胡一男， 尚玉龍， 周新民

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者易出現(xiàn)瘙癢、疲勞、抑郁、記憶障礙和認(rèn)知損害等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，這些癥狀的出現(xiàn)與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)，目前也缺乏針對(duì)相關(guān)癥狀的有效評(píng)價(jià)及治療方法[1]。為了更好地了解和探索PBC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，研究人員運(yùn)用影像學(xué)等方法，以探究PBC患者大腦結(jié)構(gòu)及功能改變與疾病癥狀的相關(guān)性。

1 瘙癢與神經(jīng)系統(tǒng)改變

瘙癢是膽汁淤積性肝病患者的常見癥狀，如PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽道梗阻的患者常存在不同程度的皮膚瘙癢癥狀[2]。PBC患者瘙癢癥狀存在晝輕夜重現(xiàn)象，以手掌和腳掌為常見瘙癢部位，但也可出現(xiàn)全身瘙癢[3]?；颊唣W程度輕重不同，嚴(yán)重時(shí)可能造成睡眠剝奪、抑郁情緒，甚至自殺傾向。研究人員通過(guò)顯微神經(jīng)電圖證明，C-纖維通過(guò)背根神經(jīng)節(jié)將瘙癢信號(hào)從皮膚傳遞到脊髓背角的第二神經(jīng)元，交叉至對(duì)側(cè)并通過(guò)脊髓丘腦束投射到丘腦腹內(nèi)側(cè)核。最終，信號(hào)被傳遞到初級(jí)感覺(jué)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶回皮質(zhì)和頂下葉[4-5]。PBC患者體內(nèi)存在許多潛在瘙癢原，可通過(guò)相應(yīng)受體介導(dǎo)瘙癢癥狀的產(chǎn)生。既往對(duì)膽汁淤積性瘙癢的研究表明，膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、組胺、性激素被認(rèn)為是潛在的致癢物質(zhì)，但其與瘙癢程度相關(guān)性不高。目前，Alemi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)膽鹽受體過(guò)表達(dá)，小鼠基礎(chǔ)劃痕活動(dòng)增加，瘙癢程度增加，推測(cè)G蛋白偶聯(lián)膽鹽受體可能在膽汁淤積性瘙癢的發(fā)生中起作用。瘙癢是PBC患者常見的癥狀之一，目前評(píng)價(jià)PBC患者瘙癢程度主要依靠視覺(jué)模擬評(píng)分量表(visual analogue scale,VAS)、5-D瘙癢量表(5-D itchscale,5D-IS)等進(jìn)行評(píng)價(jià)，均存在一定主觀性。隨著腦功能成像技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，Mosher等[7]通過(guò)靜息狀態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PBC患者瘙癢嚴(yán)重程度與杏仁核和海馬體靜息狀態(tài)功能連接度(resting state functional connectivity, RSFC)降低有關(guān)也與丘腦以及殼前扣帶回皮層的RSFC降低有關(guān)[7]。上述研究表明，RSFC可對(duì)PBC患者瘙癢程度進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，提高患者瘙癢程度判斷的準(zhǔn)確性。

2 乏力與神經(jīng)系統(tǒng)改變

McDonald等[8]利用隨意收縮疊加法測(cè)量PBC患者肌肉最大自主收縮程度，研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者大腦中，存在中央激活，皮質(zhì)抑制和興奮性回路異常。PBC患者運(yùn)動(dòng)前中樞活性明顯降低，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中更易出現(xiàn)外周疲勞。Mosher等[9]發(fā)現(xiàn)，PBC伴疲勞患者丘腦上頂壁和運(yùn)動(dòng)前區(qū)RSFC較高。Zenouzi等[10]對(duì)PBC伴乏力患者腦灰質(zhì)進(jìn)行了一項(xiàng)探索性分析，發(fā)現(xiàn)PBC伴疲勞患者右側(cè)額上回、左側(cè)顳下回、頂葉下回、右側(cè)邊緣上回和腦干灰質(zhì)體積減小。

3 PBC疾病分期與大腦結(jié)構(gòu)改變

早期PBC患者可無(wú)自覺(jué)癥狀，其生化指標(biāo)及影像學(xué)結(jié)果也無(wú)明顯改變，這對(duì)臨床上診斷和治療造成一定困難。然而，大腦結(jié)構(gòu)相關(guān)改變?yōu)楸M早識(shí)別這類臨床前患者提供了新依據(jù)。腦磁化轉(zhuǎn)移成像可提供大腦細(xì)微結(jié)構(gòu)的病理生理信息，反映基本的組織病理學(xué)改變，其指標(biāo)磁化轉(zhuǎn)移率(magnetic transfer ratio，MTR)的差異取決于大分子的濃度和腦內(nèi)不同組織結(jié)構(gòu)的交換率[11]。目前MTR已被廣泛用于評(píng)價(jià)多發(fā)性硬化患者，在急性和慢性多發(fā)性硬化癥病變中MTR均有不同程度的降低[12]。Grover等[13]發(fā)現(xiàn)，在早期PBC患者中，丘腦、殼核和尾狀核頭部的腦MTR降低，但晚期PBC患者腦MTR下降幅度與輕癥患者無(wú)明顯差異。

