魏婷婷 霍建民 徐萍

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD，簡(jiǎn)稱慢阻肺)是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和病死率均較高,是重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。因感染等原因?qū)е碌穆宰枞苑渭膊〖毙约又?Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD，簡(jiǎn)稱慢阻肺急性加重)指的是患者在短期內(nèi)癥狀明顯加重，即咳嗽、咳痰增多(痰為膿性或黏液膿性)、氣短和(或)喘息加重或出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，并需改變常規(guī)用藥[1]。

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中的重要事件，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，明顯增加患者住院率和病死率，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2013年，中國(guó)共有910809例慢阻肺死亡病例，占世界慢阻肺死亡總數(shù)的31.1%[2]。2014-2015年，我國(guó)40歲及以上人群中慢阻肺總患病率估計(jì)為13.6%[3]。 隨著發(fā)展中國(guó)家吸煙率的上升和高收入國(guó)家人口的老齡化，預(yù)計(jì)未來40年內(nèi)慢阻肺的發(fā)病率將持續(xù)上升，到2060年，每年可能有540多萬人死于慢阻肺及相關(guān)疾病[4]。慢阻肺患者病情遷延不愈且易反復(fù)，每年發(fā)生約0.5次～3.5次的急性加重,1年、5年再住院風(fēng)險(xiǎn)分別為25%、44%，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為21%、55%[1,5]。

Helen Hogan等研究顯示，5.2%的住院死亡患者中有50%及以上的機(jī)率是可以預(yù)防的，導(dǎo)致死亡的最主要原因是病情監(jiān)測(cè)不力[6]。目前，慢阻肺急性加重的嚴(yán)重程度和臨床分級(jí)，主要依據(jù)癥狀、體征(包括生命體征)、動(dòng)脈血?dú)夥治黾耙恍┏Ｒ?guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查，缺少一個(gè)科學(xué)和量化的評(píng)價(jià)體系[1]。本綜述主要闡述慢阻肺急性加重預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估模型和生物標(biāo)志物對(duì)病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為今后選擇預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估工具提供參考意見。

預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重預(yù)后的評(píng)分

一、BAP-65評(píng)分

BAP-65評(píng)分是一種專門評(píng)估慢阻肺急性加重患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的量表，具有簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、易記、易操作的優(yōu)點(diǎn)。由血清尿素氮、意識(shí)狀態(tài)、脈搏、年齡四個(gè)變量組成，前三個(gè)稱為主要風(fēng)險(xiǎn)因素，分為Ⅴ級(jí)，即Ⅰ級(jí)：年齡≤65歲；Ⅱ級(jí)：年齡>65歲；Ⅲ級(jí)：存在1項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)因素；Ⅳ級(jí)：存在2項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)因素；Ⅴ級(jí)：存在3項(xiàng)主要風(fēng)險(xiǎn)因素。它可預(yù)測(cè)死亡率及對(duì)機(jī)械通氣(MV)的需求，有助于對(duì)住院患者的分類及護(hù)理[7]。Shorr等進(jìn)一步驗(yàn)證了BAP-65在預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重患者住院死亡率和機(jī)械通氣方面的價(jià)值，AUROC分別達(dá)到了0.77和0.78，并提出BAP-65評(píng)分不僅可用于以慢阻肺急性加重為主診斷入院的患者，也可用于以急性呼吸衰竭為主診斷入院的慢阻肺急性加重患者，不同危險(xiǎn)分級(jí)組間比較住院的時(shí)間及住院花費(fèi)也有顯著性差異[8]。然而，Germini等認(rèn)為BAP-65評(píng)分沒有足夠的準(zhǔn)確性來對(duì)急診慢阻肺急性加重患者嚴(yán)重住院結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層[9]。筆者認(rèn)為其準(zhǔn)確性需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯孔C實(shí)。

二、DECAF評(píng)分和v-DECAF評(píng)分

2012年英國(guó)學(xué)者Steer等提出一個(gè)預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重預(yù)后的工具，即： DECAF評(píng)分，它由預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重病死率中5個(gè)最強(qiáng)的因素組成，e MRCD 5a分?jǐn)?shù)計(jì)1分 、e MRCD 5b分?jǐn)?shù)計(jì)2分，肺實(shí)變、嗜酸粒細(xì)胞減少、房顫、酸血癥各計(jì)1分，共6分，0分～1分為低風(fēng)險(xiǎn)、2分為中風(fēng)險(xiǎn)、3分～6分為高風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)測(cè)院內(nèi)病死率分別為1.4%、8.4%、34.6%。DECAF評(píng)分預(yù)測(cè)住院病死率的AUROC為0.86(95%CI0.82～0.89)，明顯優(yōu)于APACHE Ⅱ評(píng)分、CAPS評(píng)分及 BAP-65評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。Memon等發(fā)現(xiàn)DECAF評(píng)分0分～1分是生存的有力預(yù)測(cè)因子，DECAF評(píng)分4分～6分是死亡率的有力預(yù)測(cè)因子[11]。

