薛麗敏 李 瀛 強(qiáng)金偉 于 紅 張 玉 鄧 林 陶廣昱

（1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院放射科 上海 201508；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市胸科醫(yī)院放射科 上海 200030）

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命[1-2］。肺癌的早期診斷和治療是降低死亡率的關(guān)鍵。近年來，隨著低劑量CT 的廣泛應(yīng)用以及健康體檢的普及，肺結(jié)節(jié)的檢出率顯著提高，給肺結(jié)節(jié)的管理帶來巨大挑戰(zhàn)。大多數(shù)持續(xù)存在的肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）雖為肺腺癌或癌前病變，但大部分呈惰性生長，且非浸潤性腺癌手術(shù)切除后的5年生存率近100%[3］，因此仍需長期隨訪，這增加了GGN 的管理難度。

靶CT 掃描（targeted CT，T-CT）通過結(jié)合小掃描野和大矩陣，有效提高組織的空間分辨率，較常規(guī)CT 掃描（conventional CT，C-CT）更利于顯示GGN 的影像學(xué)細(xì)節(jié)[4］，已廣泛應(yīng)用于臨床日常診斷中。影像組學(xué)能從影像學(xué)圖像中深度挖掘信息，并尋找肉眼無法識(shí)別的疾病的細(xì)微結(jié)構(gòu)特征，能夠反映人體組織、細(xì)胞和基因水平的變化，從而對疾病的診治提供幫助[5］。研究發(fā)現(xiàn)，基于GGN 患者TCT 圖像的診斷較C-CT 圖像更利于減少不必要的隨訪[6］。然而，基于T-CT 和C-CT 圖像的影像組學(xué)模型預(yù)測GGN 2年生長的差異尚不清楚。

倍增時(shí)間常用于評(píng)估肺結(jié)節(jié)的生長速度，與體積倍增時(shí)間（volume doubling time，VDT）相比，質(zhì)量倍增時(shí)間（mass doubling time，MDT）能同時(shí)反映結(jié)節(jié)大小和密度變化，因而能更敏感、更可靠地評(píng)估結(jié)節(jié)的生長速度[7］。Tan 等[8］基于VDT 區(qū)分肺結(jié)節(jié)的快速、慢速增長，并結(jié)合臨床特征建立了影像組學(xué)模型以預(yù)測肺結(jié)節(jié)的生長速度。Yoon 等[9］選取結(jié)節(jié)邊緣相關(guān)的影像組學(xué)特征建立了GGN 生長預(yù)測模型，但未考慮密度變化也是GGN 生長的一種 形 式。Qiu 等[10］根據(jù)GGN 直徑 增 加和實(shí)性 成分出現(xiàn)定義純GGN 生長，但未考慮GGN 密度增加但尚未出現(xiàn)實(shí)性成分的情況。因此，本研究基于GGN的直徑、密度增加定義生長，通過比較基于T-CT 和C-CT 圖像建立的影像組學(xué)特征集預(yù)測GGN 2年生長的效能，確定適當(dāng)?shù)慕呙璺桨?，進(jìn)一步建立影像組學(xué)列線圖來幫助管理GGN。

資料和方法

病例資料本研究經(jīng)上海市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：KS1956），免除患者知情同意。回顧性搜集上海市胸科醫(yī)院PACS 系統(tǒng)中2018年10月—2019年1月肺GGN 隨訪患者的CT 圖像及臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）GGN 的最長徑為4～30 mm；（2）同時(shí)有基線的T-CT 圖像和C-CT 圖像；（3）生長結(jié)節(jié)在2年內(nèi)生長，未生長結(jié)節(jié)至少隨訪2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圖像有明顯偽影；（2）隨訪期間行抗腫瘤治療；（3）T-CT 圖像未掃及隨訪的GGN。收集患者的基線年齡、性別，對其CT 圖像進(jìn)行分析，收集結(jié)節(jié)的毛刺征、胸膜凹陷征、肺氣腫等特征。最終389例患者共414 個(gè)肺GGN 納入本研究。

結(jié)節(jié)分組和生長定義將每個(gè)結(jié)節(jié)的基線T-CT圖像和C-CT 圖像分為T-CT 組和C-CT 組。將納入的414 個(gè)GGN 按照7∶3 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組（n=290）和驗(yàn)證組（n=124）。根據(jù)GGN在2年內(nèi)是否生長分為生長組和穩(wěn)定組?！吧L”定義為結(jié)節(jié)長徑至少增加2 mm 和/或平均CT值至少增加30%[11-12］?！胺€(wěn)定”定義為結(jié)節(jié)大小和平均CT值均保持穩(wěn)定。

