釗夢媛， 張國梁

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科， 合肥 230031

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是指肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤，是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位，全球每年患有肝癌的人數(shù)超過70萬，其中半數(shù)以上在中國[1-2]。PLC起病隱匿且發(fā)病迅速，常見癥狀有惡心、乏力、腹脹、腹水及黃疸等，嚴重威脅著我國人民的生活質(zhì)量。在肝癌的治療方面，西醫(yī)的首選治療是手術(shù)切除，其他還有介入、射頻消融的局部治療和化療、靶向免疫、中醫(yī)藥等綜合全身治療方法。目前中醫(yī)藥治療PLC有了長足的進展，成為臨床不可或缺的方法之一，現(xiàn)將有關(guān)進展及治療切入點暨難點綜述如下。

1 PLC的研究現(xiàn)狀

1.1 西醫(yī)對PLC的認識 PLC可以分為膽管細胞癌、混合型肝癌及肝細胞癌三種，其中最常見的是肝細胞癌，在臨床上肝細胞癌可占PLC的85%～90%[3]。西醫(yī)認為PLC有多種病因，在我國常見的有HBV和/或HCV感染、過度飲酒、肥胖與黃曲霉素等，其中肝炎病毒感染人體后可通過將自身的基因與宿主的DNA相互整合，使得機體的DNA受損而無法修復(fù)缺陷，進而發(fā)展為肝癌[4]。在臨床癥狀明確的基礎(chǔ)上，西醫(yī)診斷PLC的實驗室檢查主要為AFP、CA19-9、巖藻糖苷酶等腫瘤標志物，其中AFP的運用最廣泛[5]。但是Singal等[6]研究發(fā)現(xiàn)AFP在PLC的早期并不敏感，需要將多種標志物組合使用，才能增加PLC診斷的準確率。西醫(yī)常用于篩查與診斷PLC的影像學(xué)檢查有超聲、CT及MRI等，其中超聲檢查費用低且方便快捷，有研究證明肝癌腫瘤標志物聯(lián)合超聲檢查對早期PLC的篩查具有重要意義[7]。CT和MRI對于PLC的診斷具有極高的可信度，其中MRI較優(yōu)于CT，可以發(fā)現(xiàn)CT無法顯示的肝臟病變。

1.2 中醫(yī)對PLC的認識 “原發(fā)性肝癌”這一病名屬于西醫(yī)稱謂，中醫(yī)并無肝癌一說，而臨床上多根據(jù)肝癌患者表現(xiàn)出來的癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”“黃疸”“積聚”“脅痛”“臌脹” “癥瘕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認為PLC是由于六淫邪毒、七情怫郁、飲食失調(diào)、宿有舊疾、臟腑受損等原因?qū)е屡K腑功能失調(diào)，氣血津液運行失常，產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等病理變化，相互糾結(jié)，蘊結(jié)于臟腑，日久積滯而成的一類惡性疾病。

在臨床實踐中，眾醫(yī)家對肝癌的病因病機有著自己獨到的見解。名老中醫(yī)郁仁存[8]認為肝癌發(fā)病主要是由于正氣虧虛、外感疫毒，引發(fā)機體陰陽失衡，氣血不和，加之情志失調(diào)，肝失疏泄，氣滯血瘀，積聚于脅下，從而最終發(fā)為癌毒。吳玉生[9]認為肝癌發(fā)病的主要病機為肝郁脾虛，痰瘀熱毒之癥也是在此基礎(chǔ)上逐漸形成的。邵夢揚教授[10]認為肝癌為病，虛實錯綜；肝癌早期氣滯、血瘀、濕阻屬實，而后期肝陰虧虛，甚則累及脾腎屬虛?？盗际淌赱11]提出肝癌的核心病理因素主要是毒、疲、虛，他認為HBV屬于外來病邪中的濕熱疫毒,在此基礎(chǔ)上常有下劫腎陰、中傷脾胃、木火自播及沖任等病機演變,導(dǎo)致臟器受到損傷、瘀血熱毒痰濕膠著，諸邪蘊煉化毒,進而阻滯氣血經(jīng)絡(luò),加重病理變化最后形成惡性循環(huán),真氣進一步削減。錢英教授[12]認為肝癌的病因病機多因脾虛失于運化導(dǎo)致久病正虛，元氣虧虛，絡(luò)脈不通，痰濁瘀血邪毒結(jié)聚不散，進一步阻塞經(jīng)絡(luò)氣血運行，影響臟腑運化。概括其病機特點為“肝郁脾腎氣血虧，痰濕疫毒殘未盡”。綜上所述，肝癌的病因病機，總屬正氣虧虛，氣滯、血瘀、濕熱、痰濁等凝結(jié)所成，與肝、腎、脾等臟腑密切相關(guān)，各醫(yī)家論述側(cè)重點不同，但不外乎正虛邪實、內(nèi)外交爭。

