蔡 潔,盧淑文,唐東永,謝子康,王 芬,梁 皓△
(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530021;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530021)
最常見的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者眼部機(jī)會感染性疾病為巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎(CMVR)[1-2]。CMVR表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜水腫、血管炎癥等。該病一旦發(fā)生,不及時(shí)診治是終末期AIDS患者致盲的常見原因,嚴(yán)重影響AIDS患者生活質(zhì)量。近年來,通過眼內(nèi)液檢測精準(zhǔn)診治眼科疾病是眼科發(fā)展趨勢。目前,聯(lián)合眼內(nèi)液(房水、玻璃體液)及血液的巨細(xì)胞病毒(CMV)-DNA病毒學(xué)研究較少見。本研究探討了玻璃體腔注射更昔洛韋治療AIDS合并CMVR的房水/玻璃體液及血液CMV-DNA的表達(dá)變化,初步探究注藥前后眼內(nèi)液、血液CMV-DNA的情況,結(jié)合患者臨床表現(xiàn)旨在為臨床診治CMVR提供幫助。
1.1資料
1.1.1一般資料 選取2016年1月至2018年1月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科/眼科收治的AIDS合并CMVR患者7例(13眼),其中男4例,女3例;年齡26~62歲,中位年齡44歲;AIDS確診后進(jìn)行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)20~270 d 5例(男2例,女3例),以視力下降明顯到眼科就診以CMVR為首發(fā)癥狀后確診為AIDS 2例(均為男性),全身合并其他機(jī)會性感染(口腔真菌感染、馬爾尼菲青霉菌病、肺炎等)5例,見表1。本研究遵循赫爾辛基宣言中的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并通過廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
表1 患者一般資料情況(n=7)
1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)急性視力下降;(2)眼底檢查見典型番茄奶酪樣眼底改變;(3)血液檢查確診AIDS。
1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 曾患過CMVR或其他視網(wǎng)膜疾病。
1.2方法
1.2.1治療方法 予以全身及局部抗病毒治療,更昔洛韋5.0~7.5 mg/kg靜脈滴注,每天2次,膦甲酸鈉9 g靜脈滴注,每天3次,同時(shí)患眼玻璃體腔注射更昔洛韋800 μg/0.08 mL,每周1次,共2~5次。用1 mL注射器抽取房水0.1 mL,于角膜緣后4 mm行玻璃體腔穿刺抽出玻璃體液0.1 mL,遂即玻璃體腔注射更昔洛韋注射液,予典必殊眼膏涂術(shù)眼。
1.2.2觀察指標(biāo) 術(shù)后玻璃體液及房水標(biāo)本行CMV-DNA載量定量檢測。每次注藥前均進(jìn)行血液CMV-DNA載量和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測。行視力檢查,散瞳眼底彩色照相,患眼黃斑區(qū)光相干斷層掃描(OCT)檢查。通過眼底照相中CMVR的損傷范圍將損傷區(qū)域大小分為4級:<10%、10%~<25%,25%~<50%、≥50%[3]。應(yīng)用眼科A/B超測量眼軸長度均在正常范圍內(nèi),估算全視網(wǎng)膜面積為1 128 mm2[4]。
2.1臨床表現(xiàn) 7例(13眼)患者CMVR病程為10~180 d。注藥前平均LogMAR最佳矯正視力(1.07±0.83)與末次注藥后(0.71±0.83)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.287,P=0.001)。病例5的右眼經(jīng)全身和局部抗病毒治療后視力未提高,其余患者治療后最佳矯正視力均較治療前提高。7例患者患眼的眼底均表現(xiàn)為中央型CMVR。除病例6雙眼治療前玻璃體混濁明顯、眼底成像不清晰無法比較外,其余6例(11眼)患者治療后眼底損傷范圍較治療前明顯變小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=6.072,P=0.013),見表2。7例患者黃斑OCT檢查注藥前均累及黃斑區(qū),表現(xiàn)為黃斑前膜水腫、脫離、萎縮變薄等,黃斑區(qū)層間點(diǎn)狀強(qiáng)反射,注藥后黃斑區(qū)病變有所改善。病例1雙眼注藥前后眼底照相圖見圖1。病例7左眼注藥前后黃斑OCT檢查結(jié)果見圖2。術(shù)前黃斑區(qū)脫離水腫超出測量范圍無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析4例。