2015年Zidan等用上一年患者入院頻率≥2 次代替房顫對(duì)其進(jìn)行改良形成v-DECAF，相比DECAF，其預(yù)測(cè)病死率更為敏感和特異，AUROC為0.874，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。有研究認(rèn)為v-DECAF評(píng)分是需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的慢阻肺急性加重患者的90天全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且v-DECAF評(píng)分比DECAF評(píng)分有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)了v-DECAF和DECAF預(yù)測(cè)患者預(yù)后效能優(yōu)于CAPS評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分，且應(yīng)用簡(jiǎn)單快捷，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

DECAF評(píng)分及v-DECAF評(píng)分是專門用于評(píng)價(jià)慢阻肺急性加重預(yù)后的評(píng)分，指標(biāo)少且收集簡(jiǎn)便、辨析度高，涵蓋了實(shí)驗(yàn)指標(biāo)、臨床信息、影像學(xué)資料，能全面地評(píng)估病情及預(yù)后，應(yīng)用前景被看好。

三、NEWS 2All COPD

2019年Echevarria等人[14]對(duì)英國(guó)國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分2(NEWS 2)進(jìn)行改編，僅使用NEWS 2評(píng)分的第二種血氧飽和度量表(即：目標(biāo)飽和度為88%～92%)，余指標(biāo)不變，專門用于慢阻肺急性加重患者，改編版稱為NEWS 2All COPD。與NEWS、NEWS 2相比較，NEWS 2All COPD可有效減少錯(cuò)誤預(yù)警，使警報(bào)頻率絕對(duì)降低了12.6%；或如果不恰當(dāng)使用氧氣的評(píng)分被免除，警報(bào)頻率降低16.1%。更重要的是，在重新分類的病人中死亡率很低，低風(fēng)險(xiǎn)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有增加，并且在病人被分類為不需要復(fù)查的同一天沒有死亡。在所有慢阻肺急性加重的患者中使用NEWS 2All COPD可以改善沒有高碳酸血癥患者過量供氧所導(dǎo)致的死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，NEWS 2All COPD錯(cuò)誤警報(bào)的減少可能會(huì)使其他患者的臨床評(píng)估更及時(shí)，從而獲得積極的臨床結(jié)果。NEWS 2All COPD評(píng)分的各項(xiàng)指標(biāo)均可通過床旁檢測(cè),不僅可用于評(píng)估急診入院患者的病情評(píng)估及預(yù)測(cè)，還可以用于住院患者病情的持續(xù)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)危重患者，觸發(fā)臨床反應(yīng)。

四、慢性阻塞性肺疾病急性加重工具(EXACT PRO)

EXACT PRO是評(píng)估慢阻肺惡化的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間的每日電子日記，由受訪者睡前反思一天的癥狀后完成，可收集每日患者的病情變化。由呼吸困難、咳嗽和痰、胸部癥狀及附屬屬性四個(gè)癥狀群的14個(gè)項(xiàng)目組成，區(qū)間等級(jí)為0分到100分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重?？偡值淖兓糜诙x惡化事件的開始和解決以及該事件的嚴(yán)重程度[15]。

Choi等[16]在韓國(guó)驗(yàn)證了EXACT-PRO的有效性及可靠性，認(rèn)為EXACT-PRO是評(píng)估慢阻肺病情加重和恢復(fù)的有用工具，并推薦用于評(píng)估慢阻肺急性加重患者急性治療的療效。葛運(yùn)起[17]研究表明，EXACT-PRO評(píng)分可用于評(píng)估慢阻肺急性加重嚴(yán)重程度及預(yù)后，其預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重患者院內(nèi)死亡、機(jī)械通氣、有創(chuàng)機(jī)械通氣的AUROC分別為0.844(95%CI0.715～0.973)、0.824(95%CI0.759～0.889)、0.832(95%CI0.693～0.970)。

EXACT-PRO是預(yù)后評(píng)估模型與科技的結(jié)合，可以由患者獨(dú)立完成，減少了醫(yī)護(hù)人員的工作量，但其應(yīng)用及研究的相關(guān)報(bào)道較少，預(yù)測(cè)價(jià)值需要更多研究驗(yàn)證。

預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重預(yù)后的生物標(biāo)志物

一、D-二聚體

D-二聚體檢測(cè)是目前常用的檢測(cè)手段，具有快速、非侵入性、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。血液D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，能夠特異性反映體內(nèi)的高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。而慢阻肺患者由于多種原因，其常處于高凝狀態(tài)，D-二聚體升高[18]，并且外周血D-二聚體水平與慢阻肺患者的急性加重及合并呼吸衰竭關(guān)系密切，可用于反映慢阻肺急性加重病情變化[18]。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，在慢性阻塞性肺疾病加重期和穩(wěn)定期患者中，D-二聚體均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，而且加重期高于穩(wěn)定期[19]。 Hu 等[20]認(rèn)為，D-二聚體≥985 ng/L是慢阻肺急性加重患者住院及1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明D-二聚體可用于鑒別需要加強(qiáng)治療的重癥患者。此外，還發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平在腎功能不全和充血性心力衰竭患者中較高，與CRP、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積和衰老有關(guān)，與性別、PaCO2、pH、纖維蛋白原、血小板和PaO2無關(guān)。因此，D-二聚體可作為慢阻肺急性加重的有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為其診治提供重要的參考價(jià)值。

