胡正俊，何躍東

宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the cervix, MDA)也稱宮頸惡性腺瘤，臨床罕見，其組織學(xué)表現(xiàn)為分化極好的宮頸黏液腺體，與宮頸良性病變及正常宮頸腺體難以區(qū)分，且臨床癥狀缺乏特異性，惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移，早期診斷困難，往往因延誤診斷導(dǎo)致預(yù)后不良。我院2019年1月—2021年1月收治的19例MDA，其中5例漏診及誤診，漏誤診率26.3%，本文分析漏誤診患者的臨床資料，探討其漏診及誤診原因，為該疾病的早期診斷及治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組5例年齡為33～54(41.60±8.91)歲；病程1～61個(gè)月；均已婚，除1例未生育外，余4例孕產(chǎn)次數(shù)均為1次，其中1例已絕經(jīng)7年。

1.2臨床表現(xiàn)及醫(yī)技檢查 ①1例因“腹痛20 h”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科就診。全腹部CT提示，小腸多處腸管見同心圓征象，局部腸管及腸系膜腫脹，周圍脂肪間隙模糊，其近端管腔擴(kuò)張、積液，盆腔積液，多系腸套疊、伴腸梗阻，多處套頭內(nèi)見稍高密度影及不規(guī)則鈣化灶，合并蛔蟲癥待排查；膽囊體積增大，囊壁光滑，膽囊腔及膽囊管多發(fā)結(jié)石可能；子宮體下段左側(cè)壁見一多房分隔囊狀影，大小為3.3 cm×3.0 cm；雙側(cè)附件區(qū)見多發(fā)分隔囊狀影，部分融合，較大截面為11.2 cm×9.7 cm，壁薄而光滑，囊腫？囊腺瘤？其他？初步診斷為腸套疊、膽囊結(jié)石、雙側(cè)附件區(qū)囊腫。急診行剖腹探查，行部分小腸切除術(shù)+雙側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)+膽囊切除術(shù)，術(shù)后給予抗感染、止痛、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液等治療。術(shù)后病理顯示，小腸：絨毛狀管狀腺瘤；左右卵巢囊腫：均為黏液性囊腺瘤。②1例因“腹脹6個(gè)月，加重伴腹痛1個(gè)月”就診?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)腹部膨隆增大，無腹痛、排便異常，未就診；1個(gè)月前出現(xiàn)腹部脹痛伴肛門墜脹不適，大便量少、干燥，無異常陰道出血、流液。遂于我院門診就診，專科查體：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，少許血性分泌物，宮頸光滑，輕度舉擺痛；腹部膨隆，盆腔捫及大小23 cm×20 cm包塊，邊界清楚，輕壓痛。經(jīng)陰道彩超提示，盆腹腔巨大囊性占位，子宮內(nèi)膜回聲不均勻，厚0.6 cm，盆腹腔積液4.1 cm、3.1 cm。盆腹部增強(qiáng)CT顯示，盆腹腔巨大分隔狀囊性團(tuán)塊影，可見少許實(shí)性成分，增強(qiáng)可見右側(cè)卵巢血管蒂征，考慮右側(cè)附件來源腫瘤性質(zhì)病灶。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查見少量鱗狀上皮細(xì)胞呈炎性改變；人乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性?；颊哂诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡下右側(cè)卵巢腫瘤切除術(shù)+雙側(cè)卵巢切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。術(shù)后病理提示，右側(cè)卵巢：黏液性囊腺瘤；左側(cè)卵巢：未見異常；輸卵管未見異常。③3例分別因“月經(jīng)量增多5個(gè)月，膿性白帶增多3個(gè)月”“陰道排液3年，同房后陰道出血6個(gè)月”“陰道排液5年”就診，3例均反復(fù)多次行宮頸脫落細(xì)胞檢查未見異常、HPV均為陰性。

1.3誤診及漏診情況 本組中2例因盆腔包塊行手術(shù)治療，并誤診為卵巢黏液性囊腺瘤；3例反復(fù)多次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，其中1例行宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP)后仍發(fā)生漏診?？傮w漏誤診時(shí)間3～60個(gè)月。