掃描方法使用多層螺旋CT（Ingenuity 128，iCT 256，美國Philips 公司）進(jìn)行掃描。 患者仰臥位，頭先進(jìn)，在吸氣后屏住呼吸進(jìn)行胸部C-CT 高分辨率掃描，掃描范圍從肺尖至肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250 mA，準(zhǔn)直0.625 mm，螺距0.984，掃描時(shí)間5～7 s，視野（field of view，F(xiàn)OV）為400 mm×400 mm，圖像矩陣為512×512，采用標(biāo)準(zhǔn)重建算法序列進(jìn)行薄層重建，重建層厚和間隔均為1 mm，濾過函數(shù)C。發(fā)現(xiàn)病灶后，立即對病灶區(qū)域行T-CT 超高分辨率掃描，掃描參數(shù)：管電壓為120 kV，管 電 流250 mA，準(zhǔn) 直0.625 mm，螺 距0.641，掃描時(shí)間5～7 s，F(xiàn)OV 為180 mm×180 mm，圖像矩陣為1024×1024，重建層厚和間隔均為1 mm，濾過函數(shù)C。觀察的肺窗窗寬為1450 HU，窗位為-520 HU；縱隔窗窗寬為300 HU，窗位為35 HU。

結(jié)節(jié)分割將患者的CT 圖像導(dǎo)入ITK-SNAP（3.8.0 版），調(diào)至肺窗后，基于橫斷位圖像沿每層結(jié)節(jié)邊緣手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)，生成體積感興趣區(qū)（VOI）。首先由第一位醫(yī)師對所有結(jié)節(jié)進(jìn)行勾畫。1 個(gè)月后，隨機(jī)抽取30 個(gè)結(jié)節(jié)的圖像，由第一位醫(yī)師和第二位醫(yī)師進(jìn)行重復(fù)勾畫，以評(píng)估影像組學(xué)特征的組內(nèi)和組間可重復(fù)性。結(jié)節(jié)的生長特征和臨床信息均對2 位醫(yī)師行盲法處理。

影像組學(xué)特征提取和篩選使用Pyradiomics軟 件（https：//pypi. org/project/pyradiomics/）對勾畫所得的肺結(jié)節(jié)T-CT VOI 和C-CT VOI 進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取和篩選，并采用圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議（IBSI）推薦的標(biāo)準(zhǔn)（https：//arxiv. org/abs/1612.07003）對所有圖像進(jìn)行歸一化處理，分別從每個(gè)GGN 的T-CT VOI 和C-CT VOI 圖像中提取一階、二階、高階、小波變換及高斯變換特征。將組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)＜0.75 的特征去除后，進(jìn)一步去除Pearson 相關(guān)系數(shù)＞0.9 的冗余特征（若兩個(gè)特征相關(guān)性較高，則去除具有最大平均絕對值相關(guān)性的特征），對保留下來的特征行進(jìn)一步篩選：使用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）經(jīng)10 倍交叉驗(yàn)證的方法得到最小誤差λ，并根據(jù)λ 得到系數(shù)非零的影像組學(xué)特征。對最優(yōu)影像組學(xué)特征進(jìn)行線性擬合，根據(jù)各自加權(quán)系數(shù)，生成影像組學(xué)評(píng)分（radscore），以計(jì)算每個(gè)GGN 對應(yīng)的radscore。

影像組學(xué)特征集構(gòu)建和交叉預(yù)測根據(jù)訓(xùn)練組的最優(yōu)影像組學(xué)特征，分別構(gòu)建T-CT 和C-CT影像組學(xué)特征集（radiomics signature）模型以預(yù)測GGN 的2年生長。使用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)分別對以上兩個(gè)模型進(jìn)行驗(yàn)證和交叉預(yù)測（用T-CT 模型預(yù)測CCT 數(shù)據(jù)；用C-CT 模型預(yù)測T-CT 數(shù)據(jù)），計(jì)算各自的AUC、敏感度和特異度。采用Delong 檢驗(yàn)比較T-CT 和C-CT 影像組學(xué)特征集的預(yù)測效能，選取二者中表現(xiàn)較佳的模型進(jìn)一步建立影像組學(xué)列線圖。

