彭映潮綜述 高春林 夏正坤審校

南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）兒科（江蘇南京 210002）

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）是兒童常見腎小球疾病，約占兒童腎病綜合征的20%，是導(dǎo)致兒童難治性腎病及終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的常見原因之一[1]。蛋白尿是FSGS進展至ESRD的獨立風(fēng)險因素。因此，F(xiàn)SGS的治療目標(biāo)是短期內(nèi)降低尿蛋白和保護腎功能。FSGS分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性FSGS約占80%，其自發(fā)緩解率＜6%，目前治療以免疫抑制劑為主，但較多患者治療反應(yīng)差。繼發(fā)性FSGS治療則以尋找病因和治療原發(fā)病為主。本文回顧兒童原發(fā)性FSGS的治療進展，旨在進一步為其提供治療及科研的依據(jù)、思路。

1 一線治療

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是兒童原發(fā)性FSGS的一線治療藥物。GC可以抑制炎癥和免疫反應(yīng)，改善腎小球濾過膜通透性，從而降低尿蛋白。2012年發(fā)表的改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）指南（簡稱KDIGO指南）建議，表現(xiàn)為腎病綜合征的成人FSGS患者首選GC作為初始治療[2]。雖然指南未針對兒童FSGS提出治療建議，但成人治療方案為兒童FSGS的治療提供了思路。中度尿蛋白的原發(fā)性FSGS患者是否需要使用GC仍存爭議。研究報道，在中度尿蛋白（1.0～3.5 g/d）的原發(fā)性FSGS成人患者中，GC聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonists，ARB）的療效優(yōu)于單用ACEI/ARB[3]，但也有研究認為加用GC后緩解率無明顯改善[4]，類似研究未在兒童人群中開展。

GC的最佳使用療程還不明確。過去多認為FSGS對GC治療不敏感，后來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SGS的緩解率隨著GC使用時間的適當(dāng)延長而提高。一項納入71例腎病綜合征患兒的研究顯示，長期療法（6周足量GC每日口服+6周原劑量GC隔日口服）與短期療法（4周足量GC每日口服+4周原劑量GC隔日口服）比較，前者的2年后蛋白尿持續(xù)緩解率更高 ，復(fù)發(fā)率更低[5]。KDIGO指南建議，腎病綜合征患兒的初始潑尼松用量為2 mg/（kg·d），最大劑量60 mg/d，如果2周內(nèi)完全緩解，則誘導(dǎo)時間為4周，若＞2周仍未完全緩解，則誘導(dǎo)時間延長至6周；隨后GC改40 mg/m2或1.5 mg/kg隔日頓服（最大劑量40 mg隔日）4～6周，2～5個月內(nèi)減停[2]。

GC耐藥和疾病復(fù)發(fā)是FSGS治療的難題。高達80%的原發(fā)性FSGS患者會對GC產(chǎn)生抵抗，很大比例的GC抵抗型FSGS患者進展至ESRD[6]。對GC反應(yīng)不佳是FSGS預(yù)后不良的獨立風(fēng)險因素，然而目前仍無有效辦法來預(yù)測FSGS患者對GC的反應(yīng)。同時兒童GC抵抗的定義也存有爭議。KDIGO指南定義GC抵抗為：足量GC治療8周尿蛋白仍陽性[2]。而2016年國內(nèi)指南定義為：潑尼松足量治療＞4周尿蛋白仍陽性，除外感染、遺傳等因素所致[7]。另外國內(nèi)指南建議，激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）患兒原則上先行激素序貫療法，若無效再根據(jù)腎活檢病理類型加用二線免疫抑制劑[7]。對于兒童復(fù)發(fā)性腎病綜合征，有研究發(fā)現(xiàn)，維持隔日小劑量GC有利于病情持續(xù)緩解[8]。然而，長期使用GC容易出現(xiàn)感染、骨質(zhì)疏松、肥胖、多毛、生長發(fā)育障礙等一系列不良反應(yīng)。