1.4確診、治療及預(yù)后 ①1例因腸套疊手術(shù)后診斷為卵巢黏液性囊腺瘤，術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)下腹部膨隆伴腹脹，進(jìn)行性加重，復(fù)查全腹部增強(qiáng)CT提示，腹盆腔見兩個(gè)巨大囊狀低密度影，考慮卵巢來源病變，遂至我院就診。卵巢囊腫病理切片送至病理科會(huì)診提示，左右卵巢囊腫：黏液性囊腺瘤伴右側(cè)局灶交界性改變；小腸腫物：均考慮Peutz-Jeghers息肉。專科查體：宮頸暴露困難，子宮及雙側(cè)附件觸診不清，盆腔捫及直徑約30 cm包塊，邊界清楚，不活動(dòng)，推擠壓迫直腸。初步診斷為盆腔巨大包塊(卵巢黏液性交界性囊腺瘤復(fù)發(fā)？其他？)、Peutz-Jeghers綜合征。遂行盆腔巨大包塊切除術(shù)+右側(cè)輸卵管切除術(shù)+左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+闌尾切除術(shù)。術(shù)后病理提示，雙側(cè)卵巢見黏液性腺癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果，建議行宮頸活組織病理檢查明確卵巢腫瘤來源。最終病理結(jié)果：宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，左、右卵巢均見黏液性腺癌；結(jié)合形態(tài)及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果，符合“宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)”轉(zhuǎn)移。再次行開腹廣泛性全子宮切除術(shù)+左側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理顯示，宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，侵及間質(zhì)深1/3層(>1/2全層)，癌累及頸體交界及宮體內(nèi)膜、左卵巢、左輸卵管漿膜；未累及陰道斷端、左右宮旁、左右盆側(cè)壁手術(shù)切緣、右側(cè)盆腔腹膜和小腸粘連帶，癌未轉(zhuǎn)移至送檢的各組淋巴結(jié)；免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：CK7+，CK20-，PAX-2-，MCU-5+，MUC-6+，CDX-2-，SATB-2-，CA125-，MUC-2-，Ki-67陽性率約10%。術(shù)后予紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗方案化療5次，放療25次(后裝2次)，隨訪至今7個(gè)月未復(fù)發(fā)。②1例因盆腔包塊手術(shù)后診斷為卵巢黏液性囊腺瘤，術(shù)后腹部脹痛、肛門墜脹感等未見緩解，外院反復(fù)就診未發(fā)現(xiàn)異常，隨后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行宮頸活組織病理檢查并將病理切片送至我院會(huì)診，提示宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：CK7-、CK20-、MUC-6+、PAX-8+、P16小灶+、CDX-2-、SATB-2-、CEA-、Ki-67陽性率約55%。卵巢囊腫病理切片會(huì)診，提示右卵巢囊腫見黏液性腫瘤，考慮MDA轉(zhuǎn)移。?？撇轶w：宮頸呈桶狀增大，接觸性出血，累及陰道穹隆。診斷MDA Ⅳ期，建議行放化療?；颊哂枳仙即?順鉑方案化療2次，未手術(shù)。③3例反復(fù)多次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查陰性者中，1例第2次宮頸脫落細(xì)胞檢查見不明意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞，行陰道鏡下宮頸活組織病理檢查，經(jīng)病理科會(huì)診確診為MDA；?？撇轶w：宮頸肥大，呈桶狀，可見大小5 cm質(zhì)硬結(jié)節(jié)，無接觸性出血；宮體增大，質(zhì)中，無壓痛。初步診斷為MDA Ⅱa2期，術(shù)前予紫杉醇+順鉑化療1次后行剖腹探查術(shù)+盆腔多點(diǎn)活組織病理檢查，術(shù)中可見：子宮后壁下段見浸潤腫瘤組織，雙側(cè)主韌帶、骶韌帶、宮旁組織、陰道旁組織不同程度受累、增厚變硬，受癌累及組織接近盆側(cè)壁；膀胱后壁與子宮前壁粘連，膀胱表面見多個(gè)白色質(zhì)硬腫瘤結(jié)節(jié)；子宮后壁下段及直腸前壁見腫瘤組織浸潤；左閉孔、右髂內(nèi)、右髂外、右閉孔淋巴結(jié)增大變硬，余未見異常。術(shù)中冰凍活組織病理檢查提示，直腸表面結(jié)節(jié)及膀胱表面結(jié)節(jié)均見少量腺癌累及；右髂內(nèi)外1/2枚淋巴結(jié)及右閉孔1枚淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌。未進(jìn)一步擴(kuò)大手術(shù)范圍，囑患者出院后進(jìn)行化療+放療。1例先后4次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查均陰性，宮頸活組織病理檢查提示重度慢性宮頸及宮內(nèi)膜炎伴糜爛、鱗化，個(gè)別腺體輕度非典型增生，行宮頸LEEP治療，術(shù)后病理診斷MDA。專科查體：宮頸增大，直徑約4 cm；宮體增大如孕50 d，質(zhì)硬。初步診斷：MDAⅠb2期。給予紫杉醇+順鉑化療1次后行開腹廣泛性子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理顯示MDA，浸潤間質(zhì)>1/2全層，累及頸體交界處內(nèi)膜及間質(zhì)，轉(zhuǎn)移至左髂內(nèi)外淋巴結(jié)；癌未累及陰道穹隆及斷端、左右盆側(cè)壁手術(shù)切緣、雙側(cè)宮旁組織和雙側(cè)附件，未轉(zhuǎn)移至其余各組盆腔淋巴結(jié)。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：CK7+、CK20-、P53+、ER-、PR-、CEA灶性+、Ki-67異型腺體少數(shù)。術(shù)后定期隨訪，至今未復(fù)發(fā)。1例先后3次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查均陰性，宮頸LEEP術(shù)后病理提示慢性宮頸及宮頸內(nèi)膜炎伴糜爛、鱗化；專科查體：宮頸不肥大，光滑，無接觸性出血。入院行分段診斷性刮宮+宮頸錐切術(shù)，術(shù)中冰凍活組織病理檢查提示MDA，遂行開腹廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣。術(shù)后病理顯示MDA，癌灶位于宮頸管上段至頸體交界處，浸潤宮頸間質(zhì)近宮旁并累及宮體下段肌層；癌未累及左右宮旁、左右盆側(cè)壁手術(shù)切緣、陰道斷端、雙側(cè)附件及所送盆腔各組淋巴結(jié)。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：CEA散在+、HMPG++、P16+、Ki-67陽性率約5%。隨訪至今未復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1疾病概述 MDA是一類臨床罕見的宮頸腺癌，其發(fā)病率為宮頸腺癌的1%～3%，占所有宮頸癌的0.15%～0.45%[1]。2014年WHO腫瘤分類中，將宮頸胃型腺癌歸為宮頸黏液腺癌的一種，而MDA是宮頸胃型腺癌中的高分化亞型[2]。MDA的典型特征是分化極好的宮頸黏液腺體，與正常宮頸腺體極為相似，且病灶常位于宮頸間質(zhì)的深部，因此臨床上宮頸細(xì)胞學(xué)檢查大多是正常的，宮頸小塊表淺活組織病理檢查漏診率高。MDA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其發(fā)病與HPV感染無關(guān)。據(jù)報(bào)道大約10%的MDA與Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)[1]，Peutz-Jeghers綜合征是一種常染色體顯性遺傳綜合征，常由STK11基因的生殖系突變引起，與胃腸道腫瘤及多種女性生殖道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而STK11基因突變在MDA的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，有研究顯示，在55%的MDA患者中發(fā)現(xiàn)了STK11基因的體細(xì)胞突變[3]。有學(xué)者認(rèn)為，小葉狀宮頸內(nèi)膜腺體增生(LEGH)為MDA的癌前病變，因二者具有相似的組織學(xué)特征及染色體突變，但其轉(zhuǎn)化機(jī)制尚不明確[4]。Takatsu等[3]發(fā)現(xiàn)，LEGH的一個(gè)亞群表現(xiàn)出了相同的X染色體失活模式，其可能是MDA和宮頸腺癌等惡性腫瘤前驅(qū)病變，此外，STK11基因突變可能參與了LEGH向MDA的進(jìn)展過程。目前，MDA的治療方案與同期宮頸腺癌相同，術(shù)前已確診的早期MDA患者以手術(shù)治療為主，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果輔以放化療；晚期MDA多采用以放療為主的綜合治療。與普通宮頸腺癌相比，MDA更易發(fā)生淋巴脈管浸潤、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、卵巢轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[5]。而晚期MDA與不良預(yù)后相關(guān)，據(jù)報(bào)道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期MDA患者的平均生存期分別為60.0、38.0、22.8和5.4個(gè)月[6]。

