陳 琦,朱誠程,楊軍文

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

低級別漿液性卵巢癌(LGSOC)是一種罕見的上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian carcinomas，EOC)亞型，具有一種獨特的病理和臨床特征，其發(fā)病率約占卵巢癌的1.02%～3.64%，占漿液性卵巢癌(serous ovarian carcinoma，SOC)的4.7%[1]。但隨著對LGSOC的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)LGSOC和高級別漿液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer，HGSOC)之間有不同的臨床特征、生物學行為、分子通路及治療方法。往往發(fā)生于年輕患者、對初始化療敏感性低、總生存期長預后良好。目前缺乏 LGSOC 的大規(guī)模系統(tǒng)性研究，臨床治療大多基于回顧性研究。本文對LGSOC臨床特征、治療現(xiàn)狀及進展進行綜述，旨在提高對該疾病認識，進行規(guī)范化治療達到改善患者預后。

1 疾病診斷及臨床特征

目前LGSOC患者診斷較為困難，與HGSOC臨床表現(xiàn)相似，包括腹部或盆腔疼痛、慢性盆腔炎、腹脹、消化不良及便秘等不適。影像學檢查[2]通常用于附件腫塊初步評估，表現(xiàn)為具有實性成分或乳頭狀突起和廣泛鈣化的多房性囊腫；有時可看到鈣化的腹膜病變。腫瘤標志物檢查中血清CA125通常高于臨界值，但低于HGSOC患者的測定值。LGSOC確診仍需要依據(jù)組織病理學檢查。目前研究已明確LGSOC組織來源，其人口學特征及分子生物學特征的改變與患者預后相關(guān)。

1.1 組織來源LGSOC通常認為由漿液性交界性腫瘤(serous borderline tumors，SBOT)直接發(fā)展而來，僅偶爾表現(xiàn)為來自卵巢或腹膜的原發(fā)惡性腫瘤。亦有部分假說提出，LGSOC起源于漿液性囊腺瘤或腺纖維瘤，進展為SBOT、微乳頭狀/非侵襲性LGSOC，然后緩慢地逐步發(fā)展為LGSOC[3]。但只有不到7%的SBOT在7到288個月后進展為LGSOC[4]，其中SBOT的微乳頭亞型轉(zhuǎn)化的風險最高。另外有學者認為，與HGSOC一樣，LGSOC也有可能起源于輸卵管組織，并非來源于卵巢。Stewart等[5]觀察到患有盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)婦女發(fā)生LGSOC的風險增加,從而支持了根據(jù)形態(tài)學觀察所提出的乳頭狀輸卵管增生(papillary tubal hyperplasia，PTH)是其來源這一學說。

1.2 人口學特征最新美國研究[3]LGSOC中位年齡在43～47歲之間，LGSOC的平均診斷年齡比HGSOC早約10年。大于35歲患者的中位無進展生存期( Progression-free survival，PFS)和總生存率(Overall survival，OS)均優(yōu)于低于35歲的患者。體重指數(shù)與生存結(jié)果獨立相關(guān)，體重指數(shù)越高(≥35 kg/m2)死亡的可能性越大[HR:2.53，95%CI(1.19，5.38)]。研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙也會LGSOC患者的預后息息相關(guān)，與不吸煙的人相比，目前的吸煙者被診斷出的年齡要小得多(37.0歲VS 45.1歲)，他們進展或復發(fā)的可能性也更高[HR:1.72，95%CI(1.00,2.96)]，OS較短(48個月VS 79.9個月)。

