李定國 王 琳 許小幸

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院（上海 200092）；2.中國臨床流行病學網絡上海交通大學醫(yī)學院中心（上海 200025）；3.九三學社北京市委員會（北京 100005）

罕見病是對一類發(fā)病率極低、患者總數(shù)極少類疾病的統(tǒng)稱，具有種類多、遺傳為主、多兒童期發(fā)病、診斷難、病情重、可治性低、治療費用昂貴等特點[1-3]。

2010年5月，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會召開了“中國罕見病定義專家研討會”，邀請了中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會專家以及罕見病研究領域的資深權威臨床專家，對中國罕見病定義達成以下共識：患病率＜1/500000，或新生兒發(fā)病率＜1/10000的疾病可以稱為中國的罕見病[4]（簡稱2010定義）。這是中國的第一個罕見病定義，將罕見病這一全新概念和劃分方法也引進中國。因2010定義的標準較高等諸多原因，2018年5月由國家衛(wèi)生健康委員會、科學技術部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局五部門聯(lián)合公布的《第一批罕見病目錄》[5]（簡稱《目錄》）沒有參照2010定義。不得不看到，《目錄》中大部分疾病的發(fā)病率或患病率高于2010定義標準。值得注意的是，部分疾病發(fā)病率或患病率與其他國家的罕見病定義標準[6]也存在一定差距，這使得我國對罕見病的界定和認識產生混亂。因為缺乏統(tǒng)一的罕見病界定標準，不利于我國罕見病防治事業(yè)規(guī)范化、制度化及法制化建設，修訂和完善中國2010年定義也可為制定我國罕見病用藥（孤兒藥）定義奠定堅實的基礎。

鑒于此，茲結合文獻和多次會議內容，從臨床流行病學角度，提出中國罕見病定義修訂參考方案。

1 中國罕見病定義修訂參考方案

在流行病學和衛(wèi)生統(tǒng)計學概念上，發(fā)生概率＜5%的為小概率事件，發(fā)生概率＜1%為極小概率事件。罕見病因其發(fā)生概率更小，如果沒有疾病監(jiān)測，流行病學現(xiàn)況調查效率極低，故全世界普遍存在流行病學資料匱乏的現(xiàn)象。2018年公布的《目錄》可以認為是得到中國官方認可的罕見病。

本文提出的修訂參考方案擬基于《目錄》，以新生兒發(fā)病率、發(fā)病率、患病率和患者數(shù)為指標，收集121種罕見病的文獻資料[7-9]。分析顯示，在121種罕見病中，有4項指標中任何一項的疾病有116種，占95.87%（116/121），只有5種疾病沒有任何指標；中國有任何一項指標的有19種疾病，占15.70%（19/121）；93種疾病的病因與遺傳因素有關，占76.86%（93/121）；有新生兒發(fā)病率資料的為26種疾病，占21.49%（26/121）；有發(fā)病率資料的為63種疾病，占52.07%（63/121）；有患病率資料的為36種疾病，占29.75%（36/121）；有患者人數(shù)的為9種疾病，占7.4%（9/121）。在有任何一指標的116種疾病中，新生兒發(fā)病率、患病率直接或間接（根據(jù)發(fā)病率、患病率關系推算）符合2010定義的疾病只有30種，占25.86%，超過2010定義的有86種疾病，占74.14%；患病率（直接或間接）在1/10000以下的疾病有107種，占92.94%。

本著定義修訂既要考慮連續(xù)性，又要體現(xiàn)發(fā)展水平和國情現(xiàn)狀，同時要和國際接軌、有一定前瞻性和可操作性的原則，提出修訂的參考方案如下。

