崔丹丹 劉金鵬 張婕
摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)和免疫檢查點抑制劑(immune check-point inhibitors,ICI)是引領(lǐng)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治療的兩種重要藥物,開啟了非小細(xì)胞肺癌靶向治療和免疫治療的時代,而ICI更是成為明星藥物,閃耀各大瘤種。然而EGFR的治療的致命弱點為耐藥,從而導(dǎo)致病情進(jìn)展,對于EGFR陽性的患者,是否可應(yīng)用免疫檢查點抑制劑或免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療,使患者獲得更長的生存,眾多臨床試驗結(jié)論不一,尚不清楚,本文就此進(jìn)行綜述,旨在為延緩耐藥、耐藥后的治療提供新思路。
關(guān)鍵詞:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑;免疫檢查點抑制劑;非小細(xì)胞肺癌
【中圖分類號】R734.2???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306(2021)12--01
近20年來,隨著EGFR驅(qū)動基因突變的發(fā)現(xiàn)及作用于該靶點藥物的問世,EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的治療發(fā)生了里程碑式的變化,開創(chuàng)了靶向治療的新時代。研究表明,亞裔和高加索人的突變率分別約為50%和10%,NCCN指南和CSCO指南均推薦,對于EGFR敏感突變的患者,首選靶向治療。與順鉑為基礎(chǔ)的化療相比,靶向治療提高了ORR,延長了PFS,但是耐藥進(jìn)展目前是靶向治療無法逾越的鴻溝。雖然后續(xù)的研究表明,厄洛替尼聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗可將PFS延長至13.2月至16月,但無可避免的還是出現(xiàn)了進(jìn)展?。免疫檢查點抑制劑PD-1或者PD-L1抑制劑使肺癌的治療進(jìn)入了免疫治療時代,單藥PD-1抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成治療取得了驚人的效果,延長了PFS和OS,使晚期非小細(xì)胞肺癌患者長期生存成為可能,這些研究均排除了EGFR敏感突變的患者,主要原因是此類患者從ICI中的獲益有限,而且不良反應(yīng)較重。然而一些前臨床和回顧性的研究顯示,EGFR敏感突變的患者也可能從ICI治療中獲益,這類患者是否可從ICI抑制劑中獲益,至今仍有爭議。本文對此進(jìn)行綜述,只在為延緩EGFR耐藥及耐藥后的治療提供新思路。
一、非小細(xì)胞肺癌EGFR與PD-L1的關(guān)系
為了更好地理解當(dāng)前的爭議和展望未來的方向,充分研究PD-1/PD-L1在早期EGFR突變的NSCLC突變的患者中的狀態(tài)很有必要。Azuma和他的團(tuán)隊首次報道了EGFR突變患者中EGFR和PD-L1共表達(dá)的發(fā)生率,他們對164例手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)EGFR突變和PD-L1表達(dá)共存的機(jī)率為25.4 %(95% 可信區(qū)間(confifidence interval,CI):2.9–47.9)。隨后的兩項研究,使用了不同的PD-L1檢測試劑,發(fā)現(xiàn)二者的共存率分別為1.92% (95% CI: 0.95–3.88) 和6.23% (95% CI: 1.90–20.37).最近的兩項薈萃研究得出了完全相反的結(jié)果,一項研究顯示,EGFR突變的患者,PD-L1表達(dá)率較低,僅為1.79%(95% CI: 1.10–2.93)。而另一項研究顯示,EGFR野生型的患者,PD-L1表達(dá)率低,僅有0.61%(95%CI: 0.42–0.90, P = 0.01)。上述研究結(jié)果千差萬別,考慮可能與檢測方法、試劑和評分標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。因此,規(guī)范PD-L1的檢測,制定統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn),會有助于后續(xù)研究的進(jìn)行,以及后續(xù)臨床試驗方案的設(shè)計。另外,Azuma等的手術(shù)切除標(biāo)本PD-L1陽性和EGFR突變的共存的機(jī)率較大,是否在疾病的早期表達(dá)率較高,而隨著疾病的發(fā)展,腫瘤內(nèi)部微環(huán)境的改變,從而導(dǎo)致表達(dá)率下降,是否存在這種時空差異有待進(jìn)一步證實。