2 PLC的治療

2.1 PLC的西醫(yī)治療 目前PLC的治療方法主要有肝移植術(shù)、手術(shù)切除、動脈介入、射頻消融、放射療法等局部治療與全身化療、靶向治療、免疫治療及中藥的全身治療。肝移植是西醫(yī)用于治療PLC較為徹底的方法，但是由于患者身體狀況、經(jīng)濟條件、配型選擇等問題，實施難度較大，因此在臨床上常用的治療措施主要為手術(shù)切除、動脈介入、射頻消融、放射療法、全身化療、靶向藥物、免疫及中醫(yī)藥等。

肝臟切除術(shù)在臨床上的應(yīng)用非常廣泛，能夠有效的控制早期PLC的進程，避免癌細胞的擴散。經(jīng)典的肝臟切除術(shù)運用的是開腹切除法，技術(shù)成熟且操作較簡單，但由于需要大面積暴露腹腔，對肝臟周圍的神經(jīng)與韌帶會造成一定的破壞，不利于患者術(shù)后恢復(fù)，近年來腹腔鏡肝臟切除術(shù)逐漸成熟，已經(jīng)成為PLC治療的常規(guī)方法。肝臟切除術(shù)應(yīng)將腫瘤最大限度的完整切除，如果無法將腫瘤完全切除，則肝癌細胞仍有復(fù)發(fā)的可能[13]。

動脈介入及射頻消融均屬于微創(chuàng)手術(shù)，可以直接作用于患處，見效快，是近年來PLC治療領(lǐng)域的重大改變。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)可以通過阻斷肝臟腫瘤的血供抑制腫瘤細胞的生長，對于不能進行手術(shù)的中晚期肝癌是非常有效的治療手段，但其會對患者的肝功能造成一定的影響且需要反復(fù)進行，容易形成側(cè)支循環(huán)或引起血管閉塞[14]。射頻消融術(shù)是將射頻針在超聲的引導(dǎo)下穿刺到肝臟的腫瘤內(nèi)，通過射頻波使腫瘤細胞凝固壞死，創(chuàng)傷小且痛苦少，適用于腫瘤數(shù)量較少且腫瘤小的患者。但消融會導(dǎo)致局部組織充血，容易引起炎癥反應(yīng)且留有殘余病灶[15]。臨床上常采用TACE與射頻消融術(shù)聯(lián)合的方案治療PLC，有研究證明TACE能夠找出射頻消融術(shù)后衛(wèi)星病灶，極大地提升PLC的治療效果，使病情緩解率提高。

放射治療在我國主要由介入科醫(yī)生進行操作，可根據(jù)患者的具體情況及肝癌的不同程度，通過內(nèi)外兩種方式讓腫瘤接受射線，抑制腫瘤細胞，使患者由不可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)為可進行肝臟手術(shù)切除或移植的狀態(tài)，減輕患者痛苦[16]。PLC的常規(guī)放射治療目前包括全肝照射、全肝移動條照射、局部照射以及局部超分割照射等。

