蔣瑩瑩，任 姍，陳新月，鄭素軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.肝病消化中心，b.肝病一科，北京 100069

HBV感染呈世界性流行，全球約有2.57億慢性HBV感染者[1]，我國(guó)慢性HBV感染者約7000萬[2]。慢性HBV感染是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，反映了HBV復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)之間的相互作用?；贖BeAg狀態(tài)、HBV DNA和ALT水平，慢性HBV感染的自然史一般被分為4個(gè)階段，即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽性慢性乙型肝炎)、免疫控制期(非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動(dòng)期(HBeAg 陰性慢性乙型肝炎)。長(zhǎng)期以來，HBV感染分期有助于確定患者所處疾病狀態(tài)、評(píng)估疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于指導(dǎo)何時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療起到重要作用。

然而，在臨床實(shí)際中經(jīng)常會(huì)接診一些不屬于上述任何一期的慢性HBV感染者，這些患者即處于“不確定期”(indeterminate phrase)[3]或者“灰區(qū)”(grey zone，GZ)[4]。關(guān)于不確定期的概念，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]、《2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：HBV感染的管理》[5]、《2015年亞太肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎的管理》[6]等均未明確提及。在《2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎指引聲明意見：慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療》[4]中提到GZ的概念，主要包括以下幾類人群：(1)ALT>正常值上限(ULN)但<2×ULN，不論HBV DNA水平高低；(2)ALT≤ULN，HBeAg陽性、HBV DNA≤2×104IU/mL或HBeAg陰性、HBV DNA≥2×103IU/mL；(3)ALT≥2×ULN，HBeAg陽性、HBV DNA≤2×104IU/mL或HBeAg陰性、HBV DNA<2×103IU/mL。但是，在我國(guó)HBV感染患者分期過程中，更關(guān)注的是ALT水平是否于正常值范圍，并未對(duì)超過1×ULN患者進(jìn)一步細(xì)分。我國(guó)研究者Yao等[7]結(jié)合2019年版指南中慢性HBV感染自然史分期標(biāo)準(zhǔn)，將不確定期劃分為4類GZ人群：(1)GZ-A：HBeAg陽性，ALT正常，血清HBV DNA≤106IU/mL；(2)GZ-B：HBeAg陽性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×104IU/mL；(3)GZ-C：HBeAg陰性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×103IU/mL；(4)GZ-D：HBeAg陰性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×103IU/mL?？傊安淮_定期”國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一定義，仍需進(jìn)一步明確。

目前，不確定期慢性HBV感染者的流行病學(xué)亦不完全明確，不同地區(qū)、不同種族不確定期患者的流行病學(xué)資料仍需進(jìn)一步調(diào)查。Huang等[3]研究顯示，在基線納入的3366例慢性HBV感染者(美國(guó)及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群)中，不確定期患者約占39%。而在Hsu等[8]研究中，不確定期患者(美國(guó)亞裔人群)占37%(應(yīng)用ALT ULN為40 U/L)或33%(應(yīng)用改良后ALT ULN標(biāo)準(zhǔn)：男性30 U/L，女性19 U/L)。我國(guó)南京地區(qū)的一項(xiàng)研究顯示，在納入的4759例慢性乙型肝炎患者中約有27.78%(1322例)患者處于不確定期。盡管上述研究?jī)H局限于部分國(guó)家或地區(qū)，但可以看出，不確定期患者在慢性HBV感染患者中占有不小的比例。

