匡俊鑫, 阿力木·吾甫爾, 韓登峰
急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS),又稱為急性腦梗死,好發(fā)于60歲以上的老年人群,具有高患病率、高致死率和高致殘率的特點(diǎn)。近年來(lái),它的發(fā)病率和死亡率繼續(xù)呈現(xiàn)出上升趨勢(shì),首次發(fā)病年齡趨于年輕化[1]。青年急性缺血性腦卒中作為卒中的特殊類型,占到所有類型腦卒中的10%~14%[2,3]。其病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制與老年缺血性腦卒中可能存在較大差異,老年缺血性腦卒中的少見(jiàn)病因或危險(xiǎn)因素可能在青年缺血性腦卒中很常見(jiàn),部分青年缺血性腦卒中更是找不到明確病因。通過(guò)尋找卒中事件發(fā)生的原因,進(jìn)而對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制與治療是降低卒中危害、減輕疾病負(fù)擔(dān)最有效的方法,也一直是研究的熱點(diǎn)。
脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]是一種特殊的脂蛋白,其濃度主要與遺傳相關(guān),成分類似于低密度脂蛋白,但其理化性質(zhì)與致病作用與低密度脂蛋白存在較大差異。雖然血漿脂蛋白a已被多個(gè)研究證實(shí)是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4~6],但其臨床應(yīng)用價(jià)值在急性缺血性腦卒中診療過(guò)程中常被忽略。既往的研究發(fā)現(xiàn)青年缺血性卒中患者脂蛋白a水平顯著高于老年組患者,這提示脂蛋白a可能是不明原因型青年缺血性腦卒中的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素[7]。本研究采用回顧性分析的方法,探究血漿脂蛋白a與新疆地區(qū)青年急性缺血性腦卒中的關(guān)系,并分析這種關(guān)系在不同民族間的差異,旨在為青年缺血性腦卒中的預(yù)防與治療提供理論基礎(chǔ)。
1.1 研究對(duì)象 選取2016年7月至2020年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中心住院的青年急性缺血性腦卒中患者316例作為青年卒中組。隨機(jī)選取同期住院青年非卒中患者637例作為青年非卒中組,主要包括前庭周圍性眩暈、特發(fā)性震顫、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、軀體形式障礙、分離轉(zhuǎn)換性障礙的患者。青年卒中組納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT和(或)頭部核磁共振證實(shí)腦部存在責(zé)任缺血灶;②發(fā)病72 h內(nèi)入院;③年齡處于18~45歲之間;④首次發(fā)病,既往無(wú)腦血管疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn):①動(dòng)脈炎、腦血管畸形、藥物、易栓癥等少見(jiàn)病因引起的缺血性腦卒中;②既往有自身免疫性疾病或長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物;③發(fā)病前2 w有明確的呼吸道、消化道、泌尿道或其它部位的感染史;④存在血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重的肝、腎疾病或惡性腫瘤病史;⑤近3 m內(nèi)有過(guò)重大外傷或手術(shù)史;⑥具有痛風(fēng)病史或因服用呋塞米、氫氯噻嗪、吡嗪酰胺、煙酸等藥物引起的高尿酸血癥;⑦近3 m內(nèi)服用過(guò)B族維生素、氨甲蝶呤或者抗癲癇藥物等影響血同型半胱氨酸水平的藥物;⑧病史及臨床輔助檢查資料等不全者。青年非卒中組納入標(biāo)準(zhǔn):既往無(wú)腦血管疾病病史,年齡處于18~45歲之間,此次入院經(jīng)頭顱CT和(或)頭部核磁共振證實(shí)未見(jiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和(或)其它動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病。余同病例組排除標(biāo)準(zhǔn)②~⑧。本研究取得了所有入組對(duì)象的知情同意,并獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料收集 所有的入組對(duì)象均經(jīng)過(guò)詳細(xì)的病史詢問(wèn)及體格檢查,收集他們的姓名、住院號(hào)、入院日期、性別、年齡、民族、身高、體重,記錄有無(wú)吸煙史、飲酒史,有無(wú)高血壓、2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動(dòng)、卵圓孔未閉合、心臟瓣膜病等心臟疾病病史等資料。
