劉璐 邊立娟 石海英 張輝

白內(nèi)障是目前世界范圍內(nèi)最常見的致盲眼病之一，通過手術(shù)摘除混濁的晶狀體，并植入人工晶狀體(intraocular lens，IOL)，恢復(fù)眼睛光學(xué)結(jié)構(gòu)的清晰度，是惟一有效的治療方法。在現(xiàn)代白內(nèi)障手術(shù)的發(fā)展中，IOL的創(chuàng)新和優(yōu)化是至關(guān)重要的[1]?？紤]到人們的平均壽命延長(zhǎng)，白內(nèi)障術(shù)后IOL在眼內(nèi)的使用年限增加，眼科醫(yī)生需更關(guān)注IOL的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,明確可能影響IOL視覺質(zhì)量的潛在危險(xiǎn)因素，以保證患者在術(shù)后長(zhǎng)期獲得穩(wěn)定的視覺效果。已報(bào)道的IOL退化類型包括，雪花樣變性[2，3](snowflake degeneration)、鈣化[4](calcification)、變色[5](discolouration)、閃輝(glistening)等，其中IOL的鈣化和閃輝被認(rèn)為是臨床相對(duì)常見的[6]。雖然閃輝現(xiàn)象已被證實(shí)為IOL植入術(shù)后的并發(fā)癥，但許多眼科醫(yī)生仍對(duì)此缺乏重視[7，8]。關(guān)于閃輝現(xiàn)象對(duì)視覺影響的研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議[9]。因此弄清閃輝現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制和長(zhǎng)期影響是有必要的[10]。

一、IOL閃輝現(xiàn)象的定義和病理改變

最早關(guān)于閃輝現(xiàn)象的報(bào)告可以追溯到1984年，Ballin[11]在"Surgidev Leiske"IOL上發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。水滲入到IOL材料中的微孔內(nèi)，形成了液泡包裹體[12]，其折射率約為1.34[13]，由于這些液泡和IOL介質(zhì)的折射率存在差異，所以在裂隙燈檢查時(shí)可以看見一個(gè)個(gè)閃亮的光點(diǎn)[1，14]，即閃輝現(xiàn)象。閃輝液泡隨機(jī)分布在整個(gè)IOL中，大小為1～30 μm不等，通常為橢圓形[15]，但也可見球形、橢圓形或棒狀[16]。在活體研究中液泡大小通常不超過10 μm，而在體外實(shí)驗(yàn)室研究中當(dāng)IOL被浸入到鹽溶液并且經(jīng)受較大的溫度變化時(shí)，會(huì)出現(xiàn)更大的液泡[6，17]。DeHoog[18]等的研究稱隨著IOL在眼內(nèi)時(shí)間的增加，液泡的大小和密度都趨于增大。需要注意的是，IOL產(chǎn)生的屈光性液泡有兩種類型，另一類型，是由小于200 nm的納米微孔引起的，這些納米微孔位于距IOL表面120 pim或更近的位置 ，而閃輝液泡較大且可分布在IOL整個(gè)體積厚度中[14，19]。

幾乎所有的IOL材料都有過關(guān)于閃輝現(xiàn)象的報(bào)道，包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)，疏水性、親水性丙烯酸，硅酮[10，20]。但主要出現(xiàn)在由疏水性丙烯酸材料制成的IOL中[10]，特別是廣泛使用的AcrySof IOL[21]。Kawai[21]對(duì)市售的5種疏水性丙烯酸IOL在體外模擬20年后的老化來加速閃輝的形成，發(fā)現(xiàn)AcrySof IOL的閃輝數(shù)量和持續(xù)時(shí)間明顯高于其他類型疏水性IOL[22，23]。

二、閃輝現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制和相關(guān)因素

IOL在眼內(nèi)會(huì)持續(xù)與含有各種化學(xué)物質(zhì)的房水接觸，如碳酸氫鹽、乳酸、抗壞血酸、氯化物、葡萄糖[6]。因此對(duì)IOL材料提出了很高的要求，不與眼內(nèi)組織發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)，具有良好的生物相容性是其基本特性，這可能在短期或長(zhǎng)期內(nèi)影響IOL的臨床表現(xiàn)[24]。

