吳牧晨， 孟慶華

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100069

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征[1]。ACLF患者由于腹脹、惡心、嘔吐等嚴重的消化道癥狀，對各種營養(yǎng)物質(zhì)的攝入、吸收減少，患者常常處于負氮平衡狀態(tài)。臨床中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的ACLF患者在入院時就已經(jīng)存在不同程度的營養(yǎng)不良，而嚴重的營養(yǎng)不良又與感染、肝性腦病、腹水等并發(fā)癥的高發(fā)生率密切相關(guān)[2]，因此，早期對ACLF患者營養(yǎng)狀態(tài)的認識和進行營養(yǎng)干預(yù)是十分必要的。

1 ACLF患者的營養(yǎng)代謝特點

肝臟是碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝場所，肝臟損傷時，肝細胞吸收、合成營養(yǎng)物質(zhì)的能力下降，發(fā)生嚴重的代謝紊亂。慢性肝病患者三大物質(zhì)的氧化比例失衡，通常具有高脂質(zhì)氧化率及低碳水化合物氧化率，這種代謝特點反映了蛋白質(zhì)和脂肪的儲備顯著減少[3]。對于ACLF患者，肝功能的急性失代償會進一步加劇該問題，從而增加了營養(yǎng)風(fēng)險。應(yīng)用能量代謝測定儀，通過呼吸商(respiratory quotient,RQ)的指數(shù)變化可以反映機體三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝狀況，RQ指一定時間內(nèi)各種供能物質(zhì)氧化時產(chǎn)生的二氧化碳量與氧氣消耗量的比值，反映了三大物質(zhì)氧化分解的比例，RQ值一般在0.85左右。RQ降低，表明機體出現(xiàn)脂肪氧化率增高而碳水化合物氧化率降低的趨勢。作者的先前研究[4]表明：相比于肝硬化和慢性肝病患者，ACLF患者的RQ值較低，并且死亡組患者的RQ顯著低于存活組，這進一步提示嚴重的營養(yǎng)代謝失衡與肝衰竭患者的預(yù)后相關(guān)。因此對于ACLF患者，早期用合適的方法對其營養(yǎng)狀態(tài)進行客觀全面的評估，并提供個體化的營養(yǎng)干預(yù)，已逐步成為改善ACLF患者預(yù)后的重要診療手段之一。

2 營養(yǎng)狀況的評價指標(biāo)

2.1 實驗室指標(biāo) 白蛋白、前白蛋白由肝臟合成，其水平可以反映肝臟的合成能力，是慢性肝病患者營養(yǎng)不良的重要參數(shù)，其水平的持續(xù)下降往往提示了肝細胞的進行性壞死，是預(yù)后不良的指標(biāo)。但需要注意的是，這些指標(biāo)常常受到外源性蛋白制劑補充、炎癥感染、腎功能異常等因素的影響。并且有學(xué)者[5]認為，營養(yǎng)支持治療后，白蛋白和前白蛋白水平升高不明顯，并不能說明營養(yǎng)支持不足，而很有可能是原發(fā)疾病引起的炎癥未得到有效控制。

2.2 直接人體參數(shù) BMI是評估營養(yǎng)不良的重要指標(biāo)且是最直接的指標(biāo)，聯(lián)合大腿肌肉厚度測量是評估肝硬化患者肌肉減少的重要方法[6]。我國BMI評定標(biāo)準(zhǔn)是[7]：BMI≥28.0 kg/m2為肥胖；24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重；18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常；BMI<18.5 kg/m2為營養(yǎng)不良。由于BMI容易受腹水及水腫的影響，因此有學(xué)者提出在利用BMI評價患者營養(yǎng)狀態(tài)時，通常用穿刺后或腹水發(fā)生前的干體質(zhì)量，或者根據(jù)腹水的嚴重程度對體質(zhì)量進行校準(zhǔn)(輕度5%，中度10%，重度15%，若存在外周水腫再減5%)[6]。但是對于一些存在營養(yǎng)不良的肥胖患者，其較高的BMI不能真實的反映其營養(yǎng)狀態(tài)，可能會低估此類患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率。