影像組學(xué)列線圖構(gòu)建選取患者的臨床資料（年齡、性別）以及影像科醫(yī)師評(píng)估的影像學(xué)特征（胸膜凹陷征、毛刺征、肺氣腫）作為臨床特征；采用多因素二元邏輯回歸分析在上述臨床特征中篩選出GGN 2年生長的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，并構(gòu)建臨床特征集（clinical signature）；采用多因素邏輯回歸的方法結(jié)合影像組學(xué)特征集和臨床特征集，構(gòu)建成影像組學(xué)列線圖（radiomics nomogram）。使用驗(yàn)證組的數(shù)據(jù)對建立的訓(xùn)練組模型進(jìn)行驗(yàn)證，分別計(jì)算AUC、敏感度和特異度以評(píng)估模型效能。 采用Hosmer-Lemeshow 試驗(yàn)繪制校準(zhǔn)曲線來評(píng)估影像組學(xué)列線圖在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的擬合度和預(yù)測性能。

臨床應(yīng)用價(jià)值為評(píng)估影像組學(xué)的臨床實(shí)用性，采用臨床決策曲線比較不同概率閾值下分別基于3 個(gè)模型（影像組學(xué)特征集、臨床特征集與影像組學(xué)列線圖）決策時(shí)GGN 患者能獲得的臨床凈收益。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS（26.0 版）和R 軟件（3.0.1 版）。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較生長組和穩(wěn)定組，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組之間連續(xù)變量的差異性。采用χ2檢驗(yàn)比較各組間分類變量的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 采用“glmnet”軟件包進(jìn)行LASSO 回歸分析、線性回歸分析以及Logistic 回歸分析，以篩選影像組學(xué)特征及臨床特征。 采用“rms”軟件包進(jìn)行列線圖、刻度曲線繪制，采用“pROC”軟件包計(jì)算AUC，采用“dca.R”軟件進(jìn)行決策曲線分析。

結(jié)果

臨床資料本研究最終納入389例患者共414個(gè)肺GGN，基線最長徑為6～26 mm，其中72 個(gè)結(jié)節(jié)最終經(jīng)手術(shù)切除。2年內(nèi)生長的GGN（生長組）為88 個(gè)，保持穩(wěn)定的GGN（穩(wěn)定組）為326 個(gè)。生長組中，65 個(gè)GGN 僅 大 小 改 變，8 個(gè)GGN 僅 密度 增 高，15 個(gè)GGN 同時(shí)發(fā)生大小和密度改變。研究的流程圖見圖1。生長組和穩(wěn)定組，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的臨床特征見表1。所有臨床特征在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、性別、胸膜凹陷征、毛刺征在生長組和穩(wěn)定組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 研究流程圖Fig 1 The workflow of the study

表1 不同組別GGN 的臨床特征Tab 1 Clinical features in different GGN groups [n（%）or ±s］

表1 不同組別GGN 的臨床特征Tab 1 Clinical features in different GGN groups [n（%）or ±s］

a t value；b χ2 value.GGN：Ground-glass nodule.

Characteristics Age（y）Gender Male Female Pleural retraction Spiculation Emphysema Group Growing（n=88）61.9±10.737（29.60）51（17.65）11（12.50）7（7.95）7（7.95）Stable（n=326）53.0±11.788（70.40）238（82.35）16（4.91）0（0）9（2.76）t or χ2-6.788a 7.448b 6.552b 21.809b 3.730bP＜0.0010.0060.010＜0.0010.053 Group Training（n=290）54.5±12.291（72.80）199（68.86）20（6.90）6（2.07）11（3.79）Validation（n=124）56.0±11.734（27.20）90（31.14）7（5.65）1（0.81）5（4.03）t or χ2-1.180a 0.646b 0.223b 0.247b 0.000b P 0.2390.4210.6370.6201.000

特征提取、篩選和影像組學(xué)特征集構(gòu)建GGN的基線T-CT VOI 和C-CT VOI（圖2）各提取1317個(gè)影像組學(xué)特征，經(jīng)特征篩選后，分別篩選出7 個(gè)和6個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征（圖3），由此構(gòu)建成T-CT 和CCT 影像組學(xué)特征集以預(yù)測GGN 的2年生長，并分別計(jì)算兩組的radscore值，radscore公式見附加文件。

圖2 T‐CT 和C‐CT 掃描的GGN 圖像對比Fig 2 Comparison of GGNs shown by C‐CT and T‐CT

圖3 篩選的影像組學(xué)特征及其系數(shù)Fig 3 Selected radiomics features and their coefficients in GGN

