李炳翰，范少凱，韓博雅，劉斌

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，河北 唐山 063000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)變性疾病，在60歲以上的人群中常見。帕金森病的病理生理主要與中腦黑質(zhì)致密部(SNPC)區(qū)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元變性有關(guān)。帕金森病的典型運動癥狀是靜止性震顫、姿勢不穩(wěn)和步態(tài)緩慢。除了與運動系統(tǒng)相關(guān)的這些癥狀外，患者還會受到便秘、營養(yǎng)不良、認知障礙和抑郁等其他情況的影響，這些癥狀被歸類為帕金森病的非運動癥狀。帕金森病的病因研究由來已久，目前仍不清楚，但目前認為除了遺傳因素外，暴露在環(huán)境毒素和條件下，如糖尿病和肥胖可能會增加由于大腦中胰島素抵抗而發(fā)生帕金森病的風險，這可能會危及多巴胺(DA)信號通路。此外，周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)也可能參與帕金森病的神經(jīng)退變過程。帕金森病的主要神經(jīng)病理標志之一是α-突觸核蛋白聚合體，可能從腸道擴散到大腦，這會受到患者腸道微生物區(qū)系的影響。

1 腸道菌群與腸腦軸

1.1 腸道菌群 生活在人體內(nèi)外的細菌細胞動態(tài)菌群被稱為人類微生物區(qū)系，在數(shù)量上至少與人類細胞相同。超過70%的微生物生活在胃腸道內(nèi)，有1 000多種不同細菌在人體腸道定居。一系列細菌代謝物和免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)能夠穿越黏膜屏障并影響人類免疫細胞，預(yù)計人類腸道的正常和病理微生物區(qū)系都會影響宿主的局部和系統(tǒng)健康[1]。

1.2 腸腦軸的組成 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道(腦腸軸)之間的雙向交流在健康和疾病中都存在。胃腸功能控制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)涉及內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)和外在神經(jīng)系統(tǒng)，形成一個層次化的四級一體化組織。第一級是以肌間神經(jīng)叢(奧爾巴赫氏神經(jīng)叢)、黏膜下神經(jīng)叢(邁斯納神經(jīng)叢)和腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞(EGCs)為代表的長神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)。如移行運動復(fù)合體和蠕動反射等局部反射，通過內(nèi)源性初級傳入神經(jīng)元(ΙPAN)受ENS控制。位于肌間和黏膜下神經(jīng)叢的ΙPANs投射出與運動神經(jīng)元與中間神經(jīng)元突觸的樹突。初級興奮性腸運動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元為膽堿能神經(jīng)元。表達血管活性腸肽(VΙP)和/或一氧化氮(NO)的神經(jīng)元引起平滑肌松弛，黏膜下VΙP神經(jīng)元也刺激腸道分泌。腸源性多巴胺能神經(jīng)元能夠有效的抑制腸道運動，在胃腸道中分布，并沿著口腔生長。多巴胺能神經(jīng)元在消化道腸道中占據(jù)14%～20%，而在小腸和大腸中的比例降至1%～6%。第二級椎前神經(jīng)節(jié)能夠?qū)ν庵軆?nèi)臟反射反應(yīng)具有調(diào)節(jié)的作用。第三層為脊髓交感(T5～L2)與骶骨(S2～4)副交感神經(jīng)系統(tǒng)起源和腦干內(nèi)的孤束核(NTS)、迷走神經(jīng)背側(cè)運動核(DMVN)，上述兩個位置可以接受迷走神經(jīng)(VN)的傳入與傳出纖維。DMVN的影響在上消化道最為顯著，膽堿能肌間神經(jīng)元介導(dǎo)迷走神經(jīng)興奮效應(yīng)，VΙP/NO神經(jīng)元介導(dǎo)抑制性反射。第四層主要含蓋更高級的大腦中心，能夠接收到皮質(zhì)以及皮質(zhì)下中心的信息，包括基底神經(jīng)節(jié)，會向下傳遞到特定的腦干核團，許多胃腸道功能都是從那里控制的。神經(jīng)控制的各個層次的干擾可能對胃腸道功能產(chǎn)生影響作用，其中的影響主要包括局部腸反射與外部神經(jīng)控制[2]。

