馬玉景，郎曉猛，康 欣，楊 倩，劉建平*，李佃貴

·循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥·

不同中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于重癥急性胰腺炎療效與安全性的網(wǎng)狀Meta分析

馬玉景1，郎曉猛2，康 欣2，楊 倩2，劉建平2*，李佃貴2

1. 河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北省 石家莊 050013 2. 河北省中醫(yī)院，河北省 石家莊 050013

應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析的方法評價(jià)不同中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的療效及安全性。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年9月1日。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，應(yīng)用Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。最終納49項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），涉及10種中藥注射液，3820例患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，臨床療效排序從優(yōu)到劣為參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、參芎葡萄糖注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、川芎嗪注射液、丹紅注射液、丹參注射液、復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療；病死率排序從低到高為丹參川芎嗪注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、參附注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參注射液、丹紅注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療；血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間排序從優(yōu)到劣為參芎葡萄糖注射液、丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、燈盞花素注射液、血必凈注射液、參麥注射液、復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療；不良反應(yīng)發(fā)生率從低到高為川芎嗪注射液、血必凈注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、參麥注射液、丹參注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合不同中藥注射液可提高SAP的臨床療效，降低病死率，縮短血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但由于納入研究的局限性，方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇用藥，未來仍需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCTs予以驗(yàn)證。

中藥注射液；重癥急性胰腺炎；網(wǎng)狀Meta分析；隨機(jī)對照試驗(yàn)；參麥注射液；丹參川芎嗪注射液；參芎葡萄糖注射液；血必凈注射液；燈盞花素注射液；川芎嗪注射液；丹紅注射液；丹參注射液；復(fù)方丹參注射液；參附注射液

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見且來勢極為兇險(xiǎn)的一類急腹癥，起病急、進(jìn)展快，臨床病理變化復(fù)雜，早期即可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征，病死率高達(dá)20%～30%[1]。如何早期發(fā)現(xiàn)SAP的危險(xiǎn)因素，對癥處理，控制病情發(fā)展，降低病死率是胰腺炎臨床研究中關(guān)注的重點(diǎn)。臨床上對SAP的治療主要包括禁食、禁水、胃腸減壓、液體復(fù)蘇、抗感染、抑制胰酶分泌、維持水電解質(zhì)平衡、糾正酸堿平衡、重要器官功能監(jiān)測、營養(yǎng)支持、手術(shù)等，但療效仍不理想。大量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）顯示[2-50]，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥注射液能有效提高SAP臨床療效，降低病死率，縮短血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間，且不良反應(yīng)較低。市面上常見的中藥注射液多達(dá)10余種，且各自有其療效特點(diǎn)與優(yōu)勢，尚缺乏有關(guān)治療效果的直接比較研究，給臨床醫(yī)生精準(zhǔn)地用藥選擇造成一定的困擾，不利于最佳治療方案的抉擇。網(wǎng)狀Meta分析作為傳統(tǒng)Meta分析的擴(kuò)展，其優(yōu)勢在于通過對同一疾病共同對照組之間進(jìn)行間接比較，對不同干預(yù)措施進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析，并可對結(jié)局指標(biāo)的優(yōu)劣進(jìn)行排序，從而為臨床用藥提供證據(jù)支持[51]。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較不同中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療SAP的療效及安全性，以期為臨床用藥提供更可靠的參考證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT，無論是否采用盲法及分配隱藏方式。