一些分子生物學(xué)研究提示,PD-L1是EGFR通路下游的靶點,并且受6/JAK/STAT3、NFKB、p-ERK1/2/p-c-Jun通路調(diào)節(jié)。一些回顧性的研究也顯示,在EGFR突變和PD-L1表達(dá)共存的非小細(xì)胞肺癌中,PD-L1的表達(dá)上調(diào)。還有研究顯示,EGFR治療后PD-L1的表達(dá)增加。PD-L1獲得性上調(diào)依賴于成功的免疫識別,成功的免疫識別有賴于體細(xì)胞突變的增加和新抗原負(fù)荷的增多。但是,在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中,腫瘤突變負(fù)荷較低,具體原因至今仍不清楚,需要進(jìn)步研究發(fā)現(xiàn)。
從前面的研究可以看出,EGFR突變的患者中,腫瘤細(xì)胞PD-L1的過表達(dá),是否為EGFR產(chǎn)生的虛假信號,而且PD-L1的適應(yīng)性表達(dá)水平是否可以很好地衡量EGFR突變型NSCLC的腫瘤免疫原性,作為EGFR突變患者的免疫預(yù)測指標(biāo),目前仍不清楚,有待于進(jìn)一步研究證實。
二、EGFR突變型NSCLC患者PD-L1/PD-1表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系
研究者們探索了腫瘤PD-L1狀態(tài)與EGFR突變型晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療之間的關(guān)系。 迄今為止的結(jié)果一直不一致,很多研究的結(jié)果是相悖的。 一項研究對54例EGFR突變的NSCLC患者,應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)行治療,PD-L1陽性患者的進(jìn)展時間明顯長于PD-L1陰性患者(13.1月vs8.5月,p=0.01),但ORR和OS無差異。 Lin和他的團(tuán)隊報道了PD-L1陽性的EGFR突變NSCLC患者相比于PD-L1陰性的EGFR突變NSCLC患者,有較長的PF S(16.5月 vs8.6月,P=0.001)和OD(35.3月 vs19.8月,P=0.004)。 唐等報告,在EGFR突變NSCLC患者中,PD-L1表達(dá)與PD-L1表達(dá)無顯著性差異 ORR、DCR、PFS和OS。 最近的一篇報道,EGFR突變型NSCLC中腫瘤細(xì)胞PD-L1高表達(dá)與較短PFS(HR3.805,95%CI1.181-8.062,P=0.022)有關(guān),但在OS上無差異。 研究結(jié)果不一致可能與既往接受的治療、PD-L1的檢測方法、PD-L1檢測應(yīng)用的抗體克隆和使用的評分截斷值不同有關(guān),有待于進(jìn)一步規(guī)范。PD-L1在EGFR突變NSCLC中發(fā)揮的是正性作用還是負(fù)性作用,腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)是否能作為EGFR-TKI治療的預(yù)測指標(biāo)尚不清楚。
三、ICI單藥治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的研究
對于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者,應(yīng)用單藥ICI治療的效果不盡人意,研究表明,ORR為9-14%,而且有一項究被提前終止,因為盡管PD-L1表達(dá)水平很高,但是在前10名患者中沒有觀察到任何效果。雖然IMMUNOTARGET研究報道,與PD-L1陰性的患者相比,PD-L1陽性患者的PFS有所延長,但是差別不大( PD-L1陽性: 2.8 月vs. PD-L1陰性1.7月, 絕對差異為1.1)。對于EGFR突變、同時伴有PD-L1陽性的NSCLC患者,PD-L1是否可以作為預(yù)測指標(biāo),有待于進(jìn)一步研究。ATLANTIC研究,入組了EGFR或ALK突變的患者,ORR為10%(均為EGFR突變) 僅有的效果是短暫PFS的延長,大概約為2.2月和2.5月,而且,能獲得長久反應(yīng)的患者僅為6.4%,而疾病快速進(jìn)展的比率高達(dá)44.8%。
EGFR突變患者從ICI中的獲益不能轉(zhuǎn)化為OS(overall survival ,OS)獲益 一個薈萃四項臨床試驗的meta分析顯示,ICI與多西他賽單藥相比,EGFR突變的患者OS無獲益 前期結(jié)果的不盡人意,導(dǎo)致后續(xù)多個里程碑式的臨床試驗將EGFR突變患者排除入組,這些試驗包括KEYNOTE-024、KEYNOTE- 042、KEYNOTE-189 、CHECKMATE-227。
四、ICI與EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用的研究
