劉遠(yuǎn)良，李 彪，蔣作鋒，主有峰，張少衡，王亞蓉，李榮森，李 麗

(暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院 心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510220)

血栓形成是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的重要因素，而血栓形成與血小板聚集直接相關(guān)。替羅非班是一種劑量依賴性地抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的藥物，可干預(yù)血小板聚集。研究表明，替羅非班能顯著降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療后不良心血管事件的發(fā)生率[1]，相關(guān)指南也推薦其在臨床使用[2]。高齡患者凝血功能(凝血酶活化纖維抑制劑、纖維蛋白原等增加)和器官代謝功能均產(chǎn)生變化，且其治療依從性差，使其在使用抗血小板藥物的常規(guī)治療時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]。Li等[4]研究顯示，對(duì)于非ST段抬高型ACS患者，通過(guò)減少替羅非班的維持劑量，能有效降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，且半劑量替羅非班的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有相關(guān)指南推薦，對(duì)于年齡≥70歲患者，需謹(jǐn)慎應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[5]?，F(xiàn)探討半劑量替羅非班治療對(duì)行PCI的老年ACS患者的療效和安全性。

1 資料及方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，且為中英文的全文文獻(xiàn)。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者均為行PCI治療的中國(guó)老年患者(年齡>65歲)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心源性休克，研究2個(gè)月內(nèi)已行其他介入治療，合并腫瘤等嚴(yán)重影響生存疾病，存在抗凝治療禁忌癥(如半年內(nèi)有出血性腦卒中或胃腸道大出血病史等)，對(duì)替羅非班過(guò)敏。

1.1.3干預(yù)措施 兩組均給予替羅非班，標(biāo)準(zhǔn)劑量組根據(jù)最新國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)組制定的《替羅非班在冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[7]，具體用法為：替羅非班注射液于靜脈或冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注10～25 μg/kg，繼以0.075～0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續(xù)至少24 h。半劑量組給予半劑量替羅非班，具體用法為：替羅非班注射液推注劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相等或減半，維持靜脈滴注劑量為標(biāo)準(zhǔn)治療組一半，即0.0375～0.075 μg/(kg·min)靜脈滴注，兩組維持劑量使用時(shí)間至少24 h。兩組均常規(guī)予以氯吡格雷與阿司匹林抗血小板治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效：觀察心肌梗死溶栓治療(Thrombolysis myocardial infarction, TIMI)術(shù)后前向血流3級(jí)情況；住院期間、1個(gè)月、3個(gè)月或6個(gè)月的復(fù)合終點(diǎn)心血管事件為主要心血管不良事件(MACE)，包括再發(fā)心絞痛、死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建。②安全性：血小板減少癥和出血并發(fā)癥情況。根據(jù)最新專(zhuān)家共識(shí)[7]，血小板減少癥的定義為血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或較用藥前下降50%以上。嚴(yán)重出血包括符合TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或GUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)重出血。輕微出血包括符合TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或GUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的輕微出血。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①兩組替羅非班維持使用時(shí)間不同；②研究樣本量≤40例；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④研究數(shù)據(jù)資料不可提取。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane(檢索時(shí)間至2021年1月12日)、PubMed(檢索時(shí)間至2021年1月9日)、Embase(檢索時(shí)間至2021年1月9日)、萬(wàn)方(檢索時(shí)間至2021年1月3日)、CNKI(檢索時(shí)間至2021年1月4日)數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)的RCT。中文檢索詞：急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、老年、替羅非班、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞包括：acute coronary syndrome、myocardial infarction、Angina, Unstable、aged、tirofiban、randomized controlled trial。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者分別制作檢索策略、逐步篩選文獻(xiàn)、得出數(shù)據(jù)資料，然后進(jìn)行互相檢查。如果研究者們結(jié)論不一致，通過(guò)探討或由第三者協(xié)助評(píng)估。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%CI作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(WMD)及95%CI作為效應(yīng)量。各研究異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。若存在異質(zhì)性較小(P>0.05，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，各研究異質(zhì)性較大時(shí)(P<0.05，I2≥50%)，采用亞組分析探討異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)768篇，經(jīng)逐層篩選后，最終篩選出符合要求的RCT共5項(xiàng)[9-13]，包括英文文獻(xiàn)2篇、中文文獻(xiàn)3篇。共入選病例596例，其中半劑量組300例，標(biāo)準(zhǔn)劑量組296例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征見(jiàn)表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效 4篇文獻(xiàn)[9，11-13]報(bào)道了患者PCI術(shù)后TIMI前向血流3級(jí)情況，4篇文獻(xiàn)[9-10，12-13]報(bào)道了MACE，其中包括再發(fā)心絞痛、死亡、再發(fā)心肌梗死以及靶血管血運(yùn)重建。兩組術(shù)后TIMI前后血流3級(jí)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.36)，臨床療效方面，合并亞組分析結(jié)果顯示，兩組發(fā)生MACE、死亡、再發(fā)心肌梗死方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2～5。