2 腸道菌群與帕金森病及帕金森病抑郁的相關(guān)性

2.1 帕金森病患者腸道微生物區(qū)系變化 近些年來，許多研究顛覆了以往PD發(fā)病起源于腦的說法，有證據(jù)表明PD的發(fā)病可能起源于胃腸道，而且與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[3]。早有報道稱，幽門螺桿菌在帕金森病患者中的感染率很高，可能會阻礙左旋多巴的吸收，從而導(dǎo)致運動障礙增強。同樣，小腸細菌過度生長影響了近54%～67%的PD患者[4]。在MORE等[5]的一項研究中，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者小腸細菌過度生長明顯高于對照組，這不僅與運動障礙有關(guān)，而且與更嚴重的運動波動有關(guān)。對PD患者腸道微生物組成及其代謝物進行鑒定，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：阿克曼草屬和馬魯科姆微生物科的豐度增加，而普里沃泰科和乳螺科的豐度減少[6]。在魚藤酮誘導(dǎo)的PD模型中觀察到微生物群組成變化，小腸和結(jié)腸中雙歧桿菌、乳桿菌豐度增加，普羅沃菌屬的豐度降低[7]。

2.2 帕金森病患者微生物代謝產(chǎn)物的變化 PD患者普氏桿菌和乳螺科細菌數(shù)量減少的發(fā)現(xiàn)特別令人感興趣，因為這些細菌可以產(chǎn)生單鏈脂肪酸。單鏈脂肪酸(SCFA)是由大腸近端的復(fù)合碳水化合物經(jīng)結(jié)腸細菌發(fā)酵產(chǎn)生的，包括乙酸(AA)、丁酸(BA)和丙酸(PPA)。Unger和他的合作者發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，PD患者的SCFA顯著減少在同一項研究中，在被PD患者微生物定植的小鼠中觀察到明顯的SCFA特征改變，表現(xiàn)為丙酸和丁酸鹽相對豐度較高。單鏈脂肪酸從腸道進入血清，然后穿過血腦屏障(BBB)，間接或直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在許多方面，它們代表微生物激素特征，并可能通過經(jīng)典的內(nèi)分泌信號調(diào)節(jié)分配給微生物區(qū)系的功能，如調(diào)節(jié)腸道屏障通透性和免疫功能[4]。

2.3 腸道菌群對帕金森病的影響 PD典型的病理特點為腦內(nèi)異常α-突觸核蛋白沉積，持續(xù)受路易小體(Lewy體)或路易神經(jīng)突。更多的實驗數(shù)據(jù)證實，上述的病理改變在腦外區(qū)域當中都有所存在，在這里包含腸道神經(jīng)系統(tǒng)肌間神經(jīng)叢與黏膜下神經(jīng)叢、黏膜神經(jīng)纖維末梢，在全部的腸道神經(jīng)系統(tǒng)中都有所分布，且分布情況沿縱軸呈現(xiàn)梯度式發(fā)展。并且，病理改變路易小體能夠在細胞中進行傳遞，這一特征就表明病變可能并不來自于該位置，可能是來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的位置。臨床數(shù)據(jù)得到，在行高選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)患者中，PD出現(xiàn)比例和普通人相比明顯減少。這一情況可以證實迷走神經(jīng)在該疾病傳播階段有著不可忽視的作用。現(xiàn)在來看，α-突觸核蛋白沉積現(xiàn)象可能來自于腸道。腸道菌群數(shù)量和比例的更改導(dǎo)致先天性免疫系統(tǒng)過度激活和小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial ovegrowth，SΙBO)表現(xiàn)，腸道通透性改變一同產(chǎn)生作用，導(dǎo)致局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，嚴重的情況下出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥，腸道小膠質(zhì)細胞快速分泌增多，最終出現(xiàn)了該種類型蛋白的病理性沉積臨床表現(xiàn)，而這種病變沿迷走神經(jīng)逐漸發(fā)展蔓延，一直到中腦多巴胺神經(jīng)元聚集區(qū)，從而使患者出現(xiàn)了運動性癥狀改變。在這個過程中蔓延到了其他位置，就會出現(xiàn)相應(yīng)位置的臨床表現(xiàn)，臨床上稱之為前期癥狀[8]。有數(shù)據(jù)證實，腸道菌群所導(dǎo)致的免疫炎癥在帕金森病疾病發(fā)生發(fā)展過程中有中重要作用，并且該種因素已經(jīng)得到人們廣泛的關(guān)注。腸道細菌可導(dǎo)致機體發(fā)生天然性免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而增加α-syn的炎癥作用，并可以增強α-syn的錯誤折疊次數(shù)。發(fā)生錯誤折疊的α-syn不單單可以讓小膠質(zhì)細胞分泌ROS、TNF-α、ΙL-6和ΙL-1β等促炎因子增多，還能夠?qū)е驴乖岢始毎钚栽鰪?，在相關(guān)作用機制下加速原始T細胞向效應(yīng)T細胞方向發(fā)展，更多的該種細胞出現(xiàn)分化、克隆，導(dǎo)致Th1、Th2以及Th17等細胞亞型數(shù)量增加。Th1與Th17兩種細胞因子可以透過血腦屏障，并達到腦內(nèi)病灶中，經(jīng)過α-syn特異性MHC-Ⅱ復(fù)合物激活小膠質(zhì)細胞，機體中的促炎因子增多，天然免疫應(yīng)答機制被激活，因此產(chǎn)生了神經(jīng)毒性，導(dǎo)致眾多的多巴胺神經(jīng)元凋亡，出現(xiàn)了PD的臨床表現(xiàn)[9]。研究人員Sampson經(jīng)過轉(zhuǎn)基因大鼠(α-突觸核蛋白過表達)和無菌小鼠進行比較發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道菌群的分泌物SCFAs能夠?qū)е履z質(zhì)細胞被激活，從而影響PD疾病的發(fā)生發(fā)展，對運動功能產(chǎn)生阻礙的作用，并且移植PD患者的腸道菌群能夠?qū)е聼o菌小鼠發(fā)生該種疾病的臨床表現(xiàn)。所以，該疾病的病原可能是經(jīng)過更改腸道菌群的構(gòu)成成分，導(dǎo)致宿主腸道菌群成分出現(xiàn)了變化，導(dǎo)致腸道炎癥級聯(lián)反應(yīng)，該疾病向嚴重的方向發(fā)展，導(dǎo)致腸道與大腦中出現(xiàn)了α-突觸核蛋白沉積這一特征性病理改變，且腸道中促炎菌群經(jīng)過改善脂多糖代謝，導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著增加，促進患者的發(fā)生發(fā)展[10]。