2.2診斷

2.2.1臨床表現(xiàn)：MDA常表現(xiàn)為陰道大量排液，呈水樣或黏液樣，也可表現(xiàn)為接觸性或絕經(jīng)后陰道出血、間斷性下腹痛、腹脹等[7]。婦科檢查：因MDA具有高度浸潤的特點(diǎn)，病變多位于宮頸間質(zhì)上部，通常不會(huì)形成界限分明的病灶，故部分患者宮頸外觀正常，肉眼無明顯異常改變。部分患者可發(fā)現(xiàn)宮頸肥大，呈桶狀增粗、質(zhì)地硬[1]。部分可見宮頸糜爛樣改變或菜花樣贅生物。

2.2.2影像學(xué)檢查：臨床上常用的檢查手段有盆腔超聲、CT、MRI等，影像學(xué)檢查顯示宮頸多房性囊性病變侵犯宮頸間質(zhì)深部，且含有實(shí)性成分可能提示宮頸惡性病變[8]。超聲檢查可表現(xiàn)為多發(fā)囊性病變或?qū)嵭圆∽?，病灶邊緣光滑，周圍血管增多，其與宮頸納氏囊腫的鑒別要點(diǎn)為MDA伴有病灶周圍的血管增生[1]。與CT相比，MRI的軟組織分辨率高，在診斷MDA上更具優(yōu)勢，有文獻(xiàn)提出，MRI可以反映某些宮頸腫瘤的組織病理學(xué)類型[9]。MDA的MRI表現(xiàn)為子宮頸增大，宮頸間質(zhì)多發(fā)囊性病灶，囊腫在T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，增強(qiáng)后囊腫明顯強(qiáng)化；因伴有不同程度的實(shí)性成分，MDA病灶在磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像中呈不同程度的擴(kuò)散受限[10-11]。已病理證實(shí)MDA者，CT及MRI檢查有助于判斷有無轉(zhuǎn)移，可指導(dǎo)治療方式的選擇。

2.2.3宮頸細(xì)胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查：MDA組織分化極好，常浸潤宮頸間質(zhì)深部，且病灶多為局灶性，故常規(guī)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查陽性率低，宮頸表淺、小塊活組織病理檢查容易漏診。臨床上建議采用宮頸和宮頸管的深部活組織病理檢查(>5 mm)或?qū)m頸錐切以提高診出率。也有學(xué)者建議，宮頸管活組織病理檢查深度可>8 mm，若發(fā)現(xiàn)腺體浸潤即可考慮MDA，因正常宮頸腺體深度不會(huì)超過7 mm[12]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，宮頸細(xì)胞學(xué)和活組織病理檢查對(duì)MDA的檢出率分別為32.7%和50.7%，而在142例接受宮頸活組織病理檢查的患者中有30例經(jīng)2～5次檢查后方診斷MDA[13]。Lee等[6]研究顯示，宮頸細(xì)胞學(xué)、活組織病理檢查和錐切術(shù)對(duì)MDA的檢出率分別為7.6%、62.5%和40.0%，其中有6例(35.3%)因婦科良性疾病行子宮切除術(shù)后被意外診斷為MDA。

2.2.4免疫組織化學(xué)：HIK1083和MUC-6是胃幽門腺黏蛋白的特異性標(biāo)志物，在MDA中有較高的陽性表達(dá)率，據(jù)報(bào)道有81%的MDA病例可檢測到MUC-6陽性[14]，而在其他宮頸腺癌中僅輕微表達(dá)，但需注意LEGH中也可表達(dá)HIK1083。CEA、P53在MDA中均呈陽性或強(qiáng)陽性表達(dá)而宮頸正常腺體呈陰性，P16、PR和ER在MDA中呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)增高，這些指標(biāo)均有助于鑒別宮頸良性和惡性病變[1]。AB/PAS特殊染色時(shí)MDA腺體呈紅色，而正常宮頸腺體呈紫色，亦有助于鑒別MDA與正常宮頸腺體[15]。CK20是一種Ⅰ型細(xì)胞角蛋白，特異性存在于胃和腸黏膜中，據(jù)報(bào)道有49%的MDA病例局部CK20呈陽性[14]。CK7(Ⅱ型細(xì)胞角蛋白家族)在除宮頸鱗癌外的大多數(shù)鱗癌中均為陰性，CK7在宮頸腺癌中的陽性表達(dá)率為100%，在宮頸鱗癌中的陽性表達(dá)率為87%，可作為鑒別宮頸腺癌和其他來源鱗癌的輔助標(biāo)志物[1]。

