趙衛(wèi)浩,崔新征,馬文強(qiáng),楊鯤鵬，張清勇

1)河南省人民醫(yī)院重癥肌無力綜合診療中心 鄭州 450003 2)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科 鄭州 450014

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)為主要由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AChR-Ab)介導(dǎo)，細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭處傳遞系統(tǒng)的獲得性自身免疫性疾病[1]。MG涉及的易感肌肉群有骨骼肌、眼外肌等，肌無力局限于眼外肌的MG稱為眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis,OMG),主要臨床表現(xiàn)為復(fù)視、波動(dòng)性上瞼下垂,嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)眼球固定或活動(dòng)受限等。30%～ 80%未經(jīng)免疫治療的OMG患者將于2 a內(nèi)累及部分或全身其他骨骼肌，進(jìn)展為全身型MG,全身型MG如累及呼吸肌將引發(fā)呼吸衰竭,甚至死亡[2]。胸腺切除被認(rèn)為是治療MG的有效措施之一[3]。但是，關(guān)于OMG患者是否行、何時(shí)行胸腺切除術(shù)治療仍然存在著一些爭(zhēng)議。本研究通過回顧性分析行胸腺切除術(shù)治療的OMG患者的臨床資料，探討術(shù)前病程對(duì)OMG胸腺切除術(shù)治療效果的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2012年10月至2019年10月在河南省人民醫(yī)院重癥肌無力綜合診療中心及鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科接受胸腺切除術(shù)治療的OMG患者91例。OMG診斷標(biāo)準(zhǔn)：①上瞼下垂、復(fù)視，發(fā)生于單眼或雙眼，也可交替出現(xiàn)；有典型“晨輕暮重”，活動(dòng)后加重、休息后減輕的癥狀。②新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。③電生理檢查低頻重復(fù)電刺激波幅遞減10%以上，無高頻波幅遞增。④血清AChR-Ab陽(yáng)性。滿足①②即可診斷，③④可進(jìn)一步提高OMG的診斷率。該組患者入組標(biāo)準(zhǔn)：符合OMG診斷標(biāo)準(zhǔn)；以眼外肌麻痹起病，起病至胸腺切除前診斷分型不變；行胸腺切除術(shù)治療，可同時(shí)接受溴吡斯的明和(或)糖皮質(zhì)激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<10歲或>70歲；合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病,如心力衰竭、腦梗死、嚴(yán)重腎功能不全等；臨床及術(shù)后隨訪資料不完整?；颊呔诜€(wěn)定期行全麻下胸腔鏡下胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，切除范圍包括全胸腺和雙側(cè)膈神經(jīng)前方的前縱隔脂肪。

1.2 一般臨床資料的收集收集患者的性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、術(shù)前病程、術(shù)前AChR-Ab是否陽(yáng)性、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后病理類型、是否合并甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)等資料。

1.3 手術(shù)療效評(píng)價(jià)及隨訪隨訪主要采用門診復(fù)診及電話隨訪方式，截止時(shí)間為2020年8月。于術(shù)后12個(gè)月評(píng)定療效。療效評(píng)定根據(jù)美國(guó)重癥肌無力協(xié)會(huì)的MG治療后狀態(tài)評(píng)估方案，包括完全持久緩解、藥物維持緩解、最少癥狀殘留、改善、無變化、加重、惡化、因MG死亡。完全持久緩解、藥物維持緩解為臨床緩解；最少癥狀殘留、改善為部分緩解；癥狀無變化或加重、惡化、死亡為未緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不同臨床特征患者治療結(jié)局的比較采用秩和檢驗(yàn)。構(gòu)建Logistic回歸模型分析術(shù)前病程對(duì)手術(shù)效果的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料本組91例OMG患者中，男46例，女45例，年齡11～70歲，病理類型非胸腺瘤51例(56.04%)、胸腺瘤40例(43.96%)。發(fā)病年齡≥50歲43例，<50歲48例。術(shù)前病程≥12個(gè)月25例，<12個(gè)月66例。術(shù)前有49例行血清AChR-Ab檢測(cè)，陽(yáng)性32例(65.31%)。91例無術(shù)后危象及圍手術(shù)期死亡發(fā)生；臨床緩解35例，部分緩解40例，未緩解16例；其中6例轉(zhuǎn)化為全身型，轉(zhuǎn)化率6.59%。