2 二線治療

2.1 神經(jīng)鈣蛋白抑制劑

神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）主要包括環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）和他克莫司。KDIGO指南建議，對大劑量GC有禁忌癥或不耐受的FSGS成人患者首選CNI作為替代治療，SRNS患兒推薦加用CNI[2]。2019年KDIGO腎臟病討論共識（Conclusions From A Kidney Disease:Improving Global Outcomes Controversies Conference，簡稱KDIGO共識）提出，CNI是成人FSGS首選的二線藥物[9]。2016年國內(nèi)指南推薦，F(xiàn)SGS患兒初始治療加用CNI[7]。

CsA是一種從真菌中提取出來的環(huán)多肽化合物，能夠抑制CD 4+T細胞的活化增殖，下調(diào)多種細胞因子特別是IL-2的產(chǎn)生。CsA已被廣泛應(yīng)用于SRNS患兒的治療，臨床上不耐受他克莫司的患者可選用CsA，但療效低于他克莫司。CsA能有效降低SRNS型FSGS患兒的尿蛋白，并且療效比環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）更佳[10]?；仡櫡治鯟sA治療的106例FSGS患兒發(fā)現(xiàn)，CsA對GC敏感和抵抗的患兒均有效，總體完全緩解率達71.7%。但同時也發(fā)現(xiàn)CsA停藥后復(fù)發(fā)率高，并且GC抵抗是CsA耐藥的獨立風(fēng)險因素[11]。CsA可能引起多毛、牙齦增生、高血壓、腎毒性等不良反應(yīng)，限制了其的廣泛使用。KDIGO指南推薦，CsA初始劑量是3～5 mg/（kg·d），至少4～6個月，目標(biāo)血濃度是125～175 ng/mL，治療6個月無效者停藥，獲得緩解后繼續(xù)用藥至少12個月，后續(xù)每2個月減量25%[2]。但國內(nèi)推薦初始劑量是4～6 mg/（kg·d），目標(biāo)血濃度是100～200 μg/L，若＜100 μg/L則加量1 mg/（kg·d），＞200 μg/L則減量0.5～1 mg/（kg·d）。2020年國際兒科腎臟病學(xué)會（International Pediatric Nephrology Association，IPNA）發(fā)表的兒童SRNS診斷和管理共識（簡稱IPNA共識）推薦起始劑量是3～5 mg/（kg·d），目標(biāo)血濃度為80～120 ng/mL[12]。各國指南均強調(diào)監(jiān)測血藥濃度，避免過高濃度導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

他克莫司屬于新型的CNI藥物，藥理作用與CsA相似，還可以通過非免疫作用穩(wěn)定足細胞骨架來降低尿蛋白。近年來，他克莫司廣泛應(yīng)用于兒童難治性腎病，治療兒童SRNS的緩解率較高，效果優(yōu)于CTX、CsA、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）。他克莫司比CsA更為安全，作用強10～100倍[13]。相比CsA，他克莫司不會出現(xiàn)多毛、牙齦增厚的不良反應(yīng)，但兩者腎毒性發(fā)生率是否有差異尚未得到驗證。關(guān)于他克莫司治療兒童SRNS長期療效研究顯示，10例FSGS患兒中位隨訪時間52個月，90%曾獲緩解，但長期持續(xù)緩解率降至50%，原因是出現(xiàn)他克莫司遲發(fā)抵抗[14]。KDIGO指南建議，他克莫司初始劑量為0.1～0.2 mg/（kg·d），血濃度維持5～10 ng/mL，減量或停藥同CsA[2]。另外，小劑量GC聯(lián)合他克莫司比單用他克莫司的療效更佳[2]。我國推薦的他克莫司初始劑量為0.05～0.15 mg/（kg·d），12小時1次，用藥后1周查血藥濃度，維持血濃度5～10 μg/L[7]。IPNA共識推薦起始劑量為0.1～0.2 mg/（kg·d），血濃度維持4～8 ng/mL[12]。藥代動力學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)，他克莫司服用3天即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，因此監(jiān)測血濃度時間至少在用藥3天后[13]。有少部分研究報道，他克莫司的血液濃度即使維持3～5 ng/mL也依舊對兒童難治性腎病的療效顯著[15-16]，但結(jié)論需要進一步驗證。他克莫司的體內(nèi)血濃度受種族、遺傳、食物等多因素影響。攜帶CYP3A5*3/*3基因型的患者對他克莫司代謝慢，應(yīng)減少他克莫司劑量，避免過高血藥濃度而引起的不良反應(yīng)，CYP3A5*1/*1型代謝快，可能需要增加劑量才能維持正常血藥濃度[17]。因CNI具有親脂性，高脂飲食、高脂血癥會讓其吸收率下降，所以建議使用CNI的患者應(yīng)進食低脂飲食，空腹或餐前1小時或餐后2小時服藥，必要時聯(lián)合降血脂藥物輔助治療。