2.3鑒別診斷 ①與宮頸腺體良性增生，如LEGH、宮頸內(nèi)膜異位癥等相鑒別。LEGH表現(xiàn)為多發(fā)囊性病灶，組織學(xué)上較難區(qū)分LEGH和MDA，LEGH表現(xiàn)為宮頸腺體排列有序，呈分葉狀增生，局限于宮頸壁表面1/2，缺乏浸潤特征，而MDA表現(xiàn)為大小和形狀各異的腺體排列隨意，廣泛浸潤間質(zhì)，通常伴有局灶性結(jié)締組織增生和細(xì)胞異型性[16]。目前認(rèn)為LEGH是宮頸良性病變，有學(xué)者將部分存在細(xì)胞異型性，但沒有宮頸間質(zhì)浸潤證據(jù)的LEGH，命名為非典型LEGH，并認(rèn)為非典型LEGH是MDA或?qū)m頸胃型腺癌的癌前病變，對(duì)于非典型LEGH建議手術(shù)完全切除[17]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，LEGH的臨床惡變率為1.4%[18]。②與其他類型宮頸腺癌相鑒別。腫瘤細(xì)胞內(nèi)無明確的黏液，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，大多數(shù)可通過HPV檢測與MDA鑒別，免疫組織化學(xué)可進(jìn)一步加以鑒別。③MDA與女性生殖道其他部位的同步黏液性病變有關(guān)，如子宮內(nèi)膜、輸卵管及卵巢，但對(duì)于形態(tài)分化良好的MDA和部分卵巢黏液性腫瘤，可能很難區(qū)分卵巢腫瘤是原發(fā)病灶還是轉(zhuǎn)移病灶，而明確卵巢腫瘤的來源對(duì)于治療方案的制定及預(yù)后至關(guān)重要，對(duì)卵巢黏液性腫瘤進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測可能有助于鑒別其來源。

2.4漏誤診原因分析 ①M(fèi)DA早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被忽略，部分病例在子宮切除后才得以確診。另外，MDA病變多位于宮頸間質(zhì)深部，宮頸外觀常無特異性改變，且MDA是非HPV相關(guān)宮頸癌中最常見亞型，即通過常規(guī)的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測難以篩查出早期MDA，而宮頸表淺、小塊活組織病理檢查亦容易漏診[19]。在本組病例中，3例反復(fù)多次行宮頸脫落細(xì)胞檢查和HPV檢測均未見異常。②MDA可與女性生殖道其他部位的黏液性病變同步發(fā)生，如卵巢黏液性腫瘤，患者常以卵巢病變或盆腔包塊就診，極易忽略宮頸的病變，導(dǎo)致MDA漏診，延誤治療時(shí)機(jī)。本組病例中，2例因盆腔巨大包塊就診，手術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)為卵巢黏液性腫瘤，但術(shù)后因臨床癥狀未緩解且進(jìn)行性加重反復(fù)就診，經(jīng)病理會(huì)診并結(jié)合免疫組織化學(xué)分析，最終診斷為MDA伴卵巢轉(zhuǎn)移。但確診時(shí)已是癌癥晚期，預(yù)后不良。

2.5防范漏誤診措施 MDA較為罕見，早期無特異性臨床表現(xiàn)、宮頸細(xì)胞學(xué)及活組織病理檢查陽性率低，臨床和病理誤診率及漏診率都很高，目前尚無有效的篩查方法，因此需要臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，避免延誤診斷錯(cuò)過最佳治療時(shí)期，從而改善患者預(yù)后。對(duì)于陰道分泌物呈水樣或異常陰道出血者，當(dāng)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查與臨床癥狀不符時(shí)，需結(jié)合影像學(xué)檢查，若提示宮頸呈多囊性改變者，應(yīng)當(dāng)警惕MDA，并進(jìn)一步行宮頸深部活組織病理檢查或?qū)m頸錐切等檢查。另外，對(duì)于Peutz-Jeghers綜合征患者應(yīng)該定期進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)和經(jīng)陰道超聲檢查。