閃輝現(xiàn)象的形成機(jī)制是復(fù)雜的，原因是多方面的，目前認(rèn)為高度相關(guān)的因素包括IOL生物材料[25]、平衡水含量[12]、介質(zhì)滲透壓[26]、溫度波動(dòng)[27]、制造工藝[28]、存儲(chǔ)方法[7]、患者自身因素[29]。

1.IOL生物材料：水中的氫氧鍵是高度極性的，這意味著原子上存在部分電荷，這部分電荷可以被相反的電荷吸引，因此水可以溶解鹽(鹽是由各種帶電原子組成的)，同樣也可以被帶電化學(xué)鍵的材料吸引[30]。材料的化學(xué)性質(zhì)對(duì)其疏水性起著很大的作用，除非另有特別的設(shè)計(jì)，否則疏水性的聚合物主要由非極性的碳-碳鍵或碳-氫鍵組成，這就是它們通常不親水的原因[30]。Rusciano[15]等通過進(jìn)行拉曼光譜(Raman spectroscopy)主成分分析(principal component analysis ，PCA)，發(fā)現(xiàn)閃輝液泡周圍存在疏水性單體，推測(cè)這種排列方式為水分子形成了一個(gè)"籠子"， 感受到疏水環(huán)境，水分子被迫留在更親水的區(qū)域內(nèi)，從而產(chǎn)生微泡。而"籠子效應(yīng)"在親水性IOL中并不明顯，因?yàn)樵谟H水性成分較多的情況下，水分子能較好的避免疏水性單體的捕獲，可以散布在整個(gè)IOL聚合物基體上[15]。這也是親水性IOL較疏水性IOL閃輝現(xiàn)象發(fā)生率低的原因。

Kato[31]等認(rèn)為環(huán)境溫度變化會(huì)導(dǎo)致IOL吸水率的變化，IOL的水含量隨著加熱而增加，并提出這種情況可能涉及網(wǎng)狀聚合物的失穩(wěn)分解(spinodal decomposition )，從而形成了由水和松散的網(wǎng)狀鏈組成的微孔，在冷卻時(shí)則會(huì)形成閃輝。當(dāng)溫度變化的速率足夠快時(shí)，即使是很小的溫度變化(如37 ℃～ 34 ℃)也足以引發(fā)閃輝[31]。這與Werner[32]觀點(diǎn)一致，他認(rèn)為溫度在30～40 ℃之間變化引起的平衡水含量的變化是形成閃輝的一個(gè)重要因素，吸水率隨溫度變化較小的IOL材料則不太可能形成閃輝。Dhaliwal[33]等將IOL烘干48 h后，逆轉(zhuǎn)了由于IOL材料吸水水化產(chǎn)生的閃輝現(xiàn)象，事實(shí)證明，這種現(xiàn)象是部分可逆的，在干燥環(huán)境中閃輝液泡幾乎完全消失[34]。

Werner[17]在一項(xiàng)研究中提出了一種不同的閃輝形成理論,認(rèn)為親水性雜質(zhì)進(jìn)入IOL微孔后，提高了與周圍環(huán)境的滲透梯度水平,水通過擴(kuò)散作用涌入微孔，直至臨界水平，成為了永久性的液泡。David[26]的結(jié)論也證明了這一假設(shè)，認(rèn)為即使在沒有溫度波動(dòng)的條件下，IOL內(nèi)外部環(huán)境滲透壓的變化也會(huì)導(dǎo)致水進(jìn)入IOL材料，從而形成閃輝液泡。

