鄭冠群，盛曉東，周建龍，范韜，金驍琦

心力衰竭（心衰）是各種心臟病引起的心臟收縮功能和（或）舒張功能障礙導(dǎo)致的一系列臨床綜合征，是各種心臟病變的終末階段，伴有體液潴留和活動耐量下降，其發(fā)病率和死亡率較高，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。目前全球有近2600萬心衰患者，僅美國就有500～600萬[1]，中國至少有450萬[2]。以往治療慢性心衰的常用藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等，雖然使心衰的預(yù)后明顯改善，但目前該病首診后5年內(nèi)病死率仍高達(dá)50%[3]，提示我們應(yīng)積極探尋新的藥物治療慢性心衰，而沙庫巴曲/纈沙坦的出現(xiàn)為慢性心衰的治療提供了新的思路[4]。本研究旨在將沙庫巴曲/纈沙坦與貝那普利比較，探討其治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的臨床療效及對神經(jīng)內(nèi)分泌激素活性和粒淋比等的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2018年6月至2019年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬常熟醫(yī)院心血管內(nèi)科門診及住院的慢性心衰患者100例，其中男性54例，女性46例，年齡45～80（59.05±6.88）歲，均符合2014年中國心力衰竭診斷治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病程＞3個月；年齡＞18歲；紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 pg/ml（若入選前1年內(nèi)曾因心衰住院，則要求NT-proBNP≥400 pg/ml）；使用ACEI/ARB類藥物至少4周；β受體阻滯劑至少4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往出現(xiàn)血管水腫；癥狀性低血壓，收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；嚴(yán)重肝腎功能不全；心臟瓣膜疾病、限制性（浸潤性）心肌病、梗阻性心肌病、心包疾病、心肌炎等；有急性失代償性心衰；有慢性肺部疾病史且急性發(fā)作者；血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、慢性結(jié)締組織病、自身免疫疾病及惡性腫瘤；近期（≤1個月）有短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、冠脈綜合征；近期（≤1個月）內(nèi)有創(chuàng)傷、手術(shù)；妊娠及哺乳期婦女；精神病者。停藥標(biāo)準(zhǔn)：服用貝那普利或沙庫巴曲/纈沙坦后出現(xiàn)不良反應(yīng)無法耐受者；收縮壓＜90 mmHg或出現(xiàn)癥狀性低血壓。研究對象均簽署知情同意書，研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)。入選者按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組及對照組，每組各50例。

1.2 方法

1.2.1 治療入選患者均給予常規(guī)抗心衰治療（休息、限鈉、利尿劑、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑等），觀察組在此基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲/纈沙坦[國藥準(zhǔn)字：J20171054，北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格：100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg]，在ACEI或ARB停用至少36 h后啟用，起始劑量為50 mg，2/d，直至目標(biāo)劑量為200 mg，2/d。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝那普利（國藥準(zhǔn)字：H20030514，北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格：10 mg），按入組前服用ACEI或ARB的等效劑量逐漸遞增，直至目標(biāo)劑量20 mg，1/d。兩組均持續(xù)治療24周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測方法患者在治療24周前后抽取肘靜脈血，采用放射免疫法測定血漿腎素活性（PRA）、醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素（NE）；酶聯(lián)免疫吸附法測定NT-proBNP；免疫透射比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；全自動血細(xì)胞分析儀測定中性粒細(xì)胞計數(shù)及淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值（NLR）；全自動生化分析儀測定血清白蛋白（ALB），計算hs-CRP與ALB比值（CRP/ALB）；用PHILIP公司IE33型多普勒超聲心動圖儀檢測患者治療前后的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 療效判斷當(dāng)治療后NT-proBNP水平降幅≥30%作為有效的標(biāo)準(zhǔn)[5]，有效率（%）=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，治療前后均數(shù)間差異采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者在年齡、性別、NYHA分級、病因（擴(kuò)張型心肌病、冠心病、高血壓性心臟?。┑缺容^，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者臨床治療有效率比較觀察組患者的臨床治療有效率高于對照組[40例（85.1%）vs. 31例（64.6%），P＜0.05]。

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的比較治療前兩組患者PRA、ALD、AngⅡ及NE比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。治療24周后，兩組的PRA、ALD、AngⅡ及NE較前均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；治療24周后與對照組比較，觀察組患者NE、PRA、ALD及AngⅡ顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的比較

2.4 兩組患者治療前后LVEF、NT-proBNP及炎性指標(biāo)的比較治療前兩組患者LVEF、NT-proBNP、hs-CRP、NLR及CRP/ALB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。治療24周后，兩組的NT-proBNP、hs-CRP、NLR及CRP/ALB較前降低，LVEF較前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；治療24周后與對照組比較，觀察組患者h(yuǎn)s-CRP及NLR明顯降低，LVEF明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前后LVEF、NT-proBNP及炎性指標(biāo)的比較