影像組學(xué)特征集效能、交叉預(yù)測效能T-CT和C-CT 影像組學(xué)特征集在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的預(yù)測效能、T-CT 影像組學(xué)特征集預(yù)測C-CT 數(shù)據(jù)的效能、C-CT 影像組學(xué)特征集預(yù)測T-CT 數(shù)據(jù)的效能如表2 所示。Delong 檢驗(yàn)比較各模型的預(yù)測結(jié)果如表3 所示。T-CT 和C-CT 影像組學(xué)特征集預(yù)測GGN 2年生長的AUC 無顯著性差異?？紤]到C-CT 在臨床中應(yīng)用更廣泛，本研究最終選取C-CT 影像組學(xué)特征集，并結(jié)合臨床特征進(jìn)一步構(gòu)建影像組學(xué)列線圖。采用C-CT 影像組學(xué)特征集對T-CT 圖像進(jìn)行2年生長預(yù)測時(shí)，與采用C-CT 影像組學(xué)特征集對C-CT 圖像進(jìn)行驗(yàn)證的AUC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與采用T-CT 影像組學(xué)特征集對T-CT 圖像進(jìn)行驗(yàn)證的AUC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

臨床特征集、影像組學(xué)列線圖預(yù)測效能多因素Logistic 回歸分析顯示：年齡、性別和毛刺征是GGN 2年生長的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)合影像組學(xué)特征集與獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建影像組學(xué)列線圖以預(yù)測GGN 2年生長（圖4、5）。校正曲線顯示其預(yù)測結(jié)果和實(shí)際結(jié)果一致（附加文件）。臨床特征集、影像組學(xué)列線圖在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測GGN 2年生長的效能見表2。無論是在訓(xùn)練組還是驗(yàn)證組中，影像組學(xué)列線圖均具有最高的AUC。但影像組學(xué)列線圖與C-CT 影像組學(xué)特征集的AUC 無顯著性差異（表3），獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)合未能顯著提高模型的預(yù)測效能。

圖4 預(yù)測GGN 2年生長的影像組學(xué)列線圖Fig 4 Radiomics nomogram for predicting the two‐year growth of GGN

表2 各模型的預(yù)測GGN 2年生長的效能Tab 2 Prediction efficiency of the two‐year growth for GGN in each model

表3 各模型預(yù)測GGN 2年生長的AUC 比較Tab 3 AUC comparisons in predicting the two‐year growth of GGN by different models

臨床實(shí)用性臨床決策曲線顯示，在一定概率閾值下，相較于“全干預(yù)”或“零干預(yù)”的處理方法，影像組學(xué)特征集和影像組學(xué)列線圖均能有效預(yù)測GGN 2年生長，提高患者臨床凈收益。在大多數(shù)概率閾值下，相較于影像組學(xué)特征集，基于影像組學(xué)列線圖的決策能使患者獲得更高的臨床凈收益（圖6）。

圖6 臨床決策曲線分析模型的凈收益Fig 6 Clinical decisive curve for analyzing the net benefit of models

討論

近年來，低劑量CT 肺癌篩查的普遍應(yīng)用顯著提高了肺GGN 的檢出率，同時(shí)肺GGN 的管理面臨更大挑戰(zhàn)。為優(yōu)化肺GGN 的管理，本研究構(gòu)建了基于小視野超高分辨率的T-CT 和常規(guī)高分辨率N-CT 掃描圖像構(gòu)建的影像組學(xué)特征集，并比較了兩者預(yù)測GGN 2年生長的效能，有助于選取合理的隨訪手段，同時(shí)結(jié)合年齡、性別和毛刺征3 個(gè)臨床特征進(jìn)一步構(gòu)建了影像組學(xué)列線圖，實(shí)現(xiàn)了對GGN無創(chuàng)性個(gè)體化2年生長預(yù)測，減少了不必要的隨訪，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

Fleischner 學(xué)會(huì)2017 版指南建議：6 mm 以上的GGN 隨訪至少5年以監(jiān)測其變化。但研究發(fā)現(xiàn)部分＜6 mm 的GGN 雖在5年隨訪期間保持穩(wěn)定，但5年后仍會(huì)生長[13］。因此，無論何種大小的GGN，＞5年的長期隨訪皆有必要。盡管指南根據(jù)結(jié)節(jié)的直徑、類型及危險(xiǎn)因素推薦了不同隨訪間隔（3～6 個(gè)月、6～12 個(gè)月或18～24 個(gè)月），在一定程度上減少了不必要的隨訪，但＞5年（甚至10年）的長期隨訪導(dǎo)致患者過度輻射暴露、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。因此，長期管理GGN 中如何合理減少CT 掃描隨訪至關(guān)重要。

圖5 影像組學(xué)列線圖在臨床中的使用Fig 5 Application of the radiomics nomogram in clinical practice