1.1 保持新生兒發(fā)病率＜1/10000標準

國際上，罕見病定義并不采用新生兒發(fā)病率指標[6]，保持這一指標是因為我國國情與世界上其他國家有所不同，更重要的是符合我國的預防出生缺陷疾病的重要國策。

新中國成立后，隨著衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，我國目前住院分娩率已達99%以上[10-11]。80%的罕見病被認為是遺傳性疾病，以新生兒發(fā)病率作為定義指標的優(yōu)點：①比發(fā)病率資料更容易監(jiān)測。②有助于我國罕見病患者數(shù)量估算。以高苯丙氨酸血癥為例，我國新生兒篩查資料顯示其發(fā)病率為1/10397[7]，2019年全國出生人數(shù)1 456萬，可以估算2019年全國新增高苯丙氨酸血癥患者為1 401例。對于缺乏篩查資料的罕見病，以新生兒發(fā)病率＜1/10000為標準，以當年出生人口為基數(shù)，可以從理論上得出全國新增罕見病患者數(shù)量。③有利于我國罕見病管理。從新生兒著手是從源頭上抓住罕見病患者的大部分。我國除住院分娩率接近100%外，還有嚴格的戶籍登記制度。比對公安部戶籍登記的我國出生人口數(shù)和國家統(tǒng)計局公布的出生人口數(shù)，兩者間有一定數(shù)量差距，如2019年公安部戶籍登記出生人數(shù)為1 179萬，國家統(tǒng)計局公布出生人數(shù)為1 456萬，相差277萬。在遲遲不作戶籍登記者中，據(jù)了解有部分與新生兒健康狀況有關。通過新生兒相關大數(shù)據(jù)分析，可以相對比較準確地發(fā)現(xiàn)罕見病患者。建立新生兒罕見病登記制度，可作為產科管理指標之一。④有利于開展罕見病一級預防，即疾病知識健康教育、婚前檢查和產科干預。因為罕見病80%是遺傳性疾病，從新生兒發(fā)病率統(tǒng)計入手，可為大力推進優(yōu)生優(yōu)育、預防出生缺陷性疾病提供真實可靠的數(shù)據(jù)支撐。

1.2 患病率由＜1/500000至＜1/10000

患病率表示存量患者的多少，與提高疾病診治水平以及醫(yī)療保障政策的制定關系密切。發(fā)病率表示疾病的發(fā)生情況，與發(fā)病率相比，患病率受影響因素較多，在發(fā)病率不變的情況下，患者死亡率下降、病程延長都會顯著增加患者數(shù)，進而使患病率升高。罕見病發(fā)病率在自然狀態(tài)下是基本穩(wěn)定的，如果病程也相對穩(wěn)定，用患病率除以病程，可以估算發(fā)病率，按照數(shù)據(jù)規(guī)律，病程＞1年的罕見病，患病率一定高于發(fā)病率。

將患病率由1/500000提高至1/10000的理由：①2010定義制定的標準是我國對罕見病認識“從無到有”的跨度，當時基于十幾億人口的大國，考慮社會和政府的接受度，所以標準制定較嚴；②經過11年的努力，罕見病不僅在醫(yī)學上得到了重視，也逐步得到了全社會的關注[12]，通過多種醫(yī)療支付模式[13]的探索和創(chuàng)新，患者的醫(yī)療狀況有所改變，直接導致罕見病患者生存時間延長，患者人數(shù)有所增加，進而患病率遠遠超過1/500000；③2010定義患病率標準不能涵蓋國際經典的、具有代表性的罕見病種類。根據(jù)文獻資料，以歐美等發(fā)達國家限定的罕見病患者數(shù)和相應國家的人口數(shù)，得出患病率在（0.5～6.06）/10000之間[6]，最高的為美國，最低為歐盟，1/10000標準體現(xiàn)了與國際接軌，同時符合我國國情，更重要的是覆蓋絕大多數(shù)罕見病病種，契合華人罕見病流行病學特點。

