耐量也可能受到一定程度的影響[17]，表現(xiàn)為運動持續(xù)時間更短、總能量消耗更少等，他們可能更傾向于長時間久坐，可能與BPD患兒的肺功能變差、肺活量下降有關。研究發(fā)現(xiàn)，BPD與學齡期兒童運動能力的下降有關，BPD患兒在運動高峰時常表現(xiàn)出更低的潮氣量[21]。

2.2心血管系統(tǒng) PH是BPD患兒的常見并發(fā)癥之一，以肺血管的異常重塑和肺血管床面積的減少為特點，從而增加肺血管的阻力，導致右心室功能的衰竭[22]。低氧血癥或高碳酸血癥、正壓通氣、左心功能不全、左向右分流、長期糖皮質激素的接觸、肺血管疾病等因素可能對BPD患兒中PH的發(fā)生起促進作用[22-23]。VAYALTHRIKKOVIL等[24]報道，BPD患兒PH的發(fā)病率約為38%。BPD程度越重，PH發(fā)病率越高[25]。有文獻報道，在診斷PH之后的2年內，BPD患兒的病死率約為47%[26]。而在王陳紅等[5]的研究中，死亡的BPD患兒中，同時患有PH的患兒占76.9%。由此可以看出，PH是BPD的嚴重并發(fā)癥之一，BPD合并PH是患兒死亡的一個重要危險因素。盡管如此，只要給予適當?shù)暮粑С?，避免感染，管理好合并癥，隨著時間的推移，PH的病死率也會逐漸下降[23]。而存活下來的BPD合并PH患兒的長期預后目前還不十分明確，有報道發(fā)現(xiàn)，BPD相關的PH患兒可出現(xiàn)明顯的認知障礙、運動障礙、語言障礙等神經發(fā)育障礙[27]。也有研究指出，BPD相關的PH可能還與氣管切開、胃造瘺、家庭用氧、再入院等不良結局有關[22，28]。目前，BPD相關的PH既不能有效預防，也不能得到有效治療。臨床醫(yī)務人員應仔細管理好患兒的呼吸，以減少高碳酸血癥和低氧血癥的發(fā)生，左向右分流及早產其他并發(fā)癥等也需要一并評估，這樣可以減少脆弱的血管發(fā)生進一步損傷[23]。有文獻指出，在糾正胎齡36周時，超聲心動圖作為篩查中重度BPD患兒的PH是安全可行的，但也僅限于中重度的BPD患兒[23-24]。對于輕度BPD且無其他危險因素的患兒是否需行超聲心動圖篩查，目前臨床上還沒有統(tǒng)一的說法。超聲心動圖篩查PH的最佳時機目前仍不明確，文獻[29]推薦，嚴重或反復的低氧血癥、持續(xù)性的高碳酸血癥及擬行麻醉手術的患兒推薦盡早篩查PH。

此外，BPD和高血壓的發(fā)生發(fā)展可能也存在一定的聯(lián)系。有文獻報道，部分BPD患兒的血壓是升高的[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露在高壓氧環(huán)境下的BPD患兒血管彈性蛋白含量會降低，血管硬化的風險也會增加[31]。FLAHAULT等[32]也發(fā)現(xiàn)，既往有過中重度BPD病史的患兒更容易發(fā)生肱動脈、頸動脈張力的降低，而舒張壓升高與肱動脈、頸動脈張力的降低也有關系，提示BPD患兒成年后外周血管阻力增加可能導致舒張壓升高。這些研究提示，BPD患兒由于長時間暴露于高壓氧環(huán)境下，可能血管彈性發(fā)生了改變，而這些改變可能參與了全身性高血壓的發(fā)展[33]。也有文獻指出，肺血管緊張素轉化酶Ⅱ引起的血管緊張素-腎素系統(tǒng)的改變可能也在BPD患兒高血壓的發(fā)生發(fā)展中起作用[30]。

2.3神經系統(tǒng) BPD也是神經系統(tǒng)結局不良的主要原因之一，可能與BPD患兒的肺功能異常、感染及氧自由基產生過多等因素有關。BPD對神經系統(tǒng)的影響可表現(xiàn)在多個方面。有文獻報道，與對照組相比，BPD患兒更容易出現(xiàn)認知障礙、語言障礙、運動障礙及學習能力差、社交能力差等神經系統(tǒng)障礙[9,34]。國外的一篇meta分析明確指出，BPD是早產兒學齡期取得更差學習成績的一項重要且獨立的危險因素，約占學習成績差兒童的44%[35]。DRUMMOND等[36]的一項包含1 341例極早產兒(<32周)的隊列研究也發(fā)現(xiàn)，BPD對有既往史的患兒的學業(yè)影響可延長到青春期(15歲)，與沒有BPD病史的早產兒相比，更多既往有BPD病史的患兒需要去特殊學校(專門為有特殊需要的兒童而設計的學校)學習，甚至復讀一個年級，甚至需要語言訓練。此外，BPD分級越重，神經系統(tǒng)的預后越差，患有BPD相關PH患兒的神經系統(tǒng)預后也比較差[27]。

2.4其他 除了上文提到的常見并發(fā)癥，BPD患兒還可能出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩。肖娜娜[34]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，BPD患兒的日體重增長、周頭圍增長和周上臂圍增長等體格指標均明顯落后于非BPD患兒。但國外的一篇文獻卻發(fā)現(xiàn)，與非BPD患兒相比，BPD患兒生后的體重、頭圍等增長得更好，可能與他們的營養(yǎng)策略更積極有關[37]。

3 小 結

BPD是早產兒最常見且重要的并發(fā)癥之一，近年來，隨著早產兒、低出生體重兒等高危兒的存活率逐漸提高，BPD的發(fā)病率也得以上升。雖然BPD的診斷標準及分級仍在不斷變化，但目前最常用的標準仍是經典的2001 NICHD標準。BPD患兒更容易出現(xiàn)喘息、反復呼吸道感染等疾病，從而增加了再入院風險，臨床上也容易并發(fā)PH，引起患兒死亡，存活下來的BPD患兒則更容易出現(xiàn)認知障礙、學習障礙、生長發(fā)育遲緩、運動耐量下降等情況，從而增加BPD患兒家庭及社會的負擔。因此，社會各界應高度重視BPD，在疾病早期積極防治BPD，在疾病后期積極協(xié)助BPD患兒成功過渡到成年期。