李婷婷，姜艷芳

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 基因診斷中心，長(zhǎng)春 130021

慢性HBV感染免疫耐受期患者是否應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療一直存在爭(zhēng)議。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外各個(gè)乙型肝炎指南對(duì)免疫耐受期的定義和治療意見(jiàn)不完全一致，主要體現(xiàn)在HBV DNA不同水平的定義，且大部分指南對(duì)HBsAg的滴度無(wú)明確界定，因此導(dǎo)致對(duì)免疫耐受期的定義并不清晰。

目前有研究[1]認(rèn)為，慢性HBV感染免疫耐受期患者由于其肝臟內(nèi)不存在炎癥，其ALT是正常的，因此不需要治療，發(fā)生肝癌的可能性比較小[2]。但也有研究[3]顯示：病毒載量高、轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性乙型肝炎(CHB)患者，約20%ALT水平持續(xù)正常的CHB患者存在著潛在的肝臟炎癥。

雖然免疫耐受期患者可通過(guò)肝活檢的組織學(xué)證據(jù)排除潛在的肝臟炎癥或纖維化。但是通過(guò)定期的肝活檢來(lái)確定患者是否存在肝臟炎癥是不切實(shí)際的。相關(guān)的免疫學(xué)研究[4]表明，免疫耐受期患者可能沒(méi)有T淋巴細(xì)胞耐受的免疫特性。Kennedy等[5]研究發(fā)現(xiàn),免疫耐受期患者與免疫活動(dòng)期患者的T淋巴細(xì)胞因子譜無(wú)明顯差異。這些研究表明免疫耐受期患者雖然轉(zhuǎn)氨酶正常，但并不代表其肝臟內(nèi)沒(méi)有炎癥和纖維化發(fā)生。HBV DNA的整合率是預(yù)測(cè)肝癌發(fā)病的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。已有證據(jù)[6-7]表明，慢性HBV感染免疫耐受期患者存在顯著肝臟病理學(xué)變化，且有肝癌或死亡高風(fēng)險(xiǎn)，這部分人群及早行抗病毒治療，也可獲得較高的免疫應(yīng)答率。

Kim等[8]通過(guò)建立馬爾可夫模型，發(fā)現(xiàn)CHB患者在免疫耐受階段開(kāi)始抗病毒治療與將治療推遲到活動(dòng)性肝炎階段相比，可降低肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論是否支持免疫耐受期患者在現(xiàn)階段接受抗病毒治療，研究者都非常強(qiáng)調(diào)抗病毒治療對(duì)于CHB管理的重要地位，并一致認(rèn)為CHB患者進(jìn)行抗病毒治療可延緩疾病進(jìn)展，改善生存時(shí)間和生活質(zhì)量[9]。

如何制訂慢性HBV感染免疫耐受期患者精準(zhǔn)的治療策略，確定更合適的治療方案，精準(zhǔn)定義CHB患者的免疫耐受期是關(guān)鍵。明確免疫耐受期，需要綜合考慮以下預(yù)測(cè)因素：(1)處于免疫耐受期的CHB患者，出現(xiàn)ALT升高需考慮脂肪肝的影響(脂肪肝在亞洲的發(fā)病率約29.6%[10])，免疫清除期的患者可能在某一時(shí)間段出現(xiàn)ALT正常，因此，不能僅用ALT水平來(lái)界定；(2)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，ALT正常，當(dāng)HBV DNA<107IU/ml時(shí)，需明確是不是真正地處于免疫耐受期，是否有可能進(jìn)入免疫清除期；(3)HBsAg可用于界定免疫耐受期，具體的數(shù)值還有待進(jìn)一步明確[11]；(4)肝活檢和肝臟彈性檢查等非侵入性檢查有助于判斷免疫耐受期患者[12-13]。Sonneveld等[14]認(rèn)為如果可以使用非侵入性方法排除肝纖維化，不鼓勵(lì)單純?yōu)榱嗽u(píng)估炎癥活動(dòng)性而行肝活檢；(5)血清HBV RNA可以考慮做為免疫耐受期患者的臨床標(biāo)志物[15]；(6)采用代謝組學(xué)等新方法預(yù)測(cè)免疫耐受期[16]。(7)對(duì)于存在肝硬化及肝癌等家族史的免疫耐受期患者，也需要積極抗病毒治療[19]。

Schoeman等[17]發(fā)現(xiàn),免疫耐受期患者存在甘油磷脂的減少和血漿蛋白原種類(lèi)的增加，推測(cè)可能是HBV影響了甘油-3-磷酸-NADH穿梭系統(tǒng)，引起膽堿甘油磷脂的持續(xù)降低，可作為預(yù)測(cè)免疫耐受期的代謝標(biāo)志物。NatureCommunications近期發(fā)表的一項(xiàng)大型縱向多組學(xué)譜整合分析[18]發(fā)現(xiàn),每個(gè)人都有獨(dú)特而穩(wěn)定的分子譜，為未來(lái)基于縱向監(jiān)測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。據(jù)此未來(lái)也可建立預(yù)測(cè)免疫耐受期患者的多組學(xué)圖譜。

未來(lái)可以將慢性HBV不同感染的臨床階段特征進(jìn)行建模，模型中的特征參數(shù)不僅應(yīng)包括患者的HBV DNA、HBV DNA基因型/亞基因型、HBV RNA、ALT、HBeAg血清水平等臨床數(shù)據(jù)，也包括膽堿甘油磷脂等代謝組學(xué)參數(shù)，進(jìn)一步應(yīng)用人工智能及系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)將CHB患者的臨床數(shù)據(jù)、圖像數(shù)據(jù)及多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，實(shí)現(xiàn)CHB患者的精準(zhǔn)治療?？傊庖吣褪芷诨颊邞?yīng)該考慮接受抗病毒治療，以提高CHB的總體治療率，并降低肝硬化和肝癌的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。