1.1.2 研究對象 （1）納入受試者符合以下任意1項(xiàng)SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中國急性胰腺炎診治指南》中有關(guān)SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[52]；《急性胰腺炎診治指南》有關(guān)SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[53]；《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[1]；2019 WSES Guidelines for the Management of Severe Acute Pancreatitis[54]。（2）同一研究不同干預(yù)措施組患者在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度及病程上無明顯基線失衡，二者具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療；對照組為單獨(dú)常規(guī)治療，或中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療（中藥注射液與治療組不同）。2組的常規(guī)治療方案相同，主要包括禁食、禁水、胃腸減壓、液體復(fù)蘇、抗感染、抑制胰酶分泌、維持水電解質(zhì)平衡、糾正酸堿平衡、重要器官功能監(jiān)測、營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）主要結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效，參照《中國急性胰腺炎診治指南》[52]。臨床癥狀包括發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心等基本消失；主要體征包括腹部壓痛、反跳痛，腹肌緊張消失；相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)包括血常規(guī)、血淀粉酶、尿淀粉酶恢復(fù)水平，按治愈、顯效、有效、無效4個(gè)級別評定療效情況。治愈：5 d內(nèi)達(dá)到上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；顯效：7 d內(nèi)達(dá)到上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；有效：10 d內(nèi)達(dá)到上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；無效：超過10 d仍未達(dá)上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。總有效率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)；②病死率。（2）次要結(jié)局指標(biāo)：①血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間；②不良反應(yīng)發(fā)生率，主要包括出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、腹壓升高、肝功能異常、腎功能異常等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型非RCT，如隊(duì)列研究、橫斷面研究、病例對照研究、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。（2）干預(yù)措施受其他治療措施干擾，如口服中藥、針灸、貼敷等。（3）無法獲取全文、重復(fù)發(fā)表。

1.3 數(shù)據(jù)庫和檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間自各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年9月1日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，每個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索策略根據(jù)數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)做相應(yīng)調(diào)整。中文數(shù)據(jù)庫檢索主題詞為“重癥急性胰腺炎”“注射”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；自由詞：“急性重癥胰腺炎”“注射液”“注射用”“提取物”“注射劑”“分配”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“對照臨床試驗(yàn)”“臨床試驗(yàn)”“臨床研究”“RCT”。英文數(shù)據(jù)庫檢索MeSH為“severe acute pancreatitis“injections”“traditional Chinese medicine”；all fields：“acute severe pancreatitis”“injection”“injectables”“injectable”“Chinese traditional medicine”“zhongyi”“zhongyao”。此外，還對會議論文、學(xué)位論文、Cochranea臨床對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、NRR、CCT、Opengrey、GreyNet、DARE網(wǎng)站進(jìn)行了灰色文獻(xiàn)檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

2名研究者根據(jù)制定的檢索策略獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，將檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNoteX9軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；將剩余文獻(xiàn)根據(jù)確立的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目與摘要?jiǎng)h除不合格的文獻(xiàn)；閱讀全文做進(jìn)一步的篩選，如有分歧，與第3方一起討論，是否決定納入相關(guān)文獻(xiàn)。提取資料基本信息包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2名研究者嚴(yán)格遵守Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，主要從隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果評價(jià)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來源7個(gè)方面對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)GRADE系統(tǒng)[55]從以下5個(gè)方面評價(jià)證據(jù)質(zhì)量：偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不直接性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個(gè)級別。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata14.0軟件選擇頻率學(xué)框架隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，本研究結(jié)局指標(biāo)計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用平均差（mean deviation，MD）；各效應(yīng)量均以其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。先將3臂及3臂以上研究拆分成兩兩對比的組合，繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。采用比較-校正漏斗圖識別研究間的小樣本效應(yīng)，進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。對于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)，使用累積排名曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）值對干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序。當(dāng)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中存在閉環(huán)時(shí)，使用節(jié)點(diǎn)拆分方法來計(jì)算直接比較證據(jù)和間接比較證據(jù)之間的差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略，初步檢索308篇文獻(xiàn)，利用EndNote X9軟件查重后獲得156篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要、全文篩查后，最終納入49篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征