2.2 環(huán)磷酰胺

CTX是最常用的非選擇性細胞毒性藥物，通過阻斷細胞周期來抑制T、B淋巴細胞增殖，達到免疫抑制作用。CTX多應(yīng)用于激素依賴型NS（steroiddependent nephrotic syndrome，SDNS）。研究報道，CTX聯(lián)合小劑量GC對比單用CTX，前者能使患者緩解時間延長[18]，CTX治療兒童SDNS的療效優(yōu)于CsA[18]。CTX治療兒童FSGS的療效可能與患兒對GC的初始反應(yīng)相關(guān)。研究報道，CTX治療兒童SDNS的緩解率比SRNS更高[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，初始GC抵抗患兒對CTX無反應(yīng)[20]。目前CTX的用法主要包括大劑量靜脈沖擊和口服治療，靜脈沖擊效果更佳[21]。CTX靜脈沖擊療法有2種：8～12 mg/（kg·d），每2周連用2天；或500 mg/（m2·次），每月1次，共6次。CTX對血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)不容忽視。為了防止對性腺的損害，要求兒童用藥總累積量≤168 mg/kg[21]。由于療效不明和較嚴重的不良反應(yīng)，CTX已逐漸被CNI所取代。KDIGO指南不推薦SRNS患兒使用CTX[2]。但因CTX價格便宜，目前仍被許多發(fā)展中國家廣泛使用。

2.3 利妥昔單抗

利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種能夠和B細胞上的CD20特異性結(jié)合的單克隆抗體，能夠清除B細胞，穩(wěn)定足細胞骨架，具有降低尿蛋白、減少GC用量、協(xié)助腎病綜合征患兒停藥的作用。RTX在2004年首次應(yīng)用于1例SDNS型FSGS患兒，療效顯著[22]。RTX已證明對兒童SDNS或頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征有效，目前認為是成人FSGS的新型二線藥物[9]，但其治療FSGS的報道不多。RTX對SRNS的作用仍存爭議，也有認為其對兒童SRNS無效。回顧分析RTX治療GC或CsA依賴型腎病綜合征患兒和GC或CsA抵抗型腎病綜合征患兒的療效，藥物依賴患兒的完全緩解率明顯高于藥物抵抗患兒（100%對34.8%）[23]。部分研究顯示RTX對SRNS有效?；仡櫡治霭l(fā)現(xiàn)，RTX治療兒童SRNS型FSGS的總體緩解率為41.5%[24]。國內(nèi)報道10例原發(fā)性FSGS患兒使用RTX后7例緩解，其中6例SRNS型患兒中的3例完全或部分緩解[25]。有報道RTX聯(lián)合CsA或MMF治療SRNS型FSGS能成功降低患者復(fù)發(fā)率[26]。RTX在兒童NS中的用法尚未統(tǒng)一，用藥一般根據(jù)CD20+B細胞計數(shù)而定。目前多數(shù)中心的RTX方案為單劑量375 mg/m2，每周1次，連用4周；也有采用半年1次，共使用2～4次的方案。RTX的常見不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、感染等。IPNA共識建議應(yīng)用RTX的患兒預(yù)防性使用復(fù)方新諾明防止感染[12]。