2.加工制造工藝：IOL的組成材料非常復(fù)雜，是由化學(xué)聚合物鏈和物理聚合物鏈相鏈接而成[15]。采用注模法制造的IOL，材料會(huì)經(jīng)歷從固態(tài)到液態(tài)再到固態(tài)的變化，聚合的過程本質(zhì)上是隨機(jī)的，可能會(huì)形成非均勻的、并不完全連接的聚合物，導(dǎo)致IOL的分子排列不齊，出現(xiàn)密集的折疊區(qū)域和密度較低的松散區(qū)域，當(dāng)IOL置于房水時(shí)，由于正常的平衡驅(qū)動(dòng)機(jī)制，水?dāng)U散到聚合物，會(huì)聚集在密度較低的間隙中[15, 20, 30]。隨著時(shí)間的推移，這些間隙可能會(huì)擴(kuò)大，形成可見的閃輝液泡[30]。 因此，控制聚合過程，使其盡可能均勻，應(yīng)對(duì)閃輝現(xiàn)象有一定的抑制作用。為此，愛爾康實(shí)驗(yàn)室公司在2010年代初改變了AcrySof IOL的制造工藝，加熱溫度提高約40%，循環(huán)次數(shù)減少20%,在配方、鑄造成型和固化操作中實(shí)施了嚴(yán)格的環(huán)境和工藝控制[28]。隨后， Thomes和Callaghan[35]實(shí)驗(yàn)室中誘導(dǎo)AcrySof IOL出現(xiàn)閃輝后，發(fā)現(xiàn)2003年生產(chǎn)的IOL平均液泡密度為315.7個(gè)/mm2(mvs/mm2)，閃輝強(qiáng)度小于100 mvs/mm2的IOL為1.0%；而2012年生產(chǎn)的IOL平均液泡密度為39.9 mvs/mm2，閃輝強(qiáng)度小于100 mvs/mm2的IOL為95.2%，證實(shí)了閃輝現(xiàn)象的發(fā)生與制造工藝密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)冷車削加工制造的IOL，閃輝現(xiàn)象發(fā)生率要明顯低于注模制造的IOL?？紤]因冷車削加工沒有材料的物態(tài)變化和溫度的大幅變化，消除了可能出現(xiàn)以上變性的隱患。

3.血房水屏障破壞：血液房水屏障的破壞(breakdown of the blood aqueous barrier，BAB)和眼內(nèi)炎癥因子也被認(rèn)為與閃輝現(xiàn)象的發(fā)展有關(guān)[1]。Dick等[29]將IOL放在含血清的液體中保溫放置，發(fā)現(xiàn)液泡數(shù)量會(huì)增加，他們提出血清中的脂類可以到達(dá)IOL材料中的間隙并變得可見。

Werner[17]的一項(xiàng)研究報(bào)道糖尿病患者中閃輝現(xiàn)象的發(fā)生率為76%，而非糖尿病患者中閃輝現(xiàn)象的發(fā)生率為47%，認(rèn)為糖尿病患者容易出現(xiàn)BAB的破壞，所以IOL閃輝發(fā)生的幾率要高于非糖尿病患者。這與Dick得出一致結(jié)論。

Colin[36]研究了閃輝現(xiàn)象的發(fā)生率與青光眼患者之間的關(guān)系，并推測(cè)由于局部抗青光眼藥物中的防腐劑導(dǎo)致了BAB的分解[1]，從而增加了IOL閃輝現(xiàn)象的發(fā)生率。Schweitzer等[37]在47例患有青光眼的患者中發(fā)現(xiàn)，局部抗青光眼藥物的使用次數(shù)越多，閃輝現(xiàn)象越嚴(yán)重。

此外，葡萄膜炎和術(shù)后炎癥都會(huì)導(dǎo)致BAB分解，復(fù)雜或長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)則會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥和BAB分解，從而增加了IOL閃輝的發(fā)生[1，38]。

三、閃輝現(xiàn)象與視覺質(zhì)量

晶狀體的老化會(huì)增加雜散光，在白內(nèi)障患者的眼睛里，光線通過晶狀體后是散射的，這些病理性的散射，會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜圖像模糊，降低患者的視力[39]。臨床研究顯示白內(nèi)障手術(shù)后雜散光明顯減少[40]。然而，正如前面提到的，IOL閃輝也會(huì)導(dǎo)致部分散射光，一些患者術(shù)后由于閃輝現(xiàn)象也可出現(xiàn)較高水平的雜散光[14，28，41]。Eva等[14]對(duì)植入疏水性丙烯酸IOL后10～15年的IOL閃輝變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)從術(shù)后10年到術(shù)后15年，閃輝持續(xù)增加，大多數(shù)患者在術(shù)后15年會(huì)有嚴(yán)重的閃輝，并且雜散光水平很高。但這對(duì)視功能有什么影響呢？閃輝現(xiàn)象對(duì)視覺功能的影響是一個(gè)較為爭(zhēng)議的問題[42]。