全身化療及分子靶向藥物均屬于肝癌的全身治療，所用藥物主要包括可作用于DNA結(jié)構(gòu)的細胞毒性化療藥物及靶向藥物，在晚期PLC的治療中有著明顯成效。利用分子靶向藥物治療PLC的概念是從20世紀后期開始提出的，靶向藥物主要用于進展期肝癌，治療效果顯著，能夠有效延長進展期肝癌患者的生命[17]。分子靶向藥物根據(jù)不同的作用靶點可分為腫瘤靶向藥物及免疫靶向藥物兩大類，腫瘤靶向藥物可以直接抑制癌基因和促癌信號，而免疫靶向藥物則通過封鎖免疫檢查點來調(diào)控人體的免疫應(yīng)答功能以對抗腫瘤。

程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)是一類廣泛表達于間質(zhì)細胞及免疫細胞的調(diào)控蛋白，與其配體PDL-1結(jié)合后可抑制T淋巴細胞的免疫反應(yīng)[18]。免疫治療作為一種新興的抗腫瘤治療方案，現(xiàn)階段的研究熱點主要集中在以PD-1抑制劑為主的免疫靶向藥物上，通過藥物作用增強人體T淋巴細胞的腫瘤免疫活性，重新激活自身免疫功能來清除體內(nèi)的癌細胞[19]。

西醫(yī)常用治療方法中，除肝移植及肝臟切除外，均面臨著腫瘤復(fù)發(fā)及擴散的難題，并伴有不同程度的肝功能損傷。因此，中醫(yī)藥辨證論治的特點對這方面有一定的益處。

2.2 PLC的中醫(yī)治療 辨證論治是中醫(yī)治病的基本特點，也是中醫(yī)治病的精髓所在。潘敏求[20]認為脾虛是肝癌發(fā)病的根本原因，基本病因病機是“瘀、毒、虛”，治法上主要采用“健脾理氣、化瘀軟堅、清熱解毒法”。張瑞明教授[21]認為中醫(yī)藥在肝癌治療中以解毒散結(jié)、活血化瘀、調(diào)暢情志、扶正祛邪為基本治療法則，并配合西醫(yī)治療(肝臟切除、介入治療、免疫療法等)，能夠充分發(fā)揮中醫(yī)藥的扶正固本、增效減毒、抗瘤抑瘤作用。章永紅教授[22]認為PLC病機之本是脾胃虧虛，主要致病因素則為濕熱、氣滯、痰瘀，因此治療上以健運脾胃為根本，兼以清熱利濕、疏肝理氣、化痰祛瘀，佐以滋養(yǎng)肝腎陰液，并配伍解毒抗癌類中藥。孫桂芝[23]認為治肝癌重脾胃，臨證以益氣活血軟堅為治療大法，臨床多用補中益氣湯、黃芪建中湯、歸脾湯、四君子湯、六君子湯等方藥加減補益脾胃。邱佳信教授[24]認為肝癌的發(fā)生與外感邪毒、情志郁怒、酒食不節(jié)、先天稟賦不足等因素有關(guān)。脾虛是肝癌發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)病變，根據(jù)病情的進展出現(xiàn)不同程度的本虛標實的狀況。治療上尤其注意健脾藥物的應(yīng)用，另外注意在健脾益氣扶正的同時，注重清熱瀉火、解毒祛瘀、軟堅散結(jié)等祛邪藥物的運用，使邪去則正安。同時還注重疏肝理氣藥物的運用。劉亞嫻教授[25]根據(jù)長期臨床經(jīng)驗，將肝癌辨證分為四型: 肝郁脾虛證、氣郁血瘀證、濕熱瘀毒證、肝腎陰虛證。其中對于肝郁脾虛證治療以疏肝解郁、健脾理氣為大法，方藥以逍遙散合六君子湯化裁；對于氣郁血瘀證治療以行氣止痛、活血化瘀為大法，方藥以膈下逐瘀合旋覆花湯化裁；對于濕熱瘀毒證治療以清熱利濕、解毒逐瘀為大法，方擬茵陳蒿湯合鱉甲煎丸化裁；而對于肝腎陰虛證治療以養(yǎng)陰散結(jié)、軟堅消結(jié)為大法，方選一貫煎化裁。