1.2.2 實(shí)驗(yàn)室資料收集 所有的入組對(duì)象均在入院的次日清晨抽取外周靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查,并于采血前8 h禁食、水。常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目包括:血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、血液生化指標(biāo)、凝血功能、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸等。血常規(guī)采用日本SYSMEX公司生產(chǎn)的XE-2100型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。尿常規(guī)采用全自動(dòng)尿常規(guī)檢測(cè)儀檢驗(yàn)。糞便常規(guī)采用顯微鏡鏡檢以及配套檢測(cè)試劑嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行檢驗(yàn)。血液生化指標(biāo)采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀,按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行測(cè)定和分析,其中尿酸的檢測(cè)應(yīng)用氧化酶法。凝血功能檢測(cè)采用ACL TOP全自動(dòng)血凝分析儀,試劑為原裝配套試劑。甲狀腺功能采用羅氏e601化學(xué)發(fā)光儀及試劑盒定量檢測(cè)。糖化血紅蛋白檢測(cè)使用伯樂(lè)D10糖化血紅蛋白分析儀,試劑為伯樂(lè)配套試劑。同型半胱氨酸檢測(cè)方法為酶循環(huán)法,檢測(cè)儀器和配套試劑為美國(guó)公司生產(chǎn)的貝克曼DXC800全自動(dòng)生化分析儀和配套試劑。
1.2.3 輔助檢查資料收集 所有的入組對(duì)象均在入院24 h內(nèi)行頭顱CT和(或)頭部核磁共振,其中頭部核磁共振至少包括T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體衰減恢復(fù)序列(FLAIR)、彌散加權(quán)成像(DWI)及表觀彌散系數(shù)(ADC)圖。入院后3 d內(nèi)完善24 h動(dòng)態(tài)心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和(或)經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖等檢查明確有無(wú)心臟疾病。
2.1 青年卒中組與非卒中組一般資料比較 青年卒中組共316例,其中男性265例,女性51例,民族主要有漢族(229例)、維吾爾族(44例)、哈薩克族(15例)。青年非卒中組共637例,其中男性310例,女性327例,民族主要有漢族(346例)、維吾爾族(163例)、哈薩克族(78例)。此外,兩組中還有少量回族、柯?tīng)柨俗巫?、蒙古族、俄羅斯族等族別。兩組的年齡、房顫、卵圓孔未閉合、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。青年卒中組的男性比例、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病、其它心臟疾病、總膽固醇、脂蛋白a、同型半胱氨酸、尿酸、白細(xì)胞水平高于青年非卒中組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。青年卒中組的高密度脂蛋白膽固醇水平低于青年非卒中組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。
表1 青年卒中組與青年非卒中組一般資料比較
2.2 不同民族間血漿Lp(a)濃度的比較 按照族別分別比較青年卒中組與青年非卒中組的血漿Lp(a)濃度。漢族研究對(duì)象中,青年卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為130.19(196.08),青年非卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為86.90(142.04)。維吾爾族研究對(duì)象中,青年卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為177.44(230.61),青年非卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為111.00(188.50)。哈薩克族研究對(duì)象中,青年卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為155.98(196.50),青年非卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為86.50(109.85)。不論是漢族、維吾爾族還是哈薩克族,均顯示青年卒中組的血漿Lp(a)濃度高于青年非卒中組(P<0.05)。在青年卒中組中,維吾爾族的血漿Lp(a)濃度最高,哈薩克族次之,漢族最低(P<0.05)。在青年非卒中組中,維吾爾族血漿Lp(a)濃度最高,漢族次之,哈薩克族最低(P<0.05)。(見(jiàn)圖1)。
圖1 不同民族間血漿脂蛋白a濃度的比較
2.3 青年急性缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 在血漿脂蛋白a濃度與青年急性缺血性腦卒中的Logistic回歸分析中,因?yàn)锽MI、TG濃度、Lp(a)濃度、Hcy濃度為偏態(tài)分布,將它們的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為以常數(shù)e為底的自然對(duì)數(shù)值,符合正態(tài)分布后再進(jìn)行線性回歸分析。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示lnLp(a)水平與青年急性缺血性腦卒中相關(guān)(OR=1.472,95%CI1.286~1.685,P<0.05)。在多因素Logistic回歸分析中,調(diào)整完男性、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病、其它心臟疾病、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、尿酸、白細(xì)胞這些因素后,顯示lnLp(a)水平與青年急性缺血性腦卒中明顯相關(guān)(OR=1.601,95%CI1.342~1.910,P<0.05)。提示脂蛋白a可能是青年急性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一(見(jiàn)表2)。