共納入49項(xiàng)RCTs[2-50]，總樣本量3820例，均為雙臂研究，10種中藥注射液分別為血必凈注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、復(fù)方丹參注射液、燈盞花素注射液、川芎嗪注射液、丹參注射液、丹紅注射液、參附注射液、參芎葡萄糖注射液，其中36項(xiàng)[2,4-8,10-13,16,19,20-22,24-28,31-32,35-36,38-39,41-50]報(bào)道了臨床療效，16項(xiàng)[3,9,12,14-15,17-18,20-22,33-34,37,39-41]報(bào)道了病死率，16項(xiàng)[4,8,10-11,21-22,24,29-30,44,46]報(bào)道了血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間，13項(xiàng)[4,810-11,21-22,24-24,29-30,44,46-47]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率（表1）。

2.3 質(zhì)量評價(jià)

納入的49篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組的方法，15項(xiàng)[4,11,17,20-21,23,27,29-30,33,36,39-40,49-50]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[46]采用抽簽法，1項(xiàng)采用信封法[38]，1項(xiàng)[41]按住院順序隨機(jī)分組，其余未說明具體隨機(jī)方法；所有研究未提及具體的分配隱藏方案及盲法；總體數(shù)據(jù)完整性好；未存在選擇性報(bào)告；其他偏倚情況不清楚（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.4 臨床療效

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 36項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效[2,4-8,10-13,16,19,20-22,24-28,31-32,35-36,38-39,41-50]，涉及9種中藥注射液，9個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成。圖中線的粗細(xì)代表研究數(shù)量的多少，圓點(diǎn)大小代表樣本量的大小。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療的研究數(shù)量最多（13個(gè)RCTs），樣本量最大（1170例）（圖3)。

2.4.2 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖結(jié)果顯示研究大致分布于＝0垂直線兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)可能性較?。▓D4-a）。

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生45個(gè)兩兩比較，其中7個(gè)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與常規(guī)治療相比，參芎葡萄糖注射液、丹參注射液、燈盞花素注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、參麥注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療的臨床療效更優(yōu)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為OR＝5.56，95% CI [1.14，27.07]；OR＝3.69，95% CI [1.60，8.49]；OR＝4.21，95% CI [1.99，8.89]；OR＝3.47，95% CI [2.06，5.85]；OR＝5.42，95% CI [2.13，13.81]；OR＝5.51，95% CI [2.63，11.54]；OR＝4.08，95% CI [2.65，7.6.27]。其余干預(yù)措施兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

納入研究第一作者及年份n/例(男/女)平均年齡/歲干預(yù)措施療程/d結(jié)局指標(biāo) TCTCTC 方瑜潔2014[24]464648.63±4.2148.63±4.21復(fù)方丹參注射液＋AA 7①④ 薛萌2015[25]35 (20/15)35 (21/14)45.845.5復(fù)方丹參注射液＋AA 7①③④ 蘭丹2017[26]4242 復(fù)方丹參注射液＋AA 7① 王秋陽2016[27]22 (12/10)22 (13/9) 參麥注射液＋AA 7① 楊霞2017[28]37 (23/14)37 (24/13)42.3±2.441.2±2.3參麥注射液＋AA 7① 趙駿2019[29]36 (23/13)36 (20/16)41.30±10.1141.28±10.89丹參川芎嗪注射液＋AA 7③④ 張琪2018[30]130 (86/41)129 (88/41)41.31±12.1041.29±11.90丹參川芎嗪注射液＋AA14③④ 鄭志光2012[31]3030 丹紅注射液＋AA10① 查嶺2018[32]4949 血必凈注射液＋AA 7①③ 程霞2010[33]47 (24/23)48 (26/22)45.245.2血必凈注射液＋AA 7②③ 邵中一2017[34]42 (27/15)42 (25/17)41.5±7.442.1±8.2血必凈注射液＋AA10② 袁本權(quán)2019[35]35 (19/16)35 (21/14)50.65±11.4749.75±10.86血必凈注射液＋AA 7①③ 陳凱立2017[36]50 (28/22)50 (25/25)45.8±9.144.5±11.2血必凈注射液＋AA10① 蔡潮深2017[37]24 (14/10)24 (13/11)45.23±5.5146.51±5.48血必凈注射液＋AA 7② 季華慶2017[38]61 (48/13)61 (46/15)48.02±2.6348.15±2.57血必凈注射液＋AA 7① 林峰2012[39]43 (26/17)43(28/15)38.8±2.939.2±2.4血必凈注射液＋AA 7①②③ 于欣2016[40]1414 血必凈注射液＋AA 7② 冷凱2008[41]35 (21/14)30 (20/10)50.8350.83血必凈注射液＋AA 7①②③ 岳云霄2016[42]30 (18/12)30 (22/8)52.5±3.151.7±2.3血必凈注射液＋AA 7① 只茂葉2012[43]32 (19/13)41 (27/14)36.68±12.9241.00±10.37血必凈注射液＋AA 7① 朱克東2013[44]2017 血必凈注射液＋AA 7①④ 劉秋香2020[45]60 (37/23)60 (35/25)48.23±6.2448.32±6.25丹參川穹嗪注射液＋AA14①③ 毛坡2020[46]36 (20/16)36 (22/14)42.8±2.641.8±2.6丹參川穹嗪注射液＋AA14①④ 相冰[47]40 (21/19)40 (23/17)57.2±3.056.8±3.1丹參注射液＋AA10①④ 廖東平[48]28 (18/10)28 (16/12)47.9±13.650.0±12.3血必凈注射液＋AA 7① 李智勇2021[49]48 (29/19)49 (27/22)57.5±9.457.4±9.3血必凈注射液＋AA10① 郭俊2021[50]50 (28/22)50 (30/20)48.2±7.66）47.6±8.5血必凈注射液＋AA14①