2.4 霉酚酸酯

MMF的代謝產(chǎn)物霉酚酸通過抑制鳥嘌呤核苷酸的合成進而選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖。KDIGO共識推薦MMF為成人FSGS治療的三線藥物，但CNI、CTX、RTX、MMF等藥物治療兒童SRNS的精選順序尚不明確[9]。由于療效有限，加拿大腎臟病學(xué)會不推薦使用MMF治療SRNS[27]。與他克莫司相比，MMF的有效率并不高，但不良反應(yīng)更溫和，MMF可作為CNI不耐受患兒的替代藥物之一。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，18例SRNS型FSGS患兒在首次緩解后使用CsA聯(lián)合MMF治療，后續(xù)以單獨MMF治療，平均隨訪7年，所有患兒均實現(xiàn)持續(xù)緩解，其中7例永久停藥[28]。另有報道，MMF聯(lián)合他克莫司、GC治療難治性腎病的緩解率達到了75%[29]。以上研究提示，MMF與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療對難治性腎病可能具有較好的療效，但仍有待大樣本、多中心對照研究對MMF的療效進一步評估。MMF的常見不良反應(yīng)包括代謝性酸中毒、感染、腹瀉、高脂血癥等。

3 其他治療

3.1 血液凈化

血液凈化能有效清除FSGS患者循環(huán)中的致病因子，目前多應(yīng)用于FSGS腎移植術(shù)前和術(shù)后。研究表明，血液凈化治療SRNS型FSGS的短期療效確切[30]，但長期療效有待進一步驗證。血液凈化操作相對困難、價格昂貴，療效尚無大型隨機對照研究的驗證，故而不宜作為兒童原發(fā)性FSGS的首選治療，僅在藥物療效不佳或無效的情況下才考慮使用。

3.2 新型藥物

近年來，治療FSGS的新型藥物不斷開發(fā)，如B7-1抑制劑阿巴西普、最新一代CD20單抗（adalimumab）、sparsentan、mTOR抑制劑sirolimus、口服半乳糖、抗纖維藥吡非尼酮等。足細胞表面高表達B7-1可能與尿蛋白的發(fā)生相關(guān)，據(jù)報道，5例足細胞B7-1陽性的原發(fā)性FSGS患者使用阿巴西普治療后均獲得緩解[31]。Adalimumab不僅對多種免疫抑制劑抵抗的FSGS患兒有效，而且對RTX不耐受或抵抗的患兒也有效[32-33]。但這些新型藥物的臨床研究報道較少、療效不確切，缺乏足夠的證據(jù)支持其用于兒童原發(fā)性FSGS的治療。

4 保守治療

ACEI或ARB可作為兒童原發(fā)性FSGS的保守治療藥物。ACEI或ARB可以選擇性擴張腎小球出球小動脈，影響腎小球濾過膜通透性，達到降低尿蛋白、延緩腎功能惡化的目的。FSGS多表現(xiàn)為腎病綜合征，對于非腎病綜合征患者，KDIGO指南建議只需應(yīng)用ACEI/ARB，F(xiàn)SGS患者對GC產(chǎn)生抵抗時也建議加用ACEI/ARB[2]。最近一項關(guān)于潛在新藥sparsentan治療FSGS（一半患者的尿蛋白在非腎病水平）的隨機雙盲對照Ⅱ期臨床試驗顯示，雙重阻斷內(nèi)皮素受體和血管緊張素受體的sparsentan比ARB能更多地降低患者的尿蛋白[34]。

綜上，雖然目前開發(fā)了許多可以用于治療原發(fā)性FSGS的藥物，但仍有較多患兒的治療反應(yīng)欠佳，最終因病情持續(xù)無緩解而進展至ESRD。因此，有必要繼續(xù)深入研究FSGS發(fā)病機制，尋找治療新靶點，開展更多大型隨機對照試驗，以提高兒童原發(fā)性FSGS的治療水平。