本研究中，T-CT 和C-CT 影像組學(xué)特征集分別由7 個(gè)和6 個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征構(gòu)建，兩組中只有3個(gè)特征相同。 而國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)CT 像素大小不同時(shí)，近80% 的影像組學(xué)特征在患者內(nèi)的變異性大于在患者間的變異性[14］。因此，我們認(rèn)為CT 像素大小不同導(dǎo)致的患者內(nèi)影像組學(xué)特征差異可能是本研究兩組模型部分特征不同的主要原因。雖然TCT 和C-CT 的最優(yōu)影像組學(xué)特征不完全相同，但預(yù)測GGN 2年生長的效能相仿，且C-CT 模型預(yù)測TCT 和T-CT 模型預(yù)測C-CT 的效能也相仿。因此，我們認(rèn)為隨訪GGN 可不必額外行T-CT，采用CCT 圖像即足以預(yù)測GGN 的生長；即使患者僅提供T-CT 圖像，也能采用C-CT 影像組學(xué)特征集預(yù)測GGN 的2年生長。這不僅減少了額外T-CT 帶來的輻射暴露，同時(shí)縮短了患者的檢查時(shí)間，減少了圖像存儲(chǔ)負(fù)荷，提高了檢查效率?？紤]到部分與GGN生長相關(guān)的影像學(xué)特征難以勾畫進(jìn)VOI（如毛刺征等），因此也被納入臨床特征中。從臨床特征中，我們篩選出年齡、性別和毛刺征3 個(gè)特征為GGN 2年生長的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與部分學(xué)者的研究結(jié)果類似[13，15］。肺癌發(fā)病率隨年齡段增加而增加[16］，表皮生長因子受體突變多見于男性，與GGN 的生長速度呈正相關(guān)[17-18］，這可能是男性較女性GGN 更易生長的原因。毛刺征由腫瘤的浸潤部分對周圍組織牽拉形成，能夠反映腫瘤的浸潤程度，而惡性程度高的GGN 生長速度較惡性程度較低者快，因此毛刺征可能與GGN 生長相關(guān)。

最近一項(xiàng)研究結(jié)果與本研究結(jié)果有所不同，Tao 等[19］比較了基于不同像素的圖像建立的影像組學(xué)特征集預(yù)測GGN 的浸潤性，發(fā)現(xiàn)3 組模型中幾乎無共同的影像組學(xué)特征，而像素最?。磼呙杈仃嚧螅┑哪Ｐ途哂凶罡叩脑\斷效能（P＜0.05）。本研究的目的是利于基線GGN 圖像預(yù)測其2年中是否生長，不同的研究目的可能導(dǎo)致不一致的結(jié)果。 其次，文獻(xiàn)報(bào)道的研究對象是經(jīng)病理證實(shí)的GGN，盡管其中部分為病理證實(shí)的良性病變，但包含的惡性征象可能較多，而良性征象較多的病變可能未行手術(shù)切除。而我們的研究對象是隨訪的GGN，僅部分經(jīng)手術(shù)切除，惡性征象相對較少，這可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的主要原因。 此外，我們的研究樣本量更大，同時(shí)結(jié)合臨床特征，提高了模型的臨床凈收益。

本研究存在以下不足：（1）本研究基于回顧性單中心、單一廠商和CT 設(shè)備，可能會(huì)影響模型的穩(wěn)健性和普適性。未來需要收集多中心、多設(shè)備的樣本來驗(yàn)證模型。（2）本研究評(píng)估結(jié)節(jié)生長是基于結(jié)節(jié)最長徑和密度的變化，相比之下，基于體積或質(zhì)量來監(jiān)測結(jié)節(jié)生長更為敏感[7，20］。

綜上所述，我們采用臨床應(yīng)用更廣泛的C-CT影像組學(xué)特征集結(jié)合臨床特征進(jìn)一步建立影像組學(xué)列線圖以預(yù)測GGN 的2年生長，雖然模型效能無顯著提高，但患者臨床凈收益得到提高，因此具有臨床應(yīng)用價(jià)值。通過列線圖計(jì)算GGN 2年生長預(yù)測值，有助于合理減少隨訪，將有效幫助管理GGN：低預(yù)測值的GGN 患者可延長隨訪間隔；高預(yù)測值的GGN 患者則應(yīng)盡早穿刺或手術(shù)切除，以減少不必要的隨訪。

作者貢獻(xiàn)聲明薛麗敏 科研設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集和分析，圖表繪制，論文撰寫和修訂。李瀛 科研設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，圖表繪制，可行性分析，論文修訂。強(qiáng)金偉 研究設(shè)想，可行性分析，監(jiān)督指導(dǎo)，論文修訂。于紅 可行性分析。張玉，鄧林，陶廣昱 數(shù)據(jù)采集和整理。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。