2.3 骨骼肌質(zhì)量和功能的評估 肥胖患者合并肌量減少時被稱為肌量減少性肥胖綜合征，表現(xiàn)為骨骼肌量減少、肌力下降，肌肉減少癥也是肝病患者營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)。(1)目前多采用CT或MRI等影像學(xué)方法測量第三腰椎(third lumbar,L3)末端水平骨骼肌的橫截面積，估計人體的肌肉含量。此外，還可以用CT或MRI測量腰肌厚度、大腿肌肉面積或厚度，用超聲測量大腿肌肉厚度等方法評價肌量。骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index, SMI)是指L3水平肌肉面積總和與身高平方的比值，具有不受水鈉潴留、BMI、脂肪容積影響，客觀、可重復(fù)的特點。男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2為營養(yǎng)不良[8]。國外學(xué)者研究[9]表明，SMI是預(yù)測肝移植后患者生存率的重要指標(biāo)。對于ACLF患者，SMI水平與患者病情嚴重程度呈負相關(guān),與疾病轉(zhuǎn)歸存在一定的相關(guān)性[10]。(2)握力測定是反映骨骼肌功能的營養(yǎng)評定指標(biāo)，在應(yīng)用時需要進行性別、年齡的校正?！都∩侔Y共識》[8]建議：靜息狀態(tài)下，男性>25 kg,女性>18 kg為正常，可以排除肌肉減少癥。研究[11]表明，握力是肝移植等待名單病死率的獨立預(yù)測因素。筆者認為握力測定作為床旁的評估工具，操作簡單，重復(fù)性好，對于合并肌少癥的ACLF患者，應(yīng)首選握力、SMI。

2.4 綜合評分工具 主觀全面評定法(SGA)：SGA通過評估患者體質(zhì)量和膳食的變化、消化道癥狀、活動能力，并測量脂肪、肌肉質(zhì)量，檢測有無水腫和腹水等指標(biāo)，綜合判斷患者的營養(yǎng)狀態(tài)[12]。SGA操作簡單、經(jīng)濟、安全，廣泛應(yīng)用于住院患者的營養(yǎng)評定。有研究[13]表明，與胃腸道疾病引起的營養(yǎng)不良相比，SGA低估了肝病引起營養(yǎng)不良的發(fā)生率，因為它不能充分反映肝代謝功能降低的相關(guān)指標(biāo)。并且有學(xué)者認為SGA缺少客觀指標(biāo)的支持，容易受到肝病患者消化道癥狀的影響，同時需要評價者具有一定的臨床基礎(chǔ)。因此SGA作為ACLF的營養(yǎng)評估工具具有一定的局限性。

總之，現(xiàn)有的營養(yǎng)評價方法雖然能在一定方面對患者進行評定，但均存在一定缺陷，不能全面準(zhǔn)確評價ACLF患者的營養(yǎng)狀態(tài)。于是本課題組目前期對525例慢性肝病住院患者，利用傳統(tǒng)營養(yǎng)評價方法，篩選出新的適合肝病患者的營養(yǎng)評價方法。結(jié)果表明三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍、血清清蛋白、活動能力是影響慢性肝病患者發(fā)生感染、胸腹水、臟器功能衰竭、進入重癥監(jiān)護室的危險因素，并以此建立了肝病營養(yǎng)評定方法(NALD)[14]。NALD判定方法簡單、易操作,不受消化道癥狀、體質(zhì)量、水腫的影響并且與營養(yǎng)狀態(tài)和肝病的嚴重程度密切相關(guān)。但是該方法目前尚需要大范圍的臨床實踐。

目前在國際上，針對營養(yǎng)不良的評估標(biāo)準(zhǔn)也在不斷地修正、補充和調(diào)整。2019年8月，全球領(lǐng)導(dǎo)人營養(yǎng)不良倡議(GLIM)標(biāo)準(zhǔn)的出臺，進一步統(tǒng)一了營養(yǎng)不良的評定標(biāo)準(zhǔn)[15]。GLIM 標(biāo)準(zhǔn)包括3個表型標(biāo)準(zhǔn)(無意識體質(zhì)量減輕、低BMI及肌肉質(zhì)量減少)和2個病因標(biāo)準(zhǔn)(攝食減少或消化吸收障礙，炎癥或疾病負擔(dān))，而具備1個表型標(biāo)準(zhǔn)和1個病因標(biāo)準(zhǔn)即可以診斷營養(yǎng)不良。可以看出，GLIM標(biāo)準(zhǔn)將肌肉量的降低作為其中的表現(xiàn)型指標(biāo)，而肌肉減少常是晚期肝病患者營養(yǎng)不良的重要組成部分，并且GLIM將炎癥負擔(dān)納入了病因?qū)W標(biāo)準(zhǔn)，這可以糾正患者外源蛋白制劑補充所造成的干擾。除此之外，有最新的研究[16]表明，相較于傳統(tǒng)的SGA，GLIM對于嚴重營養(yǎng)不良肝病患者的診斷具有較高的敏感度。作者認為，GLIM標(biāo)準(zhǔn)在慢性肝病的應(yīng)用具有一定的臨床價值，但是目前尚需要前瞻性臨床有效性驗證。