圖2 兩組PCI術(shù)后TIMI前向血流3級(jí)比較

2.3.2亞組分析 根據(jù)隨訪時(shí)間不同，將臨床MACE、死亡、再發(fā)心肌梗死進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示兩組在住院期間、1個(gè)月、3個(gè)月或6個(gè)月，兩組MACE發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖3。在死亡事件發(fā)生情況上，兩組在住院期間、1月、3個(gè)月或6個(gè)月的發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖4。兩組在再發(fā)心肌梗死發(fā)生情況上比較，在住院期間、1個(gè)月、3或6個(gè)月的發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖3～5。

圖3 兩組總MACE事件比較

圖4 兩組發(fā)生死亡情況比較

2.3.3安全性方面 5篇文獻(xiàn)[9-13]報(bào)道了臨床出血事件發(fā)生，其中4篇[9-10, 12-13]詳細(xì)報(bào)道嚴(yán)重出血、輕微出血、血小板減少癥發(fā)生情況。結(jié)果顯示半劑量組臨床出血事件概率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[RR=3.70，95%CI=(1.89，5.00)，P<0.01]。半劑量組輕微出血事件概率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[RR=2.43，95%CI=(1.35，4.39)，P=0.003]。兩組嚴(yán)重出血事件以及血小板減少癥的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07、0.61)，見(jiàn)圖6～9。

圖5 兩組再發(fā)心肌梗死比較

圖6 兩組總臨床出血事件比較

圖7 兩組輕微出血情況比較

圖8 兩組嚴(yán)重出血情況比較

圖9 兩組血小板減少癥發(fā)生情況比較

2.3.4發(fā)表偏倚情況 對(duì)各個(gè)觀察指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示半劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組在PCI術(shù)后TIMI前向血流3級(jí)情況、臨床MACE事件發(fā)生情況、死亡、再發(fā)心肌梗死、總臨床出血事件、輕微出血、血小板減少癥發(fā)生情況呈對(duì)稱(chēng)的倒漏斗形分布，在嚴(yán)重出血情況上效應(yīng)的點(diǎn)呈不完全對(duì)稱(chēng)的倒漏斗形分布，說(shuō)明可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖10～17。

圖10 PCI術(shù)后TIMI前向血流3級(jí)分布情況發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖11 兩組MACE事件發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖12 兩組死亡事件發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖13 兩組再發(fā)心肌梗死事件發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖14 兩組總臨床出血發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖15 兩組嚴(yán)重出血發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖16 兩組輕微出血發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖 圖17 兩組血小板減少癥發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

3 討 論

替羅非班的臨床療效已得到相關(guān)研究證實(shí)，但臨床研究表明，年齡是使用替羅非班并發(fā)出血的最重要獨(dú)立因素之一。Barakat等[14]對(duì)ACS行PCI 進(jìn)行替羅非班治療的薈萃分析，顯示替羅非班可以減少 ACS 患者的30天內(nèi)病死率及心肌梗死的復(fù)發(fā)率，但出血和血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明[15]，與非老年患者相比，老年患者在出院前使用大劑量替羅非班治療獲益更大，但出血風(fēng)險(xiǎn)也更高，提示對(duì)于老年患者使用高劑量的替羅非班治療前，需進(jìn)行密切風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

本研究采用Meta分析探討半劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班對(duì)中國(guó)老年ACS患者介入治療的療效及安全性。結(jié)果表明，對(duì)于中國(guó)老年ACS且行介入治療患者，半劑量替羅非班發(fā)生臨床出血事件和輕微出血概率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班，兩者臨床療效及大出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)其他文獻(xiàn)也報(bào)道相似結(jié)論[16-19]，可能與年齡>65歲是替羅非班治療發(fā)生出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有關(guān)[20-21]。

本研究存在一定的局限性：①由于只檢索了公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索相關(guān)灰色文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚；②部分納入RCT方法學(xué)質(zhì)量不高，只有1篇文獻(xiàn)詳細(xì)介紹了具體隨機(jī)分配方法[11]，且有2篇文獻(xiàn)未采用盲法[9，12]，可能影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。

綜上所述，半劑量替羅非班對(duì)中國(guó)老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者介入治療與標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班療效可能相當(dāng)，且安全性更佳。由于本研究受納入研究質(zhì)量所限，其結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。