2.2 OMG胸腺切除術(shù)療效影響因素分析不同臨床特征患者治療結(jié)局的比較見表1。表1顯示，女性、非胸腺瘤型、術(shù)前AChR-Ab陽(yáng)性及發(fā)病年齡<50歲的患者療效較好。

表1 臨床緩解、部分緩解、未緩解患者一般資料的比較

以臨床緩解+部分緩解為有效，以未緩解為無效。以療效(有效=1，無效=0)為因變量，以性別、病理類型和發(fā)病年齡為調(diào)整因素，將術(shù)前病程(<12個(gè)月為對(duì)照)納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示術(shù)前病程是OMG胸腺切除術(shù)療效的影響因素，OR(95%CI)分別為0.184(0.041～0.837)，術(shù)前病程<12個(gè)月患者手術(shù)療效更好。

3 討論

胸腺是人體的中樞性免疫器官。胸腺內(nèi)發(fā)生的異常免疫應(yīng)答與MG的發(fā)生、發(fā)展直接相關(guān)。MG患者胸腺增生的主要病理特征是存在B細(xì)胞數(shù)量增多的生發(fā)中心，其血清AChR-Ab含量顯著增加，且胸腺增生程度越大抗體水平越高[4]。AChR-Ab破壞神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體是OMG的主要發(fā)生原因[5]，也是胸腺切除治療OMG的理論基礎(chǔ)。本研究結(jié)果也顯示，術(shù)前AChR-Ab陽(yáng)性影響OMG胸腺切除術(shù)的效果,與陰性者相比，AChR-Ab陽(yáng)性的OMG患者術(shù)后臨床緩解率更高。

據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道,85%的MG患者以眼部癥狀首發(fā)，如不加干預(yù)，中國(guó)成人OMG患者的全身型轉(zhuǎn)化率約為70%。為了控制或改善癥狀，避免疾病進(jìn)展，現(xiàn)階段OMG的主要治療方式有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑及胸腺切除。研究[7-9]表明，使用免疫抑制劑可能會(huì)改善OMG患者的癥狀并降低全身型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，但即使是口服中低劑量皮質(zhì)類固醇，也可能在約35%的OMG患者中引起不良反應(yīng)，例如股骨頭壞死、向心性肥胖、痤瘡和肌痛等[10]。本研究結(jié)果顯示，OMG胸腺切除術(shù)后1 a，有效率可達(dá)82.42%(75/91)，說明胸腺切除術(shù)是治療OMG的有效方法；術(shù)前病程<12個(gè)月的患者手術(shù)效果更佳，說明OMG確診后可盡早行手術(shù)治療。這是因?yàn)椋孩俦苊庑纬赡墚a(chǎn)生AChR-Ab的異位生發(fā)中心[11]。②胸腺切除后杜絕了來自胸腺的AChR特異性的反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)入外周淋巴系統(tǒng)，從而減少了外周性AChR-Ab的生成[12]。③病程過長(zhǎng)可能導(dǎo)致AChR破壞較多、恢復(fù)慢，即使胸腺切除，療效也不理想。

許多研究[13-15]證實(shí)胸腺切除可阻止或延緩OMG向全身型轉(zhuǎn)化。本研究中胸腺切除術(shù)后全身型轉(zhuǎn)化率為6.59%。轉(zhuǎn)化為全身型的6例患者發(fā)病年齡均大于50歲，其中4例合并胸腺瘤，2例為胸腺萎縮,AChR-Ab均為陰性，進(jìn)一步證明發(fā)病年齡小、AChR-Ab陽(yáng)性的OMG患者轉(zhuǎn)化為全身型的風(fēng)險(xiǎn)更低。

綜上，胸腺切除術(shù)治療OMG是一種有效的治療方法，能夠降低全身型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前病程<12個(gè)月的患者能夠更大的從手術(shù)中獲益，因此對(duì)OMG患者應(yīng)盡早行手術(shù)治療。