T-治療組 C-對照組 A-常規(guī)治療，下表及圖3、5、6同 ①臨床療效 ②病死率 ③血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間 ④不良反應(yīng)發(fā)生率

T-treatment group C-control group A-conventional treatment, same as below tables and fig. 3, 5, 6 ①clinical efficacy ②case fatality rate ③blood amylase recovery time ④incidence of adverse reactions

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

圖3 臨床療效證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序 臨床療效通過排序概率表評估從優(yōu)到劣為參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、參芎葡萄糖注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、川芎嗪注射液、丹紅注射液、丹參注射液、復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療（表3）。

2.5 病死率

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 16項(xiàng)[3,9,12,14-15,17-18,20-22,33-34,37,39-41]研究報(bào)道了病死率，涉及7種中藥注射液，7個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成（圖5）。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療的研究數(shù)量最多（6個(gè)RCTs），樣本量最大（403例）。

A-常規(guī)治療 B-血必凈注射液 C-參麥注射液 D-丹參川芎嗪注射液 E-復(fù)方丹參注射液 F-燈盞花素注射液 G-川芎嗪注射液 H-丹參注射液 I-丹紅注射液 J-參附注射液 K-參芎葡萄糖注射液

2.5.2 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖結(jié)果顯示，研究大致分布于垂直線（＝0）兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)可能性較?。▓D4-b）。

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較，其中7個(gè)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與常規(guī)治療相比，燈盞花素注射液、丹參川芎嗪注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療的病死率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為OR＝0.33，95% CI [0.15，0.75]；OR＝0.21，95% CI [0.05，0.94]；OR＝0.32，95% CI [0.15，0.70]。其余干預(yù)措施兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表2 臨床療效的網(wǎng)狀Meta分析

表3 中藥注射液改善結(jié)局指標(biāo)SUCRA排序

圖5 病死率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序 病死率通過排序概率表評估從低到高為丹參川芎嗪注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、參附注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參注射液、丹紅注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療（表3）。

2.6 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 16項(xiàng)[4,7,9,12,15,20,22,25,29-30,32-33,35,39,41,45]研究報(bào)道了血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間，涉及7種中藥注射液，7個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成（圖6）。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療的研究數(shù)量最多（5個(gè)RCTs），樣本量最大（414例）。