二、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)

NLR是一種重要的炎癥標(biāo)志物，NLR的變化反映了炎癥反應(yīng)的增加和(或)免疫功能的降低[18]。近年來，關(guān)于NLR與相關(guān)疾病預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值的研究較多。有研究表明，NLR在預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重、住院和未來加重的嚴(yán)重程度方面有意義[21]。Liu等研究顯示，NLR升高預(yù)示著慢阻肺急性加重患者90天死亡率的增加[22]。外周血NLR與慢阻肺患者的急性加重和合并呼吸衰竭關(guān)系密切，可用于評(píng)估慢阻肺病情變化[18]。較高的NLR可能是慢阻肺患者加重和死亡率較高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且NLR可能對(duì)不同種族的死亡率有不同的預(yù)測(cè)能力，在平均NLR較高的亞洲慢阻肺患者中，NLR對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)能力更高[23]。NLR可通過檢測(cè)常規(guī)血細(xì)胞計(jì)數(shù)獲得，具有快速、簡(jiǎn)便和廉價(jià)等特點(diǎn)，對(duì)于臨床工作應(yīng)用價(jià)值廣泛，尤其是在醫(yī)療技術(shù)支持相對(duì)薄弱的基層醫(yī)院。

三、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)

VEGF是一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、遷移和通透性的旁分泌血管生成因子[24]。VEGF在肺內(nèi)表達(dá)水平較高，可調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，對(duì)維持肺泡結(jié)構(gòu)正常起著關(guān)鍵作用。在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)激活表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，使肺組織VEGF過度表達(dá)，引起支氣管細(xì)胞的再調(diào)節(jié)和炎癥，導(dǎo)致血管重構(gòu)及氣道重塑，從而參與慢阻肺的病理生理過程[25]。Derek等認(rèn)為，VEGF缺乏是慢阻肺的發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。有研究認(rèn)為，血清VEGF濃度可作為慢阻肺嚴(yán)重程度、活動(dòng)性及預(yù)后的敏感指標(biāo)[27]。

綜上所述，檢測(cè)VEGF可作為慢阻肺急性加重患者病情及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，為臨床診治提供幫助，并且VEGF可能成為慢阻肺治療的潛在靶點(diǎn)。

四、肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子(CCL18)

炎性趨化因子CCL18主要表達(dá)于肺部的樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴結(jié)生發(fā)中心及扁桃體T細(xì)胞區(qū)域，能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞到達(dá)炎癥部位而參與免疫應(yīng)答反應(yīng)[28]。呼氣冷凝液(EBC)中CCL18水平異常表達(dá)則提示機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)和免疫抑制，且可能在血管重塑中發(fā)揮重要作用[29]。吉訓(xùn)戀等[30]研究顯示，慢阻肺患者EBC中CCL18水平明顯升高，且急性加重期高于穩(wěn)定期；EBC中CCL18水平是慢阻肺急性加重患者短期預(yù)后的獨(dú)立影響因素，對(duì)慢阻肺急性加重短期預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其預(yù)測(cè)慢阻肺急性加重患者短期預(yù)后的AUC為0.856(95%CI0.435～0.902)。

結(jié)論及展望

眾所周知慢阻肺急性加重既是常見的也是致命的，早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療是臨床上一項(xiàng)重要醫(yī)療任務(wù)。在慢阻肺穩(wěn)定期中，預(yù)后指標(biāo)已被徹底研究，并建立了預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的工具,但準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因病情惡化而住院的急性加重期患者的預(yù)后是困難的。

好的評(píng)估模型在臨床中有很強(qiáng)的實(shí)用性和辨析度，且收集指標(biāo)簡(jiǎn)便。慢阻肺急性加重預(yù)后預(yù)測(cè)模型可以發(fā)揮重大的臨床意義：1)病情預(yù)估:對(duì)慢阻肺急性加重患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后預(yù)測(cè)，及時(shí)準(zhǔn)確、便捷、客觀地評(píng)估患者病情以盡早識(shí)別出危重患者，提前干預(yù)，合理利用醫(yī)療資源；2)病情監(jiān)測(cè)：及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者，有效的搶救危重患者；3)培養(yǎng)意識(shí)：培養(yǎng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)病情評(píng)估與監(jiān)測(cè)意識(shí)，促進(jìn)患者安全；4)提供依據(jù)：為我國(guó)開展、實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療提供依據(jù)。

目前對(duì)于慢阻肺急性加重預(yù)后評(píng)估尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有模型各有優(yōu)劣，研究結(jié)果不完全一致，需要多中心、大樣本的前瞻性研究驗(yàn)證。能否通過現(xiàn)有評(píng)分聯(lián)合生物標(biāo)志物或開發(fā)新的模型等方式尋求準(zhǔn)確度更高、敏感性更強(qiáng)、更快速、更簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)模型需要進(jìn)一步探究。