1.3 LGSOC的分子生物學特征LGSOC通常含有激活參與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的基因的突變，如KRAS、BRAF、ERBB2和NRAS，但有時會出現(xiàn)與AKT-mTOR通路相關(guān)的IK3CA、FFAR1、USP9X和EIF1A 的驅(qū)動突變[6]。24%的LGSOC患者中存在KRAF突變(15.8%～54.4%)，7.8%的患者存在BRAF突變(0%～32%)，8.3%的患者存在NRAS突變(3.6%～22%)[7]，NRAS可能是SOC的致癌驅(qū)動因素。研究發(fā)現(xiàn)晚期LGSOC與低度惡性潛能漿液性腫瘤(low malignant potential serous tumors,S-LMP)相比，BRAF基因突變頻率較低，提示LGSOC更可能來源于無BRAF突變的S-LMP。換句話說，在晚期S-LMP中存在BRAF突變，可能會在某種程度上防止發(fā)展為LGSOC，存在BRAF突變的腫瘤患者與早期疾病和改善預后有關(guān)。另外LGSOC具有WT1陽性(95%)，p53野生型(90%)，ER陽性(57%)，PR陽性(78%)[8]。因此分子生物學特征為靶向治療的研究提供了指導價值，更好地制定LGSOC患者個體化治療方案，提高患者生存率。

2 治療與預后

2.1 手術(shù)治療手術(shù)治療是目前LGSOC的首要治療方式，由婦科腫瘤專家評估疾病具體情況和腫瘤可切除性。對于早期病變患者，可行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、全子宮切除術(shù)以及腹膜和腹膜后綜合分期。初次腫瘤細胞減滅術(shù)后(primary cytoreductive surgery，PCS)的殘留病灶直徑大小(Residual disease，RD)是影響患者預后最重要的因素。GOG-182是一項隨機、多中心III期研究，對其中189例LGSOC患者資料進行報告并分析[9]，在多變量分析中，只有PCS的RD與PFS、OS顯著相關(guān)。PCS達到R0的患者，中位PFS和OS分別為33.2個月和96.9個月，明顯高于PCS后RD<1cm組(PFS：14.7個月和OS：44.5個月)、RD>1.0 cm組(PFS：14.1個月和OS：42.0個月)，以上數(shù)值差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。對于有廣泛轉(zhuǎn)移性病灶伴有較多嚴重合并癥患者，而不宜行PCS時，可先行新輔助化療(NACT)，再考慮采用間歇型腫瘤細胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)，但這種情況下觀察到的化療的應答率很低(<4%)，患者一般預后較差。意大利一項回顧性研究[10]中發(fā)現(xiàn)在非最佳的腫瘤細胞減滅術(shù)與FIGO IV期較差的PFS相關(guān)，NACT和IDS的實施可能會對OS產(chǎn)生不利影響。另外，對于有強烈生育要求的FIGO IA、IC1 期LGSOC年輕患者[11]，可以提供保留生育能力的手術(shù)( fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS),但完成生育后或者年齡超過40歲妊娠失敗患者，建議盡早完成全面分期手術(shù)。雖然LGSOC生存時間長，但其復發(fā)率高達80%[3]。對于晚期LGSOC復發(fā)(鉑類化療無治療間隔>6個月)的患者應考慮選擇二次手術(shù)，LGSOC患者的二次腫瘤細胞減少性手術(shù)( Secondary cytoreductive surgery，SCS)可提高首次復發(fā)后的OS。一項回顧性研究[12]顯示，LGSOC的SCS完全切除率為38.1%，略低于HGSOC的完全切除率(48.3%)，較低的完全切除率可能與疾病的浸潤性、纖維結(jié)締組織增生反應和鈣化有關(guān)。所以，在患者知情同意的條件下，SCS對于復發(fā)LGSOC是可以選擇的。目前關(guān)于LGSOC術(shù)中是否需要淋巴結(jié)清掃尚未明確。在一項56例LGSOC的I期患者的回顧性研究中[13]，10.7%的女性有淋巴結(jié)陽性，僅在2.4%的女性患者中，因淋巴結(jié)陽性而導致患者病情惡化，研究表明淋巴結(jié)陽性和陰性患者的OS或PFS無明顯差異，因此在早期LGSOC手術(shù)時可不行淋巴結(jié)清除。而有關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃在晚期LGSOC(ⅡC-Ⅳ期)與中位OS改善相關(guān)(106.5個月VS 58個月)，但該研究存在潛在的混雜因素，還有待進一步的研究。但最近有學者[15]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)沒有改善患者OS，因此需要對LGSOC患者進行前瞻性的試驗來探討系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)是否對患者預后影響是十分必要的。