Furong等[43]對(duì)植入疏水性IOL后至少5年的患者進(jìn)行隨訪，根據(jù)IOL當(dāng)前情況，將患者分為IOL閃輝現(xiàn)象組和IOL表現(xiàn)正常的對(duì)照組，記錄了兩組患者的裸眼遠(yuǎn)視力(uncorrected distance visual acuity，UDVA)和矯正遠(yuǎn)視力(corrected distance visual acuity，CDVA)、點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)(point spread function，PSF)、調(diào)制傳遞函數(shù)(modulation transfer function，MTF)、對(duì)比敏感度(contrast sensitivity，CS)、雜散光和眼內(nèi)高階像差，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，IOL閃輝組的球差增加，PSF和MTF平均值降低，認(rèn)為IOL閃輝可能損害主觀的視覺性能，如CS，和客觀光學(xué)質(zhì)量如PSF、MTF、雜散光和球差。Oshika[44]等模擬了3種類型IOL中不同大小和密度的閃輝液泡，并利用MTF評(píng)價(jià)它們視網(wǎng)膜成像的差異，發(fā)現(xiàn)相同大小和密度的閃輝液泡在不同結(jié)構(gòu)參數(shù)的不同類型IOL中，對(duì)視網(wǎng)膜圖像質(zhì)量的影響是不同的。DeHoog[45]利用模型眼的光線追蹤研究衍射型多焦點(diǎn)IOL中的閃輝對(duì)光學(xué)質(zhì)量的影響，結(jié)果表明閃輝密度的增加會(huì)導(dǎo)致MTF的顯著下降，基于IOL設(shè)計(jì)的特性，多焦點(diǎn)IOL的MTF的損失比單焦點(diǎn)IOL更大，證實(shí)了Oshika的解釋。

值得關(guān)注的是，近期一項(xiàng)研究表明，即使IOL閃輝患者的矯正視力合理，但部分患者仍抱怨視覺質(zhì)量差，在給他們佩戴藍(lán)光遮光眼睛或偏光眼鏡(polarized glasses)后，患者抱怨的副作用能夠有所改善，如：CS提高、光暈和眩光強(qiáng)度降低、舒適度明顯提高，Borkenstein[46]推測(cè)可能是由于光線在進(jìn)入IOL被散射之前就被過濾了，從而減少了光的副作用。這為解決IOL閃輝現(xiàn)象提供了新的思路。

然而，關(guān)于閃輝現(xiàn)象對(duì)CS和MTF的影響文獻(xiàn)中存在矛盾數(shù)據(jù)。

最近，Weindler[27]采用將IOL加熱至45°,然后冷卻至37°加速老化的方法誘導(dǎo)38個(gè)單焦點(diǎn)疏水性IOL形成閃輝液泡，應(yīng)用圖片分析系統(tǒng)確定液泡的大小和數(shù)量，根據(jù)每平方毫米的液泡數(shù)(MVs/mm2)分為：0級(jí)(無)、1級(jí)(1～100 MVs/mm2)、2級(jí)(101～200 MVs/mm2)、3級(jí)(201～500 MVs/mm2)和4級(jí)(>500 MVs/mm2)。發(fā)現(xiàn)有限數(shù)量的閃爍(<500 MVs/mm2)對(duì)圖像質(zhì)量沒有影響，其光學(xué)質(zhì)量可與透明鏡片媲美，雖然隨著閃爍個(gè)數(shù)的增加，圖像質(zhì)量逐漸下降；但即使在嚴(yán)重閃輝的情況下(4級(jí))，對(duì)MTF的影響也很低，不太可能影響視覺質(zhì)量[27]。Lei[42]對(duì)術(shù)后2年出現(xiàn)IOL閃輝的患者進(jìn)行視覺表現(xiàn)的分析，用裂隙燈光束檢查散瞳后的IOL光學(xué)區(qū)，根據(jù)Tognetto[47]等的分類，按閃爍數(shù)量將閃輝的強(qiáng)度分為：0 級(jí)(缺失)，1級(jí)(痕跡：可數(shù)液泡)，2 級(jí)(中等：低密度不可數(shù)的液泡)和3 級(jí)(嚴(yán)重：高密度不可數(shù)的液泡)，評(píng)估閃輝的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)在該研究中，所有患者在術(shù)后兩年都有良好的CDVA，各組之間沒有差異，即使在閃輝最多(3級(jí))的患者中也是如此。由于嚴(yán)重的閃輝現(xiàn)象發(fā)生率很低且對(duì)患者視力影響小，因此Lei[42]認(rèn)為閃輝對(duì)視力的影響是很有限的。隨后，在Grzegorz[41]的研究中大多數(shù)IOL(6個(gè)IOL模型中的5個(gè))發(fā)現(xiàn)了閃輝現(xiàn)象，但只有20%的散射光達(dá)到了有可能阻礙視覺表現(xiàn)的水平。