3 中醫(yī)藥治療PLC的切入點

由于中醫(yī)藥辨證論治的特點，對于PLC的治療可分為單純中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合兩種模式，中西醫(yī)結(jié)合模式中因西醫(yī)治療手段不同切入點可能有異，體現(xiàn)出中醫(yī)治療的靈活性。

3.1 單純中醫(yī)藥治療 明代醫(yī)家李中梓在《醫(yī)宗必讀》指出：“初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補。”單純中醫(yī)藥治療PLC時，常從傳變的角度出發(fā)，以臨床表現(xiàn)及病機為切入點，將其分為早、中、晚三個不同時期，然后根據(jù)各時期的特點辨證論治。

早期為肝癌發(fā)病初期，患者無明顯表現(xiàn)或僅有輕度不適，正氣盛, 多實多瘀；中期病情進一步發(fā)展，患者有明顯的腹部不適、惡心、乏力或輕度黃疸等癥狀，有手術(shù)或介入指征或肝癌術(shù)后，此期患者體內(nèi)邪氣漸盛，正氣逐漸虧虛；晚期病情危重，患者出現(xiàn)嚴重黃疸、腹水甚則發(fā)生轉(zhuǎn)移，機體極度虛弱，邪氣盛、正氣大虛[26]。

熊焰教授[27]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，總結(jié)出“消補合用”的思想治療PLC，根據(jù)早中晚不同時期的特點在選方用藥時處理好“消法”與“補法”之間的關(guān)系。PLC早期，患者以實證居多，應(yīng)以“消法”為主，多用通利散結(jié)之品；中期病邪入里、虛實夾雜，治以“消補兼施”；晚期正氣損耗嚴重，因此以“補法”為主，扶助正氣。王靈臺[28]以“消、平、補”三法治療PLC早、中、晚三期，早期患者多為熱毒內(nèi)結(jié)，治療應(yīng)以“消”為重點；中期則見脾虛瘀阻，治療以“平”為指導(dǎo)思想；晚期多見脾腎兩虛，治療應(yīng)以“補”為重點。周岱翰教授[29]臨證時總結(jié)出了PLC分早中晚三期常見證型與治療思路，早期多見肝熱血瘀證，治以清肝解毒、祛瘀消瘤為重，清肝解毒藥用半枝蓮、白花蛇舌草、重樓、梔子、大黃、羚羊角、牛黃等，祛瘀消瘤用土鱉蟲、桃仁、莪術(shù)、丹參、蜈蚣、全蝎等；中期多為肝盛脾虛證，治以清肝健脾為主，常選黨參、生曬參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁等；晚期常為肝腎陰虛證，著重滋養(yǎng)肝腎，育陰培本，常選女貞子、山萸肉、墨旱蓮、生地黃、白芍、西洋參、麥冬等。

雖側(cè)重點不同，但各醫(yī)家均認為在分期辨證治療PLC時早期應(yīng)以祛邪為主、兼顧扶助正氣，中期祛邪扶正并用，晚期以扶正為主、兼以祛邪。

3.2 與西醫(yī)聯(lián)合治療

在PLC的治療上，中醫(yī)與西醫(yī)各自都有一定的優(yōu)勢，但單純一種方法無法有效的抑制腫瘤的發(fā)展，因此與西醫(yī)聯(lián)合治療成為中醫(yī)治療PLC的又一切入點。

在臨床上，西醫(yī)能夠直觀的針對腫瘤本身進行切除或抑制與消滅腫瘤細胞，但副作用多、易復(fù)發(fā)。中醫(yī)治療能夠扶正祛邪，提高患者身體素質(zhì)，在不同程度上增強西醫(yī)局部治療及手術(shù)后的療效，降低不良反應(yīng)，提高遠期療效。

3.2.1 中醫(yī)聯(lián)合手術(shù)治療 手術(shù)切除是西醫(yī)治療PLC的主要手段，但是對患者自身狀況要求較高且對人體正氣的損傷較大。PLC患者在手術(shù)前采用中醫(yī)治療，能夠有效提高患者身體素質(zhì)，改善患者的肝功能。中醫(yī)認為手術(shù)會使患者津液耗傷、正氣虛弱，因此在肝癌切除術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)治療，補充患者元氣，減少機體損耗，能夠明顯減少手術(shù)并發(fā)癥，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)[30]?；仡櫺躁犃醒芯孔C實[31]，在肝癌術(shù)后堅持服用具有扶正軟堅散結(jié)效果中藥的患者,術(shù)后并發(fā)癥明顯少于較未服用者,腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也大幅降低，術(shù)后生存時間長，生活質(zhì)量高。