3 ACLF患者的營養(yǎng)管理

營養(yǎng)管理流程包括篩查、評估和干預(yù)。對于ACLF患者，臨床醫(yī)生應(yīng)對其進行快速地營養(yǎng)篩查，并對有營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者進行詳細的評估，以確定營養(yǎng)不良的存在和嚴重程度。早期的營養(yǎng)干預(yù)，可以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)并有助于肝功能的恢復(fù)。近期一項多中心大樣本的臨床研究[17]也予以了一定的證明，對于有營養(yǎng)風(fēng)險的患者，經(jīng)過個體化的營養(yǎng)支持達到能量和蛋白質(zhì)的攝入目標(biāo)后，能明顯改善患者的預(yù)后。

3.1 醫(yī)院內(nèi)的營養(yǎng)管理

3.1.1 以能量估算為基礎(chǔ)的熱卡供給 我國學(xué)者范春蕾等[18]發(fā)現(xiàn)，慢性重型肝炎患者的靜息能量消耗偏低，處于低代謝狀態(tài)，這與筆者的結(jié)果[19]一致。ACLF患者在治療過程中趨于低代謝的狀態(tài)是一種自我保護的表現(xiàn)，相反，若持續(xù)高代謝狀態(tài)且長時間得不到糾正，將預(yù)示著一個較差的預(yù)后結(jié)局。因此，恰當(dāng)?shù)哪芰抗┙o就顯得尤為重要。由于肝衰竭患者疾病程度、病因、合并的基礎(chǔ)疾病存在差異，代謝途徑也會因個體差異而有所不同，所以要根據(jù)患者的自身狀態(tài)，給予適宜的能量供給。歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(ESPEN)指南[20]推薦慢性肝病患者的能量消耗最好使用間接能量測定儀測定，能量攝入目標(biāo)是1.3倍靜息能量消耗，根據(jù)患者的耐受情況，逐步增加能量至目標(biāo)值。對于三大物質(zhì)的攝入量，碳水化合物的攝入應(yīng)占總熱量的60%，葡萄糖的供應(yīng)量應(yīng)為每日2～3 g/kg，為避免低血糖的發(fā)生，應(yīng)同時檢測血糖情況[20]。適量的蛋白質(zhì)的供給應(yīng)可以保持正氮平衡，促進肝細胞再生。建議[21]嚴重營養(yǎng)不良的肝病患者，每天的蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為1.5 g/kg。有研究[22]表明，能量攝入≥1.2倍靜息能量消耗的個性化營養(yǎng)干預(yù)措施可以有效、安全地改善肝衰竭患者的RQ并降低肝衰竭的嚴重程度。因此，臨床醫(yī)生必須針對肝衰竭患者盡早制定和實施個性化的營養(yǎng)干預(yù)措施，以改善患者的異常代謝狀況，甚至改善患者的預(yù)后。