表4 病死率的網(wǎng)狀Meta分析

2.6.2 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖結(jié)果顯示研究不對稱分布于垂直線（＝0）兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)可能性較大（圖4-c）。

2.6.3 網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生28個(gè)兩兩比較，其中17個(gè)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：與常規(guī)治療相比，參芎葡萄糖注射液、丹參注射液、燈盞花素注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、參麥注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為MD＝?3.30，95% CI [?3.99，?2.60]；MD＝?2.80，95%CI [?3.91，?1.69]；MD＝?2.30，95% CI [?2.96，?1.63]；MD＝?0.90，95% CI [?1.73，?0.07]；MD＝?2.56，95% CI [?3.52，?1.87；MD＝?1.58，95% CI [?2.45，?0.72]；MD＝?1.80，95% CI [?2.2，?1.4]。參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)治療的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間優(yōu)于燈盞花素注射液、復(fù)方丹參注射液、參麥注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為MD＝?0.70，95% CI [?1.22，0.18]；MD＝?3.42，95% CI [?5.19，?1.65]；MD＝?3.40，95% CI [?4.22，?2.58]；MD＝?1.97，95%CI [?2.67，?1.26]。丹參注射液聯(lián)合常規(guī)治療的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間優(yōu)于參麥注射液，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝?0.08，95% CI [?1.40，?1.25]）。燈盞花素注射液聯(lián)合常規(guī)治療的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間優(yōu)于復(fù)方丹參注射液、參麥注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為MD＝?2.72，95% CI [?4.50，?0.94]；MD＝?2.70，95% CI [?3.55，?1.85]；MD＝?0.89，95% CI [?1.77，0.00]。丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間優(yōu)于參麥注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為MD＝?2.26，95% CI [?3.98，?0.53]；MD＝?0.99，95% CI [?1.46，?0.5]。其余干預(yù)措施兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

圖6 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

表5 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間的網(wǎng)狀Meta分析

2.6.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間通過排序概率表評估從優(yōu)到劣為：參芎葡萄糖注射液，丹參注射液，丹參川芎嗪注射液，燈盞花素注射液，血必凈注射液，參麥注射液，復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療（表3）。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.7.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 13項(xiàng)[4,8,10-11,21-22,24-25,29-30,44,46-47]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及6種中藥注射液，6個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成（圖7）。結(jié)果顯示，丹參川芎嗪注射液及復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療的研究數(shù)量最多（分別為4個(gè)RCTs），丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療的樣本量最大（630例）。

2.7.2 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖結(jié)果顯示研究大致分布于垂直線（＝0）兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)可能性較小（圖4-d）。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.7.3 網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生21個(gè)兩兩比較，其中3個(gè)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與常規(guī)治療相比，川芎嗪注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為OR＝0.09，95%CI [0.02，0.43]；OR＝0.24，95% CI [0.07，0.81）。與復(fù)方丹參注射液聯(lián)合常規(guī)治療相比，川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.17，95%CI [0.03，0.89]）。其余干預(yù)措施兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。

2.7.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序 不良反應(yīng)發(fā)生率通過排序概率表評估從低到高為川芎嗪注射液、血必凈注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、參麥注射液、丹參注射液分別聯(lián)用常規(guī)治療（表3）。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率率的網(wǎng)狀Meta分析

2.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

臨床療效、病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率為低級證據(jù)質(zhì)量，血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間為極低級證據(jù)質(zhì)量（表7）。