3.2.2 中醫(yī)聯(lián)合介入治療 TACE是臨床上最常用的介入治療手段，雖然能夠有效治療PLC，但容易出現(xiàn)介入栓塞綜合征等副作用。中醫(yī)治療能夠有效減輕TACE術(shù)后患者的痛苦，降低副作用的發(fā)生率，并且能夠提高患者對TACE所使用藥物的敏感度，使介入達到更好的效果[32]。介入治療中醫(yī)上可視為一種攻伐手段，易造成患者肝氣不舒、脾胃受損、局部有邪毒瘀滯，因此臨床上常以疏肝解郁、健脾養(yǎng)胃和化瘀解毒的中藥與TACE聯(lián)合的方法治療PLC。有研究[33]證明，具有健脾養(yǎng)胃、補腎益氣等效果的中藥能夠明顯減少TACE術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生，提高治療效果。陳楊等[34]在其回顧性隊列研究中用中醫(yī)藥治療作為暴露因素，將TACE術(shù)后的患者分為高、中、低三個暴露組，結(jié)果顯示暴露程度越高即接受中醫(yī)藥治療程度越高，患者的生存率越高，中醫(yī)藥治療明顯提高了TACE術(shù)后患者的生存時間和生活質(zhì)量。

3.2.3 中醫(yī)聯(lián)合射頻消融術(shù) 射頻消融術(shù)是PLC患者無法進行手術(shù)時常用的治療方法之一，能夠有效縮小腫瘤的體積，效果顯著。但部分臨床病例[35]證明，射頻消融術(shù)會對部分肝臟組織造成損害并影響肝功能。有醫(yī)家認為射頻消融術(shù)后的中醫(yī)病理變化主要是因為肝臟及膽道受到了熱損傷，肝氣不舒，膽汁排泄不暢，患者體內(nèi)瘀熱火毒聚集，應(yīng)使用利膽湯清熱解毒、疏肝利膽，可取得較好的臨床療效。射頻消融術(shù)在臨床上普遍適用于小肝癌，對于大于7 cm的肝癌則會面臨腫瘤殘余及復(fù)發(fā)的問題。臨床研究[36]證明，加味四君子湯聯(lián)合射頻消融術(shù)能夠使患者的免疫力得到明顯提高，有效減少殘存的瘤體并降低肝癌復(fù)發(fā)率。

3.2.4 中醫(yī)聯(lián)合放射療法 放射療法在有效治療PLC的同時也會對正常的細胞造成一定的損傷，導(dǎo)致皮膚灼傷、放射性肝損傷、放射性胃腸損傷等[37]。中醫(yī)藥與放射療法聯(lián)合治療，能夠減少放療對患者造成的副作用，增強肝臟對放療的敏感性，改善患者的身體狀況。安鵬等[38]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)了黃芩素可以通過上調(diào)抑癌基因P53并下調(diào)促癌基因VEGF，增強肝癌細胞對放療的敏感性。中醫(yī)認為放療的射線屬于外來的熱毒邪氣，會導(dǎo)致患者體內(nèi)的正氣虧虛、津液耗傷、陰虧血滯。在石相如等[39]臨床研究中，放療后使用益氣活血中藥治療的患者與未使用者進行了對比，結(jié)果表明益氣活血的中藥可有效改善患者肝臟微循環(huán)，中西醫(yī)聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于單純放療。