2.4 不同民族血漿Lp(a)濃度與青年急性缺血性腦卒中的關(guān)系 利用多因素logistic回歸分析青年卒中組中漢族患者血Lp(a)濃度與發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,調(diào)整完其它主要因素之后,結(jié)果顯示漢族青年的血脂蛋白a濃度對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.751(95%CI1.404~2.183,P<0.05)。提示脂蛋白a可能是漢族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。按照脂蛋白a濃度值的四分位數(shù)將漢族研究對(duì)象均分為人數(shù)近似相等的四等份。調(diào)整完其它主要因素后,結(jié)果顯示隨著血漿脂蛋白a濃度增加,漢族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也增加。漢族研究對(duì)象中,Lp(a)濃度最高四分位數(shù)水平的研究對(duì)象相對(duì)于最低四分位數(shù)水平的研究對(duì)象,急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為4.948(95%CI2.528~9.686,P<0.05)(見(jiàn)表3)。
表3 血漿脂蛋白a濃度與漢族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的關(guān)系
利用多因素logistic回歸分析青年卒中組中維吾爾族患者血Lp(a)濃度與發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,調(diào)整完其它主要因素之后,結(jié)果顯示維吾爾族青年的血脂蛋白a濃度對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.385(95%CI0.878~2.186,P>0.05)。維吾爾族研究對(duì)象中,Lp(a)濃度最高四分位數(shù)水平的研究對(duì)象相對(duì)于最低四分位數(shù)水平的研究對(duì)象,急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為2.900(95%CI0.732~11.480,P>0.05)。隨著血漿脂蛋白a濃度增加,并未發(fā)現(xiàn)維吾爾族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加,脂蛋白a可能不是維吾爾族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表4)。
表4 血漿脂蛋白a濃度與維吾爾族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的關(guān)系
利用多因素logistic回歸分析青年卒中組中哈薩克族患者血Lp(a)濃度與發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,調(diào)整完其它主要因素之后,結(jié)果顯示哈薩克族青年的血脂蛋白a濃度對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為2.314(95%CI0.928~5.769,P>0.05)。哈薩克族青年研究對(duì)象中,Lp(a)濃度最高四分位數(shù)水平的研究對(duì)象相對(duì)于最低四分位數(shù)水平的研究對(duì)象,急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為3.301(95%CI0.257~42.440,P>0.05)。隨著血漿脂蛋白a濃度增加,并未發(fā)現(xiàn)哈薩克族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加,脂蛋白a可能不是哈薩克族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表5)。
表5 血漿脂蛋白a濃度與哈薩克族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的關(guān)系
缺血性腦卒中是多種腦血管病危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果,動(dòng)脈粥樣硬化是主要的病因和發(fā)病機(jī)制。高血壓、糖尿病、吸煙、大量飲酒等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。臨床實(shí)際上發(fā)現(xiàn),部分青年患者并未罹患上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中的疾病,但依舊發(fā)生嚴(yán)重的腦血管事件,這可能意味著非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有著更加重要的作用。此外,TOAST分型[8]在青年缺血性腦卒中的分型中常不如老年卒中清晰、明確。很多未發(fā)現(xiàn)明確傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的青年缺血性卒中往往被簡(jiǎn)單的分型為小動(dòng)脈閉塞型或者不明原因型,這可能對(duì)他們卒中的預(yù)防和治療會(huì)帶來(lái)一定的誤導(dǎo)。