A.右眼(注藥前);B.右眼(注藥后);C.左眼(注藥前);D.左眼(注藥后)。
A.注藥前;B.注藥后。
表2 6例(11眼)患者注藥前后眼底損傷范圍比較(n)
2.2注藥前后房水、玻璃體液、血液檢測結(jié)果比較 7例患者注藥前CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最高500 μL-1,最低3 μL-1,5例(病例1、3、4、6、7)患者 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 μL-1,占71.43%;末次注藥后4例(病例1、5、6、7)患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50 μL-1,占57.14%,仍有3例(病例2、3、4)患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 μL-1,占42.86%;病例2 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)未回升反而降低。注藥前后房水、玻璃體液、血液CMV-DNA載量比較見表3。注藥前后血液CMV-DNA載量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.461,P=0.281);末次注藥后病毒載量低于500 copy/mL 5例(病例1、2、5、6、7),均轉(zhuǎn)陰性,其中病例1、5注藥后第2周即轉(zhuǎn)陰,病例2病毒載量由陰轉(zhuǎn)陽。注藥前玻璃體液病毒載量為7.00×106copy/mL,末次注藥后為9.25×105copy/mL,較注藥前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.589,P=0.027)。注藥前房水CMV-DNA載量為4.20×105copy/mL,末次注藥后為1.94×104copy/mL,較注藥前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.312,P=0.031)。7例(13眼)患者(除病例2外)隨注藥次數(shù)增加玻璃體液、房水CMV-DNA載量均呈明顯下降趨勢,而病例2雙眼玻璃體液、房水CMV-DNA載量未下降反而增加。3例(病例1、3、4)患者注藥前表現(xiàn)為血液、玻璃體液、房水CMV-DNA載量均一致性增高,4例(病例2、5、6、7)患者注藥前血液CMV-DNA載量低于500 copy/mL,而玻璃體液/房水CMV-DNA載量為9.30×103~4.30×108copy/mL,明顯高于正常水平。
表3 注藥前后房水、玻璃體液、血液CMV-DNA載量比較[M(P25,P75),copy/mL,n=7]
CMV感染是AIDS患者晚期常見并發(fā)癥,累及多個器官,如診治不及時(shí),CMVR是最常見致盲性眼病。50%~70% 的AIDS患者合并CMVR表現(xiàn)為眼底棉絨斑和視網(wǎng)膜出血。在開展HAART治療前30%的 AIDS患者合并CMVR[5-6]。目前,對AIDS相關(guān)CMVR的治療主要是全身抗病毒聯(lián)合局部抗病毒治療[7]。CMVR治療包括靜脈用更昔洛韋、膦甲酸鈉,口服更昔洛韋,玻璃體腔注射更昔洛韋、膦甲酸鈉,以及眼內(nèi)植入更昔洛韋植入物[8]。本研究對AIDS合并CMVR患者進(jìn)行全身抗病毒聯(lián)合玻璃體腔注射更昔洛韋治療,結(jié)果顯示,7例(13眼)患者視力[除1例(1眼)未提高外]均較治療前明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.287,P=0.001);6例(11眼)患者眼底病變損傷范圍較治療前縮小,與謝連永等[9]研究結(jié)果類似,其認(rèn)為玻璃體腔注射更昔洛韋治療AIDS合并CMVR療效肯定。也有學(xué)者認(rèn)為,小劑量更昔洛韋玻璃體腔注射不聯(lián)合全身更昔洛韋靜脈用藥治療AIDS合并CMVR更安全、有效,可減少全身靜脈用藥帶來的不良反應(yīng)[10];但本研究大部分患者合并其他機(jī)會性感染(口腔真菌感染、馬爾尼菲青霉菌病、肺炎等),如不聯(lián)合全身抗病毒治療可能增加另一只眼及眼外感染風(fēng)險(xiǎn)。