2.4 腸道菌群對抑郁的影響 有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物區(qū)系失衡與抑郁密切相關(guān)，事實上，乳桿菌菌株已經(jīng)在動物模型中顯示出抗抑郁的作用[11]，并且在患有嚴重抑郁障礙的患者中觀察到糞便致病菌減少[12]。炎癥是抑郁癥的主要病理特征之一。抑郁癥患者往往會出現(xiàn)免疫紊亂和慢性炎癥。LΙU等[13]采集男性重度抑郁癥患者和健康男性的糞便樣本，分別建立抑郁癥微生物群和健康微生物群，與健康微生物組和空白對照組相比，抑郁微生物組血清促炎細胞因子，包括TNF-α、ΙFN-γ、ΙL-6和ΙL-1顯著升高，血清抗炎細胞因子，包括ΙL-4和ΙL-10顯著降低。這表明腸道微生物區(qū)系可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，這可能是導(dǎo)致抑郁樣行為的因素之一。腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)的種類繁多，其中被人們熟知的種類包括P物質(zhì)、乙酰膽堿、血管活性腸肽等。近年來對神經(jīng)遞質(zhì)異常的研究也比較深入，現(xiàn)在來看對5-HT和受體的研究比較全面。5-HT和相關(guān)的受體出現(xiàn)了病理性改變諸多神經(jīng)精神性疾病(包含抑郁癥在內(nèi))的發(fā)病機制。該物質(zhì)水平在抑郁癥患者體內(nèi)出現(xiàn)了明顯下調(diào)的表現(xiàn)。人體約95%的5-HT都是在腸道中生成，腸道微生態(tài)和該物質(zhì)的產(chǎn)生、分泌有密切聯(lián)系。腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸能夠促進腸上皮內(nèi)源性嗜鉻細胞產(chǎn)生5-HT[14]。另外，應(yīng)激反應(yīng)的增強與海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的減少有關(guān)，BDNF通常支持神經(jīng)元和突觸的發(fā)育，這些神經(jīng)元和突觸通過突觸可塑性過程參與情緒和認知的調(diào)節(jié)。BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，它是由前BDNF裂解成前BDNF，然后再轉(zhuǎn)化為成熟形式而合成的。關(guān)于它們對大腦的影響，前BDNF和成熟的BDNF表現(xiàn)出截然不同的作用，因此，負責裂解的TPA/纖溶酶原蛋白水解系統(tǒng)成為抑郁癥病因的一部分。BDNF是由腸道微生物區(qū)系控制的，抗生素相關(guān)的變化和無菌小鼠實驗表明，BDNF的分泌與SCFA和GΙ激素的分泌有關(guān)[15]。下丘腦-甲狀腺-垂體(HTP)軸似乎也參與了抑郁癥的發(fā)病機制。補充三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)對抑郁癥患者有好處，主要是因為這些激素推動了5-羥色胺在大腦中的釋放，并與去甲腎上腺素一起在腎上腺素能系統(tǒng)中起到協(xié)同遞質(zhì)的作用。腸道生物失調(diào)與甲狀腺激素的合成、代謝和吸收有關(guān)，同時也可能引發(fā)自身免疫性甲狀腺炎[14]。