3.2.5 中醫(yī)聯(lián)合全身化療方法 化療屬于全身治療，雖然能有效控制肝癌細胞，但是會引起惡心嘔吐、腹瀉、貧血、全身不適等多種副作用。中醫(yī)治療可在化療前增強患者體質(zhì)，扶助正氣，如八珍湯等補益劑可以減少化療對患者身體的損傷。在化療期間聯(lián)合中藥治療，能夠減少化療后的不良反應(yīng)，中西醫(yī)協(xié)同抑制癌細胞。膈下逐淤湯[40]與龍膽瀉肝湯[41]均已經(jīng)通過臨床試驗證明了與FOLFOX4化療方案聯(lián)合后可以有效減輕患者的化療副作用，改善肝功能。趙華[42]在研究中將采用雷替曲塞和奧沙利鉑治療的患者作為對照組，觀察組的患者在此基礎(chǔ)上增加了四君子湯治療，兩個化療周期后，觀察組患者的NK細胞、CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞等指標以及化療后不良反應(yīng)的緩解率均明顯高于對照組，證明了四君子湯可有效改善患者的免疫功能，可與化療藥物協(xié)同增效治療肝癌。

3.2.6 中醫(yī)聯(lián)合靶向、免疫療法 靶向藥物可有效抑制腫瘤細胞的生成，索拉非尼是臨床上用于治療晚期PLC的主要分子靶向藥物。唐亦非等[43]在臨床研究中將113例晚期PLC患者隨機分為對照組和治療組，對照組采用口服甲苯磺酸索拉非尼片治療，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服槐耳顆粒治療，兩個月后，治療組患者的AFP、VEGF和Alb水平及不良反應(yīng)發(fā)生率遠遠低于對照組，證明了槐耳顆粒能夠有效增強索拉非尼的療效。劉姣萍等[44]依據(jù)腫瘤血管學(xué)理論與中醫(yī)“象思維”聯(lián)合創(chuàng)立的“清火通絡(luò)方”能夠有效減輕索拉非尼在臨床應(yīng)用時產(chǎn)生的不良反應(yīng)，改善患者的肝功能。中藥聯(lián)合免疫療法能夠有效增強機體的免疫應(yīng)答，延長患者生命。有研究證明[45]健脾理氣抑瘤方與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞聯(lián)合療法可以通過下調(diào)Bcl-xL表達并上調(diào)P53表達來發(fā)揮協(xié)同作用，延緩PLC的進展。

3.3 常用于治療的PLC中成藥(包括靜脈注射劑藥物)

中成藥是以中藥材為原料加工制成的中藥制劑，包含顆粒劑、丸劑、注射劑等多種形式，在保留中藥有效成分的同時增加了藥物攜帶的便捷性及使用的多樣性，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。通過中成藥的顆粒劑、注射劑等形式治療PLC，拓寬了中醫(yī)藥的使用途徑及作用方式，是中醫(yī)藥治療PLC極具創(chuàng)新的切入點。

槐耳顆粒具有扶正固本，活血消癥的功效，是治療PLC的常用藥，有回顧性研究[46]分析了801例乙型肝炎相關(guān)PLC患者，其中服用槐耳顆粒的患者在生存時長、生活質(zhì)量等方面遠遠優(yōu)于未服用患者。同時槐耳顆粒還可以用于PLC局部手術(shù)后的序貫治療，能夠明顯減低患者的術(shù)后不良反應(yīng)[47]。華蟾素膠囊是以蟾衣為原料制成的中成藥，已被證實具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫力等功效[48-49]。沈天白等[50]在研究中對比了華蟾素膠囊與水飛薊賓甲胺片用于治療PLC的效果，結(jié)果顯示患者在服用了華蟾素膠囊后，ALT、AST等指標較治療前有明顯下降，且卡氏評分及細胞免疫功能均優(yōu)于服用水飛薊賓甲胺片的患者。由此證明華蟾素膠囊能夠有效地保護肝臟細胞，抑制肝癌發(fā)展。