3 討論

SAP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為是由胰酶在胰腺內(nèi)被異常激活，繼而破壞正常的胰腺細(xì)胞，促使機(jī)體產(chǎn)生免疫變態(tài)反應(yīng)、微循環(huán)障礙，引起胰腺組織水腫、出血、壞死，甚至其他器官合并損傷。臨床特征以急性突發(fā)的上腹痛、嘔吐、腸鳴音消失、血尿淀粉酶增高為主，常伴有全身炎癥反應(yīng)及器官功能障礙，對患者生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重影響[56]。中醫(yī)學(xué)中沒有對“重癥急性胰腺炎”明確的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將該病歸于“厥心痛”“胃脘痛”“脾臟痛”“腹痛”的范疇，病機(jī)為濕邪、痰濁、瘀血蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，致使肝失疏泄、脾胃升降失司、臟腑失調(diào)引起肝膽濕熱、氣滯血瘀、胃腸熱結(jié)等證，不通則痛[57]。中藥注射液是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代藥物生產(chǎn)工藝，對中藥材提取、純化后所制成的供人體輸入的無菌制劑，但是不同中藥注射液治療SAP的療效與安全性方面尚沒有RCTs的比較結(jié)果。本研究引入網(wǎng)狀Meta分析的方法，以常規(guī)治療為共同干預(yù)措施，比較不同中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于SAP的療效和安全性，進(jìn)而為臨床治療SAP方案提供參考指導(dǎo)意見。

表7 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

本研究共納入49項(xiàng)RCTs，10種中藥注射液，10種干預(yù)措施。結(jié)果顯示，臨床療效排序從優(yōu)到劣為參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、參芎葡萄糖注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、川芎嗪注射液、丹紅注射液、丹參注射液、復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療；病死率排序從低到高為丹參川芎嗪注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、參附注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參注射液、丹紅注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療；血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間排序從優(yōu)到劣為參芎葡萄糖注射液、丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、燈盞花素注射液、血必凈注射液、參麥注射液、復(fù)方丹參注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療；不良反應(yīng)發(fā)生率從低到高為川芎嗪注射液、血必凈注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、參麥注射液、丹參注射液分別聯(lián)合常規(guī)治療。參麥注射液是由紅參和麥冬2味中藥制成的純中藥復(fù)方制劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、溫補(bǔ)心腎、祛瘀的功效。有研究表明參麥注射液在SAP的早期治療可能通過提高機(jī)體免疫力，降低促炎因子水平，改善血液流變性和調(diào)節(jié)血液黏滯狀態(tài)以調(diào)節(jié)胰腺的微循環(huán)[58]。丹參川芎嗪注射液主要組分為丹參和川芎嗪，丹參可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少氧自由基的產(chǎn)生，提高胰腺組織對缺氧的耐受性[59]。川芎嗪可以抗血小板聚集，改變血液流變性從而改善微循環(huán)[60]。血必凈注射液的主要成分來源于清代名醫(yī)王清任的“血府逐瘀湯”，具有活血化瘀、行氣止痛的功效?，F(xiàn)代研究表明，血必凈注射液可以減輕腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）促炎因子的釋放，降低內(nèi)毒素水平，阻斷體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，抑制SAP誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征。

本研究全面搜集中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療SAP的RCTs，按照MA-PRISMA擴(kuò)展聲明報(bào)告，但仍存在一定局限性：①納入的49項(xiàng)研究，僅有15篇文獻(xiàn)采用正確的隨機(jī)方法，均未提及具體的分配隱藏方案及是否采用盲法，影響本研究的論證等級。②GRADE質(zhì)量評價(jià)等級較低，影響研究結(jié)果的可信度。③臨床使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)遵循中醫(yī)“辨證論治”的特點(diǎn)，所納入的研究均未提及中醫(yī)證型。

綜上，本研究應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析的方法分析了不同中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療SAP的療效及安全性，為臨床治療用藥提供證據(jù)和指導(dǎo)。由于納入的研究存在一定局限性，故應(yīng)謹(jǐn)慎看待排序結(jié)果，未來仍需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCTs予以驗(yàn)證，為臨床合理用藥提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of efficacy and safety of different traditional Chinese medicine injections combined with conventional treatments for severe acute pancreatitis

MA Yu-jing1, LANG Xiao-meng2, KANG Xin2, YANG Qian2, LIU Jian-ping2, LI Dian-gui2