4 血清錳與神經(jīng)系統(tǒng)改變

MTR可對(duì)組織特征進(jìn)行量化，可發(fā)現(xiàn)普通磁共振成像下難以識(shí)別的異常改變。Forton等[14]發(fā)現(xiàn)，在非肝硬化PBC患者中，其蒼白球MTR顯著降低。PBC患者血清錳離子水平升高，蒼白球中 MTR下降程度與錳沉積量一致。Hollingsworth等[15]發(fā)現(xiàn)，PBC患者M(jìn)TR變化與錳離子濃度一致。PBC患者疲勞嚴(yán)重程度也與蒼白球MTR下降，腦內(nèi)錳離子濃度升高呈正相關(guān)趨勢(shì)，提示錳離子水平改變可能是引起PBC患者疲勞發(fā)生的重要原因。PBC患者體內(nèi)錳穩(wěn)態(tài)與疲勞有關(guān)，但因樣本量，納入人群標(biāo)準(zhǔn)等實(shí)驗(yàn)條件不同，PBC患者體內(nèi)錳離子水平與疾病的確切關(guān)系，仍待進(jìn)一步闡明。

肝性腦病是指發(fā)生在終末期肝臟疾病患者中一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，常見于血清錳離子含量增高的門體分流患者[16]。臨床表現(xiàn)常以帕金森綜合征和小腦癥狀相結(jié)合為特征，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像蒼白球高信號(hào)，基底節(jié)和其他結(jié)構(gòu)的MRI異常[17-18]。在正常生理情況下，體內(nèi)錳離子隨膽汁排出體外，PBC患者由于膽汁排泄障礙造成錳離子在體循環(huán)中蓄積，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能改變[19]。PBC患者早期即可出現(xiàn)非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，是否與患者肝內(nèi)膽汁淤積、腦內(nèi)或體循環(huán)中錳離子含量增高有關(guān)，以及是否可以通過(guò)限制高錳飲食或補(bǔ)充鐵離子緩解疲勞還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 PBC患者熊去氧膽酸(UDCA)的應(yīng)答與神經(jīng)系統(tǒng)改變

Mosher等[9]發(fā)現(xiàn)，在對(duì)UDCA治療應(yīng)答完全的PBC患者中，其右側(cè)杏仁核、丘腦、左側(cè)顳中回海馬，RSFC較高。Duszynski等[20]使用紅外光譜分析發(fā)現(xiàn)，PBC患者存在腦缺氧、腦血紅蛋白濃度升高和腦血管活動(dòng)改變。對(duì)UDCA治療應(yīng)答良好的PBC患者，腦血紅蛋白含量低于不應(yīng)答患者，這可能為提早判斷患者應(yīng)答狀態(tài)以及在臨床中是否應(yīng)用二線藥物提供了新的依據(jù)。PBC患者應(yīng)答狀態(tài)與其遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)[21]，目前評(píng)價(jià)PBC患者是否應(yīng)答主要依據(jù)臨床生化指標(biāo)，但存在一定局限性。因此，PBC患者相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)改變，有望在未來(lái)為判斷PBC患者應(yīng)答狀態(tài)提供新依據(jù)。

6 總結(jié)與展望

PBC患者出現(xiàn)膽汁淤積性相關(guān)指標(biāo)異常之前,部分患者可能已經(jīng)出現(xiàn)如乏力、瘙癢等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。以往由于對(duì)PBC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀認(rèn)識(shí)不足，未能將其視為疾病早期表現(xiàn)。隨著對(duì)PBC中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查可能成為PBC早期診斷的重要手段。對(duì)出現(xiàn)乏力、抑郁、認(rèn)知功能改變等癥狀的患者，應(yīng)除外PBC的可能。目前，由于缺乏大樣本對(duì)PBC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，未來(lái)仍需繼續(xù)研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變與PBC之間的關(guān)系。早期識(shí)別PBC相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化，為該病診治及機(jī)制明確提供幫助。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:胡一男負(fù)責(zé)撰寫論文;尚玉龍負(fù)責(zé)修改論文;周新民負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。