1.3 增加“單病種患者人數(shù)＜140 000”指標

部分罕見病和新發(fā)現(xiàn)的罕見病，既不能得到新生兒發(fā)病率資料，也不能得到患病率資料，這種情況下，直接以單病種患者數(shù)作為罕見病限定標準。測算方法為人口基數(shù)乘以患病率，所以建議我國患者數(shù)＜140 000的疾病為罕見病。理由如下：①藥物研發(fā)成本研究顯示[14-15]，新藥研發(fā)成本從1979年的1.8億美元上升到2016年的26.5億美元，相差約15倍。罕見病用藥研發(fā)，藥企要收回研發(fā)成本投資風險更大。另根據(jù)JZMed 2014年報告，目前中國每個1類新藥研發(fā)成本（總投入/總產出）需要12億美元，維持現(xiàn)有行業(yè)利潤需要新藥銷售額150～240億美元，中國醫(yī)保支付上限30萬人民幣（5萬美元），要達到150～240億銷售額，按支付的高限計，藥企要收回研發(fā)成本，至少需要300 000～500 000例患者[16]。單病種患病人數(shù)＜140 000劃分為罕見病，雖然相對比較嚴苛，但為制定中國孤兒藥定義提供了參考依據(jù)，也為今后孤兒藥的研發(fā)和生產，制定保護和激勵政策打下基礎。②有助于罕見病的真實世界研究。罕見病真實世界證據(jù)的獲得有賴自然史研究，既個體未經干預的疾病的病因研究，從疾病開始到疾病進展或個體死亡，旨在追蹤疾病的病因，識別統(tǒng)計學、基因學、環(huán)境以及其他與疾病相關的進展和結果。患者的病例登記是獲取自然史研究數(shù)據(jù)的常用平臺，更是罕見病自然史研究的基礎[17]。③患者數(shù)＜140 000與患病率標準基本統(tǒng)一，計算方法與世界接軌。

以上3項指標，符合任何1項，即認定為罕見病，但不包括罕見腫瘤、罕見病外傷、罕見感染和傳染性疾病。

2 定義修訂后可能存在的問題和解決方法

2.1 《目錄》中超標疾病

根據(jù)文獻資料[7-9]，《目錄》中有9種疾病，編號17腓骨肌萎縮癥、編號24冠狀動脈擴張、編號28家族性地中海熱、編號68馬方綜合征、編號78強直性肌營養(yǎng)不良、編號83非綜合征型耳聾、編號84努南綜合征、編號98進行性肌營養(yǎng)不良、編號102視網膜色素變性，存在定義指標直接或間接（根據(jù)發(fā)病率、患病率關系推算）超過修訂標準。對于這種情況，建議考慮登記在冊的單病種患者數(shù)是否超過140 000，如果超過，就應該從目錄中調整出去。因為認知程度、診斷水平、種族差異、成活率等問題，從文獻資料患病率推算出的理論患者數(shù)，與實際單病種患者數(shù)相差較多，如血友病A型[7]，文獻報道發(fā)病率為2/10000，以中國人口14億推算，意味著我國每年新增血友病A型患者為280 000，但中國大陸調查目前得到的血友病患者數(shù)為38 220例（患病率2.73/100000）。從而可以認為，單病種患者數(shù)是真實世界的罕見病數(shù)據(jù)，可以作為罕見病的最后保底數(shù)據(jù)。

2.2 對中國罕見病患者總數(shù)的影響

中國罕見病患者總數(shù)的推定，過去沿襲著這樣的推算方法，即根據(jù)2010定義，患病率＜1/500000，以14億人口為基數(shù)，推算得出每種罕見病患者人數(shù)最多為2 800人，以國際公認的罕見病種類6 000種為基準，我國罕見病患者總數(shù)為1 680萬，約等于2 000萬。但是這樣的計算方法是否適用于病種數(shù)量巨大的罕見病需要研究。因為在6 000種罕見病中，患病率存在著很多差異，也存在著發(fā)病率極低的、低于＜1/500000的病種，甚至部分疾病全球統(tǒng)計僅為百例，例如《目錄》編號48的高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥（HHH綜合征）、編號108的谷固醇血癥全球統(tǒng)計僅為100余例。所以罕見病患者總數(shù)不適宜用統(tǒng)一的患病率作為計算標準。另外，為保持政策連續(xù)性，患病率提高50倍的情況下，是否會導致罕見病患者數(shù)劇增？①從血友病的理論患者數(shù)和目前國內登記人數(shù)[7,18]分析，數(shù)量相差27倍，估計的患者數(shù)遠遠大于實際的單病種患者數(shù)；②我國罕見病種類，文獻資料為952～1 423種[19,20]，與國際公認的6 000種相差4.22～6.30倍?？梢哉J為，中國罕見病患者2 000萬在2010定義中是估計值，在修訂定義中是真實值。