2013年LUO等[11]發(fā)現(xiàn),玻璃體液、房水標(biāo)本CMV-DNA檢查在鑒別活化及非活化CMV感染中具有更高的靈敏度和特異度。IYER等[12]認(rèn)為,在治療過程中檢測房水CMVR相關(guān)細(xì)胞因子水平有助于理解CMVR的免疫病理學(xué)機(jī)制,也是隨訪觀察的重要指標(biāo)。為此,本研究觀察了注藥前后患者房水、玻璃體液、血液CMV-DNA載量變化,結(jié)果顯示,注藥前后血液CMV-DNA載量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);玻璃體液、房水末次注藥后CMV-DNA載量均較注藥前降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與FAN等[13]研究結(jié)果一致。7例患者中病例2隨注藥次數(shù)增加雙眼玻璃體液、房水CMV-DNA載量未下降反而增加,血液CMV-DNA載量由陰轉(zhuǎn)陽,考慮與患者血中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低(14~52 μL-1)、全身合并機(jī)會性感染(馬爾尼菲青霉菌病)有關(guān),機(jī)體雖然接受HAART治療,但免疫功能未能及時(shí)作出反應(yīng)。
有研究表明,AIDS合并CMV感染嚴(yán)重影響免疫T淋巴細(xì)胞的分化及免疫系統(tǒng)對HAART的反應(yīng),可能加速免疫系統(tǒng)老化,增加發(fā)生機(jī)會性感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]。雖然本研究病例2眼內(nèi)液及血液指標(biāo)檢測結(jié)果不理想,但眼底出血滲出較治療前減輕,視力較治療前提高,說明玻璃體腔注射更昔洛韋治療對視力下降有所改善。此外,本研究有3例(5眼)患者注藥前表現(xiàn)為血液、玻璃體液、房水CMV-DNA載量一致性增高,4例(6眼)患者注藥前血液CMV-DNA載量檢測為陰性,而房水、玻璃體液檢測CMV-DNA載量為9.30×103~4.30×108copy/mL,明顯高于正常水平??紤]可能原因:(1)3例患者中以視力下降確診CMVR為首發(fā)癥狀者2例,確診AIDS合并CMVR即開始進(jìn)行HAART治療聯(lián)合玻璃體腔注射更昔洛韋治療者1例;(2)4例患者均為確診AIDS后不久出現(xiàn)CMVR,有3例患者使用HAART治療1~5個月后進(jìn)行玻璃體腔注射更昔洛韋治療,因此,存在抗病毒效應(yīng)的時(shí)間差;(3)有研究表明,CMVR的AIDS患者房水與血漿細(xì)胞因子指標(biāo)是完全獨(dú)立的,因此,不能通過血漿細(xì)胞因子水平推測房水中的濃度,玻璃體液、房水檢測與外周血檢測相比陽性率更高[12,15-16]。
本研究結(jié)果顯示,7例患者注藥前血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 μL-15例(9眼),占71.43%,與KAPETANOVIC等[17]認(rèn)為的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50 μL-1AIDS患者CMV感染率更高的結(jié)果一致。經(jīng)末次注藥后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有所上升,4例(8眼)患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)大于50 μL-1,占57.14%。目前,有學(xué)者提出,CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200 μL-1的AIDS患者即使無癥狀也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行眼底檢查,以篩查是否合并CMVR[18]。
綜上所述,臨床上可通過房水、玻璃體液檢查及詳細(xì)眼底視網(wǎng)膜檢查輔助診斷、預(yù)測CMVR發(fā)生和發(fā)展;經(jīng)HAART治療后即使血液CMV-DNA載量轉(zhuǎn)為陰性,部分病例房水/玻璃體液仍存在高濃度CMV-DNA;CMVR首發(fā)的AIDS患者血液、房水、玻璃體液CMV-DNA載量存在更高的一致性,但需更多臨床研究證實(shí);一旦確診AIDS合并CMVR應(yīng)盡快、盡早治療,一旦出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離,視力預(yù)后不佳。