3 討論

目前認(rèn)為，慢性心衰發(fā)病的重要病理機(jī)制是心肌重構(gòu)和心室重塑[6]，而神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過度激活與心肌重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活可產(chǎn)生大量神經(jīng)內(nèi)分泌因子如ALD、AngⅡ、NE等，導(dǎo)致心衰癥狀加重[7]。因此，可測定血漿ALD、AngⅡ、NE等，作為評估心衰嚴(yán)重程度、評價藥物治療反應(yīng)的標(biāo)記物及藥物治療的新靶標(biāo)。在心衰早期，機(jī)體已經(jīng)激活了交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），血漿NE水平顯著升高，加重心臟負(fù)荷和心肌耗氧，從而使心肌細(xì)胞凋亡及壞死[8]。心衰時血漿腎素增多，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），使AngⅡ和ALD水平增高。AngⅡ通過結(jié)合Ang受體，使血壓升高、交感縮血管中樞緊張、刺激ALD的合成與釋放等，過多的ALD導(dǎo)致水鈉潴留和血容量增多，導(dǎo)致心衰加重[9]。

目前心衰的藥物治療雖在一定程度上改善預(yù)后和降低死亡率[10]，仍需尋找能進(jìn)一步降低死亡率的治療方法。心衰的治療目標(biāo)不僅是改善癥狀，更重要的是拮抗SNS和RAAS，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，進(jìn)一步延緩心肌重構(gòu)，降低患者心衰住院率和病死率。沙庫巴曲/纈沙坦是一種新型的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物，是雙效神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，具有雙靶點(diǎn)多系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用[11]。是由沙庫巴曲和纈沙坦以1:1的比例構(gòu)成，其中纈沙坦通過阻斷AT1受體從而抑制AngⅡ介導(dǎo)的反應(yīng)，抑制醛固酮分泌及血管收縮，從而延緩心肌肥厚和纖維化[12]；另一方面沙庫巴曲可以代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶產(chǎn)生[13]，提高腦鈉肽水平，擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷。這兩種成分均能夠抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，抑制RAAS系統(tǒng)，從而產(chǎn)生擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心肌肥厚及延緩心室重構(gòu)的作用[14,15]。國外研究也顯示抑制腦啡肽酶使腦鈉肽濃度升高，血漿AngⅡ水平上升，進(jìn)而收縮血管、水鈉潴留和心室重構(gòu)[16]。因此需同時拮抗腦啡肽酶和AngⅡ才能發(fā)揮更有效地抑制心室重構(gòu)的作用[17]。

本研究中，在沙庫巴曲/纈沙坦的雙重機(jī)制作用下，85.1%的觀察組患者得到有效的治療，且觀察組患者療效更好，LVEF升高更明顯，說明沙庫巴曲/纈沙坦鈉在慢性心衰治療中的獨(dú)特優(yōu)勢。兩組患者在治療24周后NE、PRA、ALD及AngⅡ均有明顯下降，且觀察組患者在治療后NE、PRA、ALD及AngⅡ明顯低于對照組，表明沙庫巴曲/纈沙坦較貝那普利更能顯著抑制HFrEF患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過度激活，從而改善心功能。

近年來研究顯示炎癥與心衰的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)；炎癥因子能夠?qū)е滦募≈貥?gòu)及血管內(nèi)皮損傷[18]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是肝細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞合成的一種蛋白質(zhì)，在急性炎癥反應(yīng)時含量可升高，是一項敏感的反映機(jī)體炎癥情況的標(biāo)記物。它能通過一系列促炎細(xì)胞因子的作用，介導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化、凋亡及壞死；同時介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致心臟收縮功能和（或）舒張功能障礙，最終導(dǎo)致心衰發(fā)生及疾病進(jìn)展加重[19]。隨著檢測技術(shù)的不斷提升可以準(zhǔn)確的檢測低濃度C反應(yīng)蛋白，即超敏CRP（hs-CRP），它是反映低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)。美國心衰2013版指南提出hs-CRP是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。楊艷等[20]認(rèn)為慢性心衰患者體內(nèi)存在非特異性炎性反應(yīng)，hs-CRP水平顯著升高，且hs-CRP與心室重構(gòu)嚴(yán)重程度密切相關(guān)。NLR融合了中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞兩種不同的免疫反應(yīng)，更加全面的反映了機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)相關(guān)因素，穩(wěn)定性較好，被認(rèn)為是一種新的潛在炎癥標(biāo)志物。Yah等[21]認(rèn)為高水平NLR是主要心臟不良事件、心源性死亡、心衰再住院的獨(dú)立危險因素。Musa等[22]發(fā)現(xiàn)高NLR及NT-proBNP提示患者心功能較差。NLR能夠作為心衰患者心功能嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)[23]。目前認(rèn)為血清白蛋白（ALB）水平降低是繼發(fā)于慢性心衰之后肝臟功能障礙的表現(xiàn)，低ALB也是慢性心衰患者預(yù)后和死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[24]。隨著患者心衰加重，其血清ALB水平亦降低[24]。CRP/ALB是綜合了炎癥與患者營養(yǎng)狀態(tài)兩方面的復(fù)合指標(biāo)，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著心衰患者NYHA分級的提高，CRP/ALB水平隨之升高，且CRP/ALB與NT-proBNP及NLR呈正相關(guān)[25]。研究發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療24周后hs-CRP、NLR及CRP/ALB比值均明顯下降，且觀察組患者在治療后hs-CRP、NLR明顯低于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦較貝那普利能降低HFrEF患者的hs-CRP及NLR水平，減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，沙庫巴曲/纈沙坦與貝那普利比較，能提高HFrEF患者的臨床療效，顯著抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過度激活，降低hs-CRP及NLR水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而延緩心室重構(gòu)及改善心功能，值得臨床推廣。