中藥注射劑是中醫(yī)藥治療的一大創(chuàng)新，打破了傳統(tǒng)中醫(yī)治病的形式，通過注射、灌注等形式直接將中藥注射進患者體內(nèi)，藥物起效更加迅速且避免了對患者腸胃的刺激。臨床上常用于治療PLC的中藥注射劑有鴉膽子油乳注射液、康艾注射液、復(fù)方苦參注射液等。鴉膽子油乳注射液以鴉膽子油為主要成分，可以通過破壞腫瘤細胞的線粒體和細胞膜來發(fā)揮抗腫瘤的作用。李欣依等[51]在臨床上將鴉膽子油乳注射液聯(lián)合碘油用于肝動脈介入栓塞治療晚期PLC患者，安全可靠、副作用小，取得了理想的臨床效果?？蛋⑸湟河扇藚ⅰⅫS芪、苦參組成，具有益氣扶正、增強機體免疫力的功效。李琳慧等[52]在臨床試驗中將80例PLC患者均分為兩組，對照組采用常規(guī)TACE治療，觀察組采用TACE聯(lián)合康艾注射液治療，對比兩組患者TACE手術(shù)前后NK細胞及CD3+、CD4+T淋巴細胞等指標的變化，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后免疫指標明顯優(yōu)于對照組，康艾注射液能夠有效地保護PLC患者的免疫功能，增強體質(zhì)。復(fù)方苦參注射液由苦參、白土苓組成，具有散結(jié)止痛、清熱解毒的功效，在臨床上廣泛用于PLC早中期的輔助性治療，具有很好的減輕癌痛及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的功效。有臨床試驗[53]對比證明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽的方案在緩解PLC患者癌性疼痛及改善肝功能等方面優(yōu)于單純使用還原型谷胱甘肽。

4 中醫(yī)藥治療PLC的難點

4.1 臨床療效評定標準難以統(tǒng)一 中醫(yī)藥治療PLC有著費用低、副作用小、患者生存期長等特點，但是目前中醫(yī)藥治療PLC的臨床療效仍然未能被國內(nèi)外所接受和認可，其大部分的原因在于中醫(yī)藥治療PLC的臨床療效評定標準難以達到統(tǒng)一。

目前中醫(yī)治療PLC臨床療效評價方法依舊沿用2012年發(fā)布的《肝癌中醫(yī)臨床療效評價標準(草案)》[54]中的有關(guān)標準，其中將PLC治療后的近期療效與遠期療效分別規(guī)定了評定標準，但以生存期為標準的遠期療效未占據(jù)主要地位。近期療效的評定標準采用了直接觀察瘤體變化與中醫(yī)癥狀分級量化積分表結(jié)合的模式，評價標準中指標較多且采用百分制評分，易造成結(jié)果的偏差。近年來中醫(yī)界對中醫(yī)治療腫瘤的臨床療效評定標準的思考從未停止，劉昕燁等[55]認為應(yīng)將中醫(yī)與西醫(yī)的臨床理論進行統(tǒng)一，將中醫(yī)證候的內(nèi)容融入西醫(yī)評估標準中，運用現(xiàn)代科學(xué)的方法表達。劉建平[56]提出了實驗定量與社會學(xué)定性研究相結(jié)合的綜合評價模式，多方面、分階段的對中醫(yī)臨床療效進行評價。

無論何種評定方法，均將中醫(yī)證型作為重要參考指標，但是中醫(yī)藥對于PLC患者進行辨病辨證時，證型及證候的判斷均以主觀指標為依據(jù)，很難進行系統(tǒng)化的界定。PLC的臨床癥狀辨證分級標準尚未完全統(tǒng)一，無法與國際標準接軌，這是妨礙中醫(yī)藥治療PLC廣泛開展的一大難點。

4.2 進一步提高臨床療效，達到“帶瘤生存” 傳統(tǒng)的PLC治療是以“無瘤生存”為理念的，即通過移植、切除、介入與放化療等手段盡可能的消除患者體內(nèi)的肝臟腫瘤。然而 “無瘤生存”并無法真正做到將肝臟腫瘤細胞完全消除，反而面臨著轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，同時患者的身體也會因為治療而受到創(chuàng)傷，生存質(zhì)量下降。中醫(yī)“帶瘤生存”理念表達的是一種“陰陽平衡”的狀態(tài)[57]，主要是針對無法進行手術(shù)切除或放化療等西醫(yī)治療的患者，即明確肝臟腫瘤無法消除的基礎(chǔ)上，盡力延長患者的生存時間，已經(jīng)成為了臨床上治療PLC的新目標。然而如何進一步提高中醫(yī)治療的臨床療效，在肝臟腫瘤無法消除的前提下延長患者的生命并保證患者生存質(zhì)量，是中醫(yī)藥治療PLC的一大挑戰(zhàn)。