鑒于ICI單藥對于EGFR突變患者的獲益有限,聯(lián)合的方案順勢而來,ICI聯(lián)合EGFR-TKI的試驗陸續(xù)開展,相比于單藥,聯(lián)合的ORR和DCR明顯提升。其中一項研究將吉非替尼聯(lián)合德瓦魯單抗聯(lián)合治療EGFR突變的患者,ORR為79%,DCR高達(dá)95%,然后這些研究的致命弱點為聯(lián)合用藥后3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高,其中最嚴(yán)重的是肝功能損害和間質(zhì)性肺炎,來自KEYNOTE-021和TATTON這兩項研究。KEYOTE-021研究(吉非替尼+帕博利珠單抗)出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝功能損害不良反應(yīng),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平的升高,發(fā)生率高達(dá)71%(5/7),所有5例病例均為3級以上不良事件,并進(jìn)行了類固醇治療,而且4例患者永久停藥。一項IB期的TATTON研究,針對既往EGFR-TKI耐藥后,應(yīng)用奧希替尼+德瓦魯單抗進(jìn)行治療,T790陽性組和790M陰性組的ORR分別為67%(6/9)和21%(3/14),ORR率雖然較高,但間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達(dá)到38%(13/34),其中5名(15%,5/34)患者出現(xiàn)了3-4級的間質(zhì)性肺炎,59%治療中斷,導(dǎo)致該研究一度被停止。然而,同樣組合藥物(奧希替尼+德瓦魯單抗)的CAURAL研究中,沒有觀察到間質(zhì)性肺炎的高發(fā)生率,造成這種差異的原因尚不清楚。EGFR-TKI和ICI的聯(lián)合可能有協(xié)同增效的作用,但是上述研究樣本量較小,有一定局限性,尚需更大量樣本的研究進(jìn)一步驗證。
有趣的是,EGFR-TKI和ICI的治療順序和TKI類藥物的應(yīng)用順序與不良反應(yīng)發(fā)生率有關(guān)。Schoenfeld等人最近的一項研究顯示 ,先用ICI治療,隨后進(jìn)行奧希替尼的治療,尤其是在ICI最后一次應(yīng)用的3個月內(nèi),嚴(yán)重(3-5級)不良事件發(fā)生率較高。相反,應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼序貫的ICI患者,或者先用EGFR-TKI,再用ICI的患者,沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。該項研究提示給藥順序可能與不良反應(yīng)密切相關(guān),如何篩選出優(yōu)勢組合,既能提高療效,又能保證用藥安全,有待遇進(jìn)一步研究。
EGFR-TKIs對晚期EGFR突變型NSCLC患者的有效率較高,但都會發(fā)生耐藥進(jìn)展,不能長久有效。免疫檢查點抑制劑有長久疾病控制的潛力,但是有效率較低。 理論上二者結(jié)合可以取長補(bǔ)短。但是大部分研究顯示,EGFR突變型NSCLC,免疫微環(huán)境常常為“免疫沙漠型”,很少有免疫細(xì)胞浸潤,免疫檢查點劑無法發(fā)揮作用。 在這種情況下,如何用好這兩種治療方法,提高抗腫瘤活性,是關(guān)鍵所在。二者聯(lián)合治療有效的前提是,EGFR-TKI治療必須能夠抑制關(guān)鍵的致癌事件,以創(chuàng)造一個更有利ICI治療的腫瘤免疫微環(huán)境,可以進(jìn)行有效的腫瘤免疫應(yīng)答。另外,EGFR-TKIs不應(yīng)抑制關(guān)鍵免疫細(xì)胞,而應(yīng)刺激或誘導(dǎo)不活躍的效應(yīng)免疫細(xì)胞活化。
五、展望
EGFR信號通路通過PD-1/PD-L1通路及下調(diào)PD-L1表達(dá)介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸,小樣本臨床研究顯示,ICI單藥治療EGFR突變患者不盡人意,ICI聯(lián)合EGFR-TKI雖然有效率較高,但3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率過高,而無法臨床應(yīng)用。EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的免疫治療任重道遠(yuǎn),對于此類患者,PD-L1可能不是理想的預(yù)測治療,下一步研究需要尋找有效的預(yù)測標(biāo)志物篩選出適合免疫治療的患者,同時EGFR突變患者的免疫微環(huán)境特點、以及用藥順序的合理布局,都有可能在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌免疫治療中帶來突破,形成新的治療模式和格局。
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