1. The First Affiliated Hospital of Hebei College of Traditional Chinese Medicine, Shijiazhuang 050013, China 2. Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shijiazhuang 050013, China

To evaluate the efficacy and safety of different traditional Chinese medicine injections combined with conventional treatments for severe acute pancreatitis (SAP) by the method of network Meta-analysis.PubMed, EMbase, Cochrane, Web of Science, CNKI, Wanfang, VIP database were searched by computer, the search time was from the establishment of each database to September 1, 2021. According to the inclusion and exclusion criteria, two researchers conducted independent literature searches, followed the Cochrane risk bias assessment tool developed by the Cochrane Collaboration for quality evaluation, and applied Stata 14.0 software for statistical analysis.In the end, 49 randomized controlled trials (RCTs) were included, involving 10 kinds of traditional Chinese medicine injections and 3820 patients. The results of the network Meta-analysis showed that the clinical efficacy was ranked from best to worst: Shenmai Injection (參麥注射液), Danshen Ligustrazine Injection (丹參川芎嗪注射液), Shenxiong Glucose Injection (參芎葡萄糖注射液), Xuebijing Injection (血必凈注射液), Breviscapine Injection (燈盞花素注射液), Ligustrazine Injection (川芎嗪注射液), Danhong Injection (丹紅注射液), Danshen Injection (丹參注射液), Compound Danshen Injection (復(fù)方丹參注射液) combined with conventional treatment respectively; The case fatality rate was ranked from low to high: Danshen Ligustrazine injection, Xuebijing Injection, Breviscapine Injection, Shenfu Injection (參附注射液), Compound Danshen Injection, Danshen Injection, Danhong Injection combined with conventional treatment respectively; Blood amylase recovery time was ranked sorted from best to worst: Shenxiong Glucose Injection, Danshen Injection, Danshen Ligustrazine Injection, Breviscapine Injection, Xuebijing Injection, Shenmai Injection, Compound Danshen Injection combined with conventional treatment respectively; The incidence of adverse reactions was ranked from low to high: Ligustrazine Injection, Xuebijing Injection, Compound Danshen Injection, Danshen Ligustrazine Injection, Shenmai Injection, Danshen Injection combined with conventional treatment respectively.Combining with different traditional Chinese medicine injections on the basis of conventional treatment can improve the clinical efficacy of SAP, reduce the case fatality rate, shorten the recovery time of blood amylase, and reduce the incidence of adverse reactions. However, due to the limitations of the included studies, the methodological quality was generally not high and should be choose drugs carefully, and multi-center, large-sample, high-quality RCTs are still needed for verification in the future.

traditional Chinese medicine injection; severe acute pancreatitis; network Meta-analysis; randomized controlled trial; Shenmai Injection; Danshen Ligustrazine Injection; Shenxiong Glucose Injection; Xuebijing Injection; Breviscapine Injection; Ligustrazine Injection; Danhong Injection; Danshen Injection; Compound Danshen Injection; Shenfu Injection

R285.64

A

0253 - 2670(2021)24 - 7583 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.24.021

2021-08-12

國家中醫(yī)臨床研究基地建設(shè)項(xiàng)目（國中醫(yī)藥辦科技函[2018]18）；國家中醫(yī)藥管理局第三界國醫(yī)大師傳承工作室及全國名老中醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（人社部發(fā)[2017]45號）；國家科技部重點(diǎn)研發(fā)課題：基于“道術(shù)結(jié)合”思路與多元融合方法的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承創(chuàng)新研究（2018YFC1704100）；東部地區(qū)名老中醫(yī)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)、特色診療方法和重大疾病防治經(jīng)驗(yàn)課題（2018YFC1704102）；河北省自然基金項(xiàng)目（H2019423077）

馬玉景（1992—），女，博士，研究方向?yàn)槲改c臨床與基礎(chǔ)的研究。E-mail: 1535392045@qq.com

劉建平，女，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槲改c臨床與基礎(chǔ)的研究。E-mail: 13603396653@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]