3.1.2 夜間加餐與少食多餐的飲食攝入模式 糖、脂肪、蛋白質(zhì)作為人體的主要供能物質(zhì)，其中葡萄糖供能占機體消耗總能量的60%～70%。在正常禁食情況下，肝臟儲存的糖原可以分解為葡萄糖，以維持穩(wěn)定的血糖水平。而慢性肝病患者的肝臟合成，儲存糖原的能力降低，糖異生增加。Owen等[23]發(fā)現(xiàn)，在過夜禁食后，肝硬化患者的葡萄糖氧化率顯著下降，其體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝增強，與饑餓2～3 d后的健康受試者相似。所以慢性肝病患者在晚餐和早餐之間可能進入這種“饑餓狀態(tài)”，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。ESPEN指南[20]推薦肝硬化患者進行夜間加餐和少食多餐(4～6餐)的飲食攝入模式。肝病患者在夜間進行一次加餐，提供了夜間所需能量的來源，就會減少了空腹時體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)的分解。作者[24]前期對70例ACLF患者進行研究，發(fā)現(xiàn)睡前給予200 kcal的碳水化合物，能夠改善患者的RQ，增加碳水化合物的有效利用，降低蛋白質(zhì)及脂肪的分解代謝。而對于MELD評分≤30的ACLF患者，睡前加餐可使RQ改善更加明顯，這也提示了睡前加餐宜在疾病早期進行。支鏈氨基酸(BCAA)是蛋白質(zhì)合成、更新和能量代謝調(diào)節(jié)所必不可少的氨基酸。有學(xué)者[25]對肝硬化患者進行3個月的睡前加餐研究，發(fā)現(xiàn)與睡前常規(guī)加餐組相比，睡前加餐服用富含BCAA的混合物，能夠改善患者血清白蛋白水平、氮平衡和RQ值。筆者建議ACLF患者盡早改變飲食攝入模式，避免長時間空腹，均勻分配一日總攝入量并進行睡前加餐，合理補充BCAA，改善蛋白質(zhì)代謝，從而改善臨床結(jié)局。但目前BCAA的適口性差和成本高仍然是患者接受的障礙。

3.1.3 維生素和微量元素的補充 肝衰竭患者的營養(yǎng)失衡不僅是碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)的失衡，還表現(xiàn)在維生素和微量元素的缺乏。大多數(shù)的ACLF患者維生素B1的攝入不足[26]，僅為推薦量的66%。維生素B1的缺乏會引起肝功能惡化并且其水平與患者的預(yù)后相關(guān)。除此之外，大多數(shù)的慢性肝病患者還存在維生素D的缺乏，ACLF患者同樣缺乏維生素D。EASL指南[27]建議對于所有維生素D水平低于20 ng/ml的慢性肝病患者，應(yīng)口服補充維生素D，直到血清維生素D水平超過30 ng/ml。所以對于ACLF患者，筆者建議檢查血清中的維生素水平并及時補充。微量元素硒可減輕肝細胞的損傷，延緩肝纖維化的進展。前期研究[28]發(fā)現(xiàn)，相比于肝硬化，ACLF患者飲食攝入的硒含量明顯降低，并且隨著肝病的嚴重程度逐漸下降。所以營養(yǎng)支持也不能忽略硒制劑的補充。

3.1.4 合理的腸內(nèi)和腸外營養(yǎng) 對于慢性肝病患者，確保足量的營養(yǎng)攝入是十分重要的。但ACLF患者發(fā)病初期，常有明顯的厭食、惡心等消化道癥狀，食物攝入降低，體質(zhì)量下降，空腹低血糖等，營養(yǎng)不良進一步惡化。所以對于經(jīng)口飲食無法獲得足夠營養(yǎng)需求的肝病患者，應(yīng)采用短期腸內(nèi)或腸胃外營養(yǎng)來克服喂養(yǎng)不足的階段[20]。與腸外營養(yǎng)相比，腸內(nèi)營養(yǎng)對營養(yǎng)素的吸收和利用更加符合生理學(xué)特點，有助于維持腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的完整性。最近研究[29]發(fā)現(xiàn)，給予肝硬化患者腸內(nèi)營養(yǎng)及睡前加餐，能夠改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，提高血漿白蛋白水平，減少腹水、腹腔感染并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短住院時間。但是當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)達不到目標(biāo)攝入量的60%時，應(yīng)立即開始補充性的腸外營養(yǎng)。腸外營養(yǎng)的配方通常包含糖、脂肪、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)、維生素及其他微量元素。在輸入的能量營養(yǎng)素中，建議糖類占50%～60%的非蛋白能量需求，脂肪乳劑占40%～50%的非蛋白能量需求，肝功能不全的患者宜適當(dāng)選用中/長鏈脂肪乳劑[20]。但是需要注意的是，ACLF患者更易于感染，在進行腸外營養(yǎng)時應(yīng)注意靜脈導(dǎo)管的感染問題。