3 腸道菌群在帕金森病抑郁中的發(fā)病機制

臨床上，PD患者的抑郁癥狀與非帕金森病患者相同，主要表現(xiàn)為情緒低落、易怒、快感減退、注意力不集中、睡眠和食欲障礙。然而，在PD患者中，病理發(fā)現(xiàn)強化了黑質(zhì)紋狀體回路的多巴胺能缺陷與抑郁癥狀的發(fā)生有關(guān)，這一觀點也被具有抑郁樣行為的實驗帕金森病模型所證實[16]。因此，被歸類為帕金森病“共病”的因素，如抑郁癥，現(xiàn)在可以重新表述為帕金森病發(fā)生變化的組成部分，甚至可能是由共同的病理生理途徑引起的。

3.1 單胺能功能障礙 DA神經(jīng)傳遞與抑郁癥狀有關(guān)?？紤]到只有當大約70%的黑質(zhì)DA神經(jīng)元耗盡時，臨床上才會出現(xiàn)運動癥狀，情感性癥狀可能對早期多巴胺能變性更敏感[17]。事實上，據(jù)報道，PD患者的焦慮和抑郁癥狀與腹側(cè)紋狀體的DA轉(zhuǎn)運體功能呈負相關(guān)[18]。此外，在死后評估中，抑郁癥患者SNPC中DA神經(jīng)元的丟失大約是非抑郁癥患者的7倍，證實了PD抑郁過程中DA神經(jīng)變性更大。然而，多巴胺耗竭可能是導(dǎo)致帕金森病抑郁癥狀的唯一機制的假設(shè)受到了挑戰(zhàn)，因為觀察到，多巴胺與左旋多巴聯(lián)合替代療法不僅沒有改善這些癥狀，而且在某些情況下還會加劇這些癥狀。L-DOPA療法雖然迅速改善了運動癥狀，但正如之前觀察到的那樣，它促使DA超生理釋放到情緒調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域，如前額皮質(zhì)和海馬，這一事實部分證明了這些發(fā)現(xiàn)是合理的[19]。這些細胞外濃度的DA能夠誘導(dǎo)精神錯亂和激動，但也可能加劇PD患者的焦慮和抑郁[20]。在帕金森病病理中去甲腎上腺素能功能障礙發(fā)生在黑質(zhì)DA神經(jīng)元顯著退化之前。此外，在經(jīng)典的多巴胺能紋狀體變化和運動癥狀出現(xiàn)之前，5-羥色胺能細胞變性發(fā)生在中縫核內(nèi)[21]。因此，令人信服的證據(jù)支持這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，而不僅僅是多巴胺能變化參與了抑郁癥和帕金森病癥狀的神經(jīng)生物學(xué)。此外，在PD患者死后腦研究中，藍斑去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)元的嚴重丟失先于多巴胺(DA)神經(jīng)退變。另外有證據(jù)表明抑郁癥患者存在5-羥色胺能功能障礙，最近，這些5-羥色胺的變化也被認為是PD患者抑郁的一個重要中介因素。事實上，早期研究報告說，與健康對照組相比，PD患者腦脊液中5-羥色胺代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸(5-HΙAA)水平降低[22]。此外，與非抑郁PD患者相比，抑郁癥患者腦脊液中5-HΙAA水平的下降幅度更大。

3.2 炎性反應(yīng) 神經(jīng)炎與抑郁行為的發(fā)展密切相關(guān)，已經(jīng)在臨床研究中得到了證實。一些研究表明，PD與膠質(zhì)細胞的激活和經(jīng)典的促炎細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，與其他因素一起，在多巴胺能神經(jīng)元死亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[23]。抑郁癥是PD不同階段的一種非運動性共病，在臨床前和臨床研究中都有報道。此外，研究表明免疫炎癥過程以及氧化和亞硝化應(yīng)激在抑郁癥和PD中的重要性，提示前驅(qū)抑郁癥和并發(fā)抑郁癥可能錯綜復(fù)雜地參與了PD的病因和病程[24]，由于炎癥過程在PD抑郁癥狀發(fā)展中的作用目前正在研究中，這一討論與理解其生理病理有關(guān)。

4 展望

如前所述，支持腸道微生物區(qū)系功能障礙參與PD的發(fā)生或發(fā)展。在帕金森病動物模型和患者中，微生物區(qū)系功能障礙也與抑郁有關(guān)[25]。大量的研究推測帕金森病嚙齒動物模型中抑郁樣癥狀的機制，包括大腦中5-HT6和5-HT7受體的調(diào)節(jié)，以及外側(cè)韁核的過度活動[26]。PD共病抑郁與微小克里斯滕森菌、梭狀芽孢桿菌和戊酸桿菌[27]水平的增加有關(guān)，但生物失調(diào)如何導(dǎo)致帕金森病抑郁還沒有闡明。如果能闡明帕金森病抑郁的相關(guān)發(fā)病機制，針對發(fā)病機制進行治療，將會極大減輕患者的痛苦。