2.2 化療與激素治療LGSOC是一種生物學行為較惰性的腫瘤，與HGSOC相比，LGSOC在一線和復發(fā)腫瘤中對化療的反應較低。LGSOC對鉑-紫杉醇藥物化療的有效率為23.1%，而HGSOC的有效率為90.1%。有體外實驗表明LGSOC對紫杉醇、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺和吉西他濱具有較強的耐藥性，而對依托泊苷、阿霉素和拓撲替康的耐藥性較弱；聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素顯示了有希望的結(jié)果，據(jù)報道[16]有2名患者在回顧性研究中獲得了完全緩解，9名患者病情穩(wěn)定，平均病程為9個月。由于LGSOC患者對化療藥物應答率較低，激素治療可能為LGSOC患者提供臨床益處。Gershenson[17]等人對203例FIGO II～IV期LGSOC患者進行PDS和鉑類藥物化療，70例采用激素治療，133例單獨觀察。激素治療包括來曲唑38例(54.3%)、他莫昔芬20例(28.6%)，醋酸亮丙瑞林單藥或聯(lián)合用藥9例(12.9%)，阿那曲唑2例(2.9%)、醋酸甲羥孕酮1例(1.4%)。研究結(jié)果顯示激素維持治療的患者中位PFS(64.9個月VS 26.4個月，P<0.001)優(yōu)于未行激素治療的患者，而OS在兩組中相似(115.7個月VS 102.7個月，P=0.42)，因此化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可提高患者患者生存率。Paragon一項隨機前瞻性II期試驗[18]，旨在研究使用阿那曲唑治療ER/PR陽性的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性LGSOC和SBOT患者的臨床受益率，其6個月后客觀緩解率為14%，臨床受益率為61%。上述結(jié)果均證實激素治療對復發(fā)性LGSOC患者具有一定程度的抗癌活性，因此在患者知情同意基礎(chǔ)上，可以選擇激素治療。目前，一項隨機III期試驗(NRG-GY-019)正在進行，選取FIGO II-IV期LGSOC接受PDS患者,將其分為兩組，比較紫杉醇/卡鉑6個周期化療后繼續(xù)聯(lián)合使用來曲唑維持治療與來曲唑單藥治療的療效,進一步探討接受激素維持治療的患者是否需要化療。同時在斯隆·凱特林紀念癌癥中心正在進行的一項非隨機，開放，多中心的II期研究(NCT03909152)，將評估口服孕激素拮抗劑奧那司酮(Onapristone)對孕激素受體陽性(PR+)復發(fā)性LGSOC患者的療效。