3.1.5 肝性腦病患者的特殊關(guān)注點 對于肝性腦病的患者，過去有些臨床醫(yī)生認為要給予低蛋白飲食甚至禁止蛋白質(zhì)的攝入，但長時間的限制蛋白質(zhì)飲食會使患者肌肉含量減少，造成醫(yī)源性的營養(yǎng)不良，甚至患者更易出現(xiàn)肝性腦病及其他并發(fā)癥。在一項隨機臨床試驗[30]中，給予肝性腦病患者1.0～1.5 g/kg植物蛋白的營養(yǎng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)能夠改善患者的神經(jīng)精神病學(xué)表現(xiàn)，并且與未干預(yù)組相比，降低了患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險。所以肝性腦病患者在大便通暢的情況下，無需減少蛋白質(zhì)攝入，對于病情嚴重的患者，可酌情減少或短暫限制蛋白質(zhì)攝入，并根據(jù)患者的耐受情況逐步增加蛋白質(zhì)攝入至目標(biāo)值[7]。如果患者對蛋白質(zhì)“不能耐受”，則應(yīng)通過口服途徑使用植物蛋白或BCAA以促進充足的蛋白質(zhì)攝入。對于蛋白質(zhì)的來源，建議選擇優(yōu)質(zhì)蛋白(如植物蛋白和乳清蛋白)，盡量避免動物蛋白質(zhì)。

3.2 家庭和社區(qū)的營養(yǎng)管理 營養(yǎng)支持是一個長期的過程，對ACLF患者在住院期間進行睡前加餐及合理的BCAA的補充可以緩解其營養(yǎng)狀態(tài)，但需要強調(diào)的是，患者出院后往往處于一個無監(jiān)管的狀態(tài)，加上疾病的傳染性常使患者產(chǎn)生負面情緒，所以肝病患者的依從性較差，不能按照建議的飲食模式進食，使?fàn)I養(yǎng)干預(yù)不能長期進行。因此，出院后家庭和社區(qū)的監(jiān)督管理就顯得尤為重要。筆者認為，住院期間對患者的營養(yǎng)關(guān)注重點在于并發(fā)癥的處理及肝功能的恢復(fù)，而出院后，患者的肝功能相對穩(wěn)定，營養(yǎng)干預(yù)的重點應(yīng)在于改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。家庭作為患者自我營養(yǎng)管理的場所，患者和家屬應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑有效落實睡前加餐等營養(yǎng)措施，轉(zhuǎn)變“不餓就不用加餐”觀念。對于需要家庭腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，社區(qū)醫(yī)生的定期家庭訪視，可以對患者的營養(yǎng)狀態(tài)進行監(jiān)測，及時更換胃管并處理一些并發(fā)癥?；颊呒覍僖矐?yīng)該在社區(qū)醫(yī)生的指導(dǎo)下正確配置營養(yǎng)液[31]。這種家庭營養(yǎng)支持模式也減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，提高了生命質(zhì)量。對于肥胖及非酒精性脂肪性肝病的患者，除了營養(yǎng)干預(yù)外，患者還需要合理合適的體育鍛煉，減少多余的脂肪，逐步實現(xiàn)體質(zhì)量減輕≥5%～10%的目標(biāo)[27]。

4 總結(jié)和展望

營養(yǎng)不良已成為ACLF患者不可忽略的并發(fā)癥，準(zhǔn)確的營養(yǎng)評估可以判斷患者的營養(yǎng)狀態(tài)并預(yù)測疾病的預(yù)后，為營養(yǎng)支持提供理論基礎(chǔ)。對于肝衰竭患者，應(yīng)主張少食多餐、睡前加餐的膳食方式，合理補充BCAA及微量元素。目前，營養(yǎng)干預(yù)還應(yīng)該注重患者的長期監(jiān)測和隨訪管理，而由醫(yī)師、營養(yǎng)師、?？谱o士組成的營養(yǎng)支持小組已在國內(nèi)外多個學(xué)科得到廣泛的應(yīng)用，在肝衰竭患者的隨訪管理過程中，這種干預(yù)模式能夠充分發(fā)揮各學(xué)科優(yōu)勢，極大提高營養(yǎng)評估的準(zhǔn)確性和優(yōu)化營養(yǎng)支持方案，成為了肝病營養(yǎng)干預(yù)管理的新方向。未來也期待適宜終末期肝病患者的特醫(yī)食品，助力肝病患者的康復(fù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：孟慶華、吳牧晨對文章的思路有關(guān)鍵貢獻，參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；孟慶華參與文章的最終定稿。