劉偉勝教授[58]在治療中晚期PLC患者時，主張保證患者生活質(zhì)量，反對攻伐太過影響正氣。常在穩(wěn)定肝臟腫瘤的基礎(chǔ)上，對癥選方用藥，實現(xiàn)高質(zhì)量“帶瘤生存”。中醫(yī)針灸療法以平衡陰陽為指導(dǎo)思想，可以通過固護正氣幫助患者重新激活機體，從而穩(wěn)定腫瘤狀態(tài)，有效實現(xiàn)“帶瘤生存”[59]。

以“帶瘤生存”為目的的中醫(yī)治療，不再強調(diào)對病邪的攻擊，應(yīng)將重點轉(zhuǎn)移到提高患者自身條件，固本調(diào)元、維護正氣等方面。能否找到正確的治療目的與思路，從而選擇合適的方藥或輔助使用針刺、艾灸等方法來提高臨床治療效果，對中醫(yī)藥治療PLC提出了新的難題。

4.3 延緩腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移 PLC術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，有研究[60]證實肝癌術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可以達到77%，而西醫(yī)治療復(fù)發(fā)后肝癌的手段對患者身體傷害極大，如何運用中醫(yī)藥延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，成為中醫(yī)藥治療PLC面臨的直接難題。

在延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的問題上，中醫(yī)藥相關(guān)的臨床及實驗研究都取得了一定進展。何津等[61]在臨床試驗中對196例PLC切除術(shù)后的患者進行分組對照試驗，使用中藥制劑復(fù)方苦參液治療的患者術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯低于未使用者。在鐘崇等[62]實驗中，160例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者被隨機分為兩組，僅使用TACE治療的患者為對照組，TACE聯(lián)合健脾化瘀中藥治療的患者為治療組。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，對照組在第1、3、5年中的生存率明顯小于治療組，生活質(zhì)量也較差。由此證明健脾化瘀的中藥能夠有效防止肝癌的復(fù)發(fā)，延長患者生存時間。楊靜波等[63]在研究中發(fā)現(xiàn)苦參堿與氧化苦參堿均可使SMMC-7721肝癌細胞的凋亡率和增殖抑制率得到一定程度的增加，且苦參堿對SMMC-7721肝癌細胞的影響明顯強于氧化苦參堿。中藥白花蛇舌草也被研究證明能夠抑制IL-6/STAT3信號通路的HMA成分，可促使肝癌HepG2細胞消亡[64]。

中醫(yī)藥在延緩腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移方面已經(jīng)取得了一定的進展，但是中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用有限，且由于現(xiàn)實條件的限制，極少有實驗可以證明中醫(yī)藥在5年甚至10年后對肝臟腫瘤的抑制效果，因此在后續(xù)研究中應(yīng)著重解決中醫(yī)藥的臨床實踐及長時間觀察的難題。

5 結(jié)語

中醫(yī)藥治療PLC的研究取得了顯著的進展,在減輕患者臨床癥狀，減輕放化療的毒性反應(yīng)，延長患者生存時間，提高生存質(zhì)量等方面有著其獨特的優(yōu)勢。同時中西醫(yī)聯(lián)合治療也在不斷的研究和廣泛應(yīng)用中,為治療PLC提供了多種選擇，成為PLC治療中不可或缺的方法之一。但仍有亟須解決的一線問題:(1)規(guī)范PLC的中醫(yī)臨床療效評定標準是下一步研究的重點；(2)轉(zhuǎn)變治療思想，以“帶瘤生存”為目的，提高臨床療效，延長生存周期；(3)加強中醫(yī)藥實驗及臨床研究，如何更有效的延緩腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，值得進一步探討。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：釗夢媛負責(zé)數(shù)據(jù)收集，資料分析，論文撰寫；張國梁負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。