2.3 其他治療(1)抗血管生成治療:貝伐珠單抗(Bevacizumab)用于復發(fā)性LGSOC也顯示一定療效。Dalton[19]等人分析了40例復發(fā)的LGSOC患者，他們接受了含有貝伐珠單抗的方案，其中完全緩解3例，部分緩解16例，12例(30.0%)病情穩(wěn)定，總有效率為47.5%；中位OS、PFS分別為34.6個月、10.2個月，治療過程中發(fā)生腸穿孔和腸皮瘺并發(fā)癥分別為2例和1例。另外，斯隆·凱特林紀念癌癥中心回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)17例復發(fā)的LGSOC患者接受了治療貝伐珠單抗作為單一藥物(n=2)或與聯(lián)合不同化療藥物治療(n=15)，在6例(40.0%)中獲得部分反應，同時觀察到15例患者中有5例(33.3%)獲得持續(xù)≥3個月的病情穩(wěn)定，5年OS為61.8%。(2)靶向治療:MEK抑制劑目前部分證據(jù)支持MEK抑制劑治療復發(fā)性LGSOC 的有效性。GOG-0239是一項Ⅱ期試驗，使用司美替尼(50mg po bid)治療52例復發(fā)性LGSOC，其總有效率為15.4%，34例患者病情穩(wěn)定(65.4%)，1例完全緩解，7例部分緩解[3]。一項隨機的III期試驗(GOG-0281)，研究曲美替尼與醫(yī)生選擇治療方案(包括來曲唑、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、他莫昔芬或拓撲替康)治療復發(fā)性LGSOC的療效。在這項研究中，接受曲美替尼治療的患者的中位PFS為13.0個月，而對照組為7.2個月[20]。2019年，F(xiàn)ernandez[21]等首次在LGSOC細胞系中發(fā)現(xiàn)使用MEK抑制劑治療的預測生物標志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于MEK抑制劑敏感細胞系存在KRAS突變，表皮生長因子受體(EGFR)和PKCalpha蛋白表達水平較低，因此該三種物質(zhì)可作為MEK抑制劑治療LGSOC患者的預測腫瘤標志物；同時也為對于使用MEK抑制劑耐藥的部分患者提供更多選擇，MEK抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑可能是一種潛在的治療方案。二甲雙胍[6](Metformin)通過激活AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)和抑制PI3K-mTOR來發(fā)揮抗癌作用，此外，二甲雙胍還可以減少胰島素、IGF-1和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗有絲分裂和抗血管生成的作用。體外研究表明，二甲雙胍對所有LGSOC細胞株均有抑制作用，然而曲美替尼只對Ras突變的LGSOC細胞株的生長有明顯的抑制作用[22]。因此，二甲雙胍單獨或聯(lián)合MEK抑制劑可能有助于LGSOC的治療。細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-Dependent Kinases,CDK)抑制劑瑞博西尼(Ribociclib)已作為激素受體陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌療法中一種高度選擇性的CDK4 /6小分子抑制劑，并在隨機III期試驗后聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于治療晚期乳腺癌。基于該藥在晚期乳腺癌取得良好療效，目前婦科腫瘤組(GOG-3026)正在進行一項II期試驗(NCT03673124)，評估來曲唑聯(lián)合瑞博西尼持續(xù)3周，然后停藥1周,治療復發(fā)性LGSOC的療效，主要觀察其臨床緩解率。此外，目前MD Anderson正在進行一項關(guān)于NACT的II期試驗研究(NCT03531645)，該研究使用新輔助化療藥物氟維司瓊(Fulvestrant)與玻馬西林(Abemaciclib)聯(lián)合治療FIGOIII-IV期LGSOC，其主要終點是四個周期后的臨床受益率，進而觀察該方案是否可以控制晚期LGSOC的進展。

3 小結(jié)與展望

LGSOC是一種有別于HGSOC獨立的臨床實體。手術(shù)是治療的重點，考慮到LGSOC對化療不是很敏感，嘗試一次最大限度的細胞減少術(shù)是至關(guān)重要的。對于IA-IB期的婦女應該在綜合分期手術(shù)后單獨進行觀察，而對于IC-IIA期的婦女來說，觀察、化療或激素治療都是可能的選擇。對于IIB-IV期疾病的患者可以接受6個周期卡鉑/紫杉醇化療，然后接受激素治療，最常見的是芳香化酶抑制劑，或者只接受激素治療，直到疾病進展或不可接受的毒性。對于復發(fā)性疾病患者，SCS、化療和激素治療都是一種選擇。分子靶向藥物，特別是MEK抑制劑和CDK抑制劑，目前療效正在評估中，特別是在臨床研究中，同時進一步研究LGSOC的基因組學，以更好地確定致癌過程中涉及的激活基因突變，以及MEK抑制劑與激素藥物、其他分子靶向藥物(BRAF抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、IGF-1R靶向治療)或二甲雙胍聯(lián)合應用的臨床試驗，都可以為改善LGSOC患者預后提供有力佐證。