3 中國罕見病定義修訂意義

3.1 厘清定義和罕見病目錄的關系

通過罕見病定義修訂，希望在今后一段時期內，中國罕見病定義與中國罕見病目錄并存，罕見病定義能成為制定罕見病目錄的依據(jù)和標準，在定義的統(tǒng)一標準下，嚴謹遴選罕見病病種，科學制定罕見病目錄，從而促進中國罕見病防治事業(yè)健康發(fā)展。

罕見病定義和目錄都需要動態(tài)調整。定義調整在前，調整依據(jù)為國內外罕見病流行病學研究資料。隨著罕見病研究的不斷深入，疾病監(jiān)測廣泛開展，匱乏的罕見病流行病學資料將不斷得到補充。目錄調整在定義調整之后。隨著治療和醫(yī)療保障進展，當某種罕見病患者病死率下降，生存時間延長，病例就會逐漸增多，當超過定義標準時就應該從目錄中剔除。當某種治療罕見病的藥物，隨著臨床應用，發(fā)現(xiàn)可以治療多種罕見病時，要對單病種患者數(shù)進行累加，如果超過定義值，就不能再享受針對孤兒藥的優(yōu)惠政策。這樣可以正向刺激藥企研發(fā)更好的治療藥物，使我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)最終目標得以實現(xiàn)，符合黨中央提出的實現(xiàn)健康中國宏偉目標的精神。

3.2 推進孤兒藥研發(fā)

本文修訂參考方案增加了“單病種患者人數(shù)＜140 000”這一標準。長久以來，我們很少有企業(yè)研發(fā)和生產的罕見病藥品稱為孤兒藥[21]，后者具體解釋為用于治療、診斷、預防罕見疾病的藥品（含藥物、疫苗、診斷試劑等），通常商業(yè)投資回報較低或可能無法收回研發(fā)和生產成本的藥物。一些國家根據(jù)罕見病定義，制定了孤兒藥相關的激勵和保護政策，極大地促進了藥物研發(fā)，推動了醫(yī)藥領域的科技創(chuàng)新。本文的單病種患病人數(shù)＜140 000的出臺，表面看是提高了藥企進入孤兒藥研發(fā)領域的門檻，實質是為了凈化我國孤兒藥的研發(fā)和生產領域，對有社會責任感、有志于這一領域的企業(yè)是約束，更是保護和激勵。這個標準對罕見病藥品的研發(fā)有一定促進作用，也為制定中國孤兒藥定義打下基礎。

我國目前的罕見病定義為11年前制定，隨著經濟社會發(fā)展和罕見病工作的不斷深入，需要盡快修訂2010定義。修定后中國罕見病定義是用新生兒發(fā)病率、患病率、患者數(shù)，對疾病進行劃分和界定。通過劃分和界定制定與罕見病相關的醫(yī)療、藥品、基礎研究等一系列激勵政策。自美國1983年頒布《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，ODA）以來，其他國家和地區(qū)陸續(xù)通過立法的形式對罕見病界定設定標準[22]，并制定一系列激勵制度和保障措施，鼓勵罕見病用藥和器械等新療法的研發(fā)，從而推進醫(yī)藥科技的進步。中國罕見病定義可以推進中國罕見病事業(yè)規(guī)范化、制度化、法制化的健康有序發(fā)展，使得相關法律和制度的制定有章可循、有據(jù)可依。中國罕見病定義還可以推進中國醫(yī)療衛(wèi)生體制改革和醫(yī)療保障機制的完善。罕見病定義應該成為制定中國罕見病目錄的主要標準之一，科學嚴謹?shù)哪夸浀靡悦鞔_階段時間內提高罕見病防治水平的病種和目標；罕見病定義應該成為調整國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄的參考依據(jù)，從而進一步探索罕見病用藥保障制度的進步。