值得注意的是，這些研究大多數(shù)都使用了主觀性的閃輝分級(jí)系統(tǒng)，使用這些標(biāo)準(zhǔn)的方法通常是不明確的，雖然閃輝的數(shù)量可能是影響視覺質(zhì)量的主要因素，但閃輝微泡的大小、密度、位置，IOL的厚度和折射率，以及瞳孔直徑都會(huì)影響閃輝對(duì)視網(wǎng)膜圖像質(zhì)量的干擾[1，44]。這種缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量可能會(huì)導(dǎo)致閃輝評(píng)估的變異性。此外另一個(gè)重要的變量是這些研究中使用的檢測(cè)視覺功能指標(biāo)的差異，以及它們的敏感性的差異。是否排除了IOL潛在影響視力的其他缺陷，如：IOL鈣化、變色等其他變性，也是至關(guān)重要的。這些因素可能會(huì)部分解釋上述研究結(jié)果的差異。

Stanojcic等[48]最近提出了一種基于高質(zhì)量裂隙燈圖像的定義更加精確的、分區(qū)更加精細(xì)的分級(jí)方法，這種更精細(xì)、重復(fù)性更好的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可能更適用于對(duì)現(xiàn)代IOL中少量或相對(duì)大量的閃輝的分級(jí)，同時(shí)精確定義了成像和環(huán)境亮度等參數(shù)，減少潛在的干擾因素，更有助于標(biāo)準(zhǔn)化IOL的閃光分級(jí)，并使用了包括功能對(duì)比敏感度(functional contrast sensitivity，F(xiàn)CS)的新的視覺評(píng)估方法；FCS被證明是一個(gè)更為敏感的指標(biāo)，可以反映微小的殘余屈光不正導(dǎo)致的視網(wǎng)膜圖像質(zhì)量的變化，適用于評(píng)估因IOL閃輝引起的散射光和球差增加對(duì)圖像產(chǎn)生的影響，反映IOL閃輝患者真實(shí)的視覺效果。Stanojcic將新的評(píng)分量表與之前的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)有很高的相關(guān)性，研究的結(jié)果進(jìn)一步證明，除非可能存在極大量的閃輝，否則在活體內(nèi)對(duì)視覺表現(xiàn)的影響微乎其微。同時(shí)，隨著IOL制作工藝的不斷改進(jìn)，防閃輝的材料已經(jīng)被用于IOL的研發(fā)，例如Clareon CNA0T0[49]和EnVista型IOL[7]，已經(jīng)被證實(shí)了有明顯的抑制閃輝的效果。

四、總結(jié)和展望

綜上所述，絕大多數(shù)研究表明IOL閃輝現(xiàn)象對(duì)視力沒有影響，但嚴(yán)重的閃輝會(huì)降低CS 或MTF，是影響視網(wǎng)膜圖像質(zhì)量的潛在的危險(xiǎn)因素。閃輝微泡在IOL中分布的位置(即中心區(qū)或周邊區(qū))，以及IOL折射率與視覺質(zhì)量的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

考慮到白內(nèi)障手術(shù)的適應(yīng)證正逐漸的擴(kuò)大到年輕患者，以及患者術(shù)后預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，關(guān)注IOL遠(yuǎn)期的視覺質(zhì)量變化是非常必要的。即使能保存較好的視力，眼科醫(yī)生和IOL制造商也應(yīng)該從中吸取經(jīng)驗(yàn)，最大限度的減少患者術(shù)后的潛在并發(fā)癥。建議任何包含新材料或新制造方法的IOL，都應(yīng)加強(qiáng)遠(yuǎn)期的研究試驗(yàn)和臨床觀察。隨著IOL制造和包裝技術(shù)的改進(jìn)以及新型防閃輝材料的的研發(fā)，IOL閃輝現(xiàn)象有望被否定。