不確定期慢性HBV感染者的自然史及轉(zhuǎn)歸尚未完全闡明。Huang等[3]對(duì)基線處于不確定期的1303例慢性乙型肝炎患者隨訪10年，仍有52.7%患者處于不確定期，21.7%過渡到免疫活動(dòng)期(包括免疫清除期和再活動(dòng)期)。而保持不確定期患者的10年原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)累積發(fā)生率明顯高于免疫控制期患者(4.6% vs 0.5%，P<0.000 1)。在對(duì)年齡、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平等因素進(jìn)行調(diào)整后，不確定期患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比不活動(dòng)期高14倍。在保持不確定期患者中，45歲及以上患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比45歲以下的患者高18倍。此外，有研究[9]發(fā)現(xiàn)，與正在接受治療的免疫活動(dòng)期患者相比，HBeAg陰性、HBV DNA水平高(HBV DNA≥2×103IU/mL)且ALT水平正常的未經(jīng)治療的不確定期慢性HBV感染者，其發(fā)展至需要肝移植治療或罹患肝癌風(fēng)險(xiǎn)更高。由于不確定期患者可分為不同類型，不同類型患者轉(zhuǎn)歸也有一定差異。Yao等[7]研究顯示，GZ-B患者發(fā)生晚期肝纖維化或肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外高齡、HBeAg陽性、ALT水平高是不確定期慢性HBV感染者晚期進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

不確定期慢性HBV感染者是否應(yīng)該治療？如何選擇抗病毒治療方案？目前尚無統(tǒng)一定論。Hsu等[8]研究顯示，ALT正常值標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響慢性HBV感染疾病階段判斷。當(dāng)使用改良后的ALT標(biāo)準(zhǔn)，153例患者中有42例(27%)患者的疾病階段發(fā)生變化。其中，7例(17%)原診斷免疫耐受期的患者，按照新的ALT正常值標(biāo)準(zhǔn)診斷為免疫清除期；13例(31%)原診斷免疫控制期的患者，按照新的ALT正常值標(biāo)準(zhǔn)診斷為不確定期(HBeAg陰性，ALT升高，血清HBV DNA<2×103IU/mL)，而高達(dá)19例(45%)患者從不確定期(HBeAg陰性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×103IU/mL)轉(zhuǎn)變成再活動(dòng)期。從理論上講，使用改良后ALT標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估我國(guó)現(xiàn)階段HBV疾病感染階段，應(yīng)該有更高比例不確定期(目前我國(guó)ALT ULN多數(shù)為40 U/L標(biāo)準(zhǔn))患者處于再活動(dòng)期(使用改良后ALT標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)。根據(jù)我國(guó)2019年版指南[2]，處于再活動(dòng)期患者建議積極抗病毒治療。但Bonacci等[10]并不主張對(duì)不確定期患者積極抗病毒治療，該研究顯示，在長(zhǎng)期(中位隨訪時(shí)間8.2年)隨訪過程中，40%不確定期患者可轉(zhuǎn)變?yōu)椴换顒?dòng)期，只有6.3%不確定期患者進(jìn)展為需要抗病毒治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎。但該研究?jī)H納入HBeAg陰性的不確定期患者，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚。

基于以上研究，筆者認(rèn)為對(duì)于不確定期患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化用藥。首先，對(duì)于ALT升高，處于GZ-B或GZ-D患者，可按我國(guó)2019年版指南進(jìn)行處理，只要HBV DNA陽性就應(yīng)抗病毒治療。其次，對(duì)于GZ-A、GZ-C患者，建議定期監(jiān)測(cè)ALT和HBV DNA水平，必要時(shí)可行肝穿刺活檢，若存在明顯炎癥和/或纖維化時(shí)則啟動(dòng)抗病毒治療?？傊?，在決定是否治療之前，應(yīng)結(jié)合患者所處的不確定期的類型、年齡、HBeAg狀態(tài)、家族史、依從性、經(jīng)濟(jì)能力等因素，分析治療的利弊，在征求患者充分知情同意后開始抗病毒治療。

綜上，不確定期慢性HBV感染者并不少見，其潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和危害也不容忽視。然而，不確定期慢性HBV感染者的定義、自然史特征及影響因素，是否需要抗病毒治療，以及具體方案等問題，均尚未完全闡明。目前迫切需要開展相關(guān)研究，這將為今后擴(kuò)大慢性HBV感染的治療人群、更新指南提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：蔣瑩瑩負(fù)責(zé)文章起草；任姍負(fù)責(zé)文章修改；陳新月、鄭素軍負(fù)責(zé)整體思路，文章修改及審核。