脂蛋白a屬于脂蛋白家族,主要在肝臟合成,80%的正常人血漿濃度在200 mg/L以下,個(gè)別人濃度可超過(guò)1000 mg/L[9]。脂蛋白a結(jié)構(gòu)類似于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),因具有獨(dú)特的載脂蛋白a[Apo(a)],所以在生理和致病機(jī)制上與LDL-C具有差異[10~12]。人類Lp(a)在血漿中的濃度主要由6號(hào)染色體上的LPA基因決定,LPA基因內(nèi)部KIV-2 CNV的多態(tài)性、5’端五核苷酸重復(fù)序列以及單核苷酸多態(tài)性等遺傳變異均可影響到Lp(a)水平,這也使得人類的血漿Lp(a)濃度具有較高的種族/民族差異[13,14]。此外一些非遺傳因素,如激素、炎癥、肝臟疾病、腎臟疾病對(duì)脂蛋白a濃度也會(huì)造成一定的影響[15]。Lp(a)在傷口愈合、組織修復(fù)、血管重塑以及抗腫瘤方面可能發(fā)揮一定的作用,但具體生理作用尚不明確。目前研究認(rèn)為脂蛋白a存在兩大致病機(jī)制。其一為促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用,同氧化型低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)一樣,Lp(a)也具有載脂蛋白B100,可結(jié)合于清道夫受體,通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞吞飲作用遷入內(nèi)膜下,刺激平滑肌細(xì)胞增殖,并分化成巨噬細(xì)胞,從而進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞,引起結(jié)締組織增生,從而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[13,16]。此外,Sotirious[17]的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Apo(a)是一種促炎分子,脂蛋白a通過(guò)Apo(a)直接與白細(xì)胞β2-整合蛋白MAC-1(β2-integrin Mac-1)相互作用,促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和單核細(xì)胞的跨血管內(nèi)膜遷移,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Lp(a)還可干擾人體內(nèi)的纖溶系統(tǒng),Mclean[18]的研究表明,Lp(a)可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原與它的激活物結(jié)合,促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑的表達(dá),抑制纖溶酶原的活性,降低纖維蛋白的溶解作用,從而導(dǎo)致體內(nèi)血栓的形成。通過(guò)上述致病機(jī)制,可能會(huì)過(guò)早地發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,并最終導(dǎo)致卒中事件的發(fā)生。
本研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白a濃度在青年卒中組和非卒中組中均呈偏態(tài)分布,且青年卒中組的濃度明顯高于青年非卒中組,與付磊[19]、吳軍等[20]報(bào)道一致。此外,針對(duì)不同民族脂蛋白a濃度的研究中,還發(fā)現(xiàn)維吾爾族無(wú)論是在青年卒中組還是非卒中組其平均濃度都高于漢族和哈薩克族。一項(xiàng)為期5 y由30239例年齡≥45歲的美國(guó)黑人和白人參與的大型隊(duì)列研究中,研究者檢驗(yàn)了血清脂蛋白a水平與缺血性卒中之間的相關(guān)性后,認(rèn)為脂蛋白a是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素[21]。在中國(guó)上海進(jìn)行的一項(xiàng)基于社區(qū)的大型前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)隨著血漿Lp(a)濃度升高,人群的卒中的發(fā)生率也隨之升高,最高三分位數(shù)的參與者相對(duì)于最低三分位數(shù)的參與者,風(fēng)險(xiǎn)比為1.34(95%CI1.06~1.70),證明了中國(guó)成年人Lp(a)濃度與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[22]。Li[23]和Fu[24]的研究在發(fā)現(xiàn)了血漿脂蛋白a升高與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性的同時(shí),也觀察到這種關(guān)聯(lián)在男性和年輕患者中可能會(huì)更加顯著。我們探究了血漿脂蛋白a濃度與新疆地區(qū)青年急性缺血性腦卒中關(guān)系,經(jīng)過(guò)logistic回歸分析,調(diào)整完男性、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病等因素后,顯示血漿Lp(a)濃度的自然對(duì)數(shù)值與青年急性缺血性腦卒中明顯相關(guān)(OR=1.601,95%CI1.342~1.910,P<0.05)。脂蛋白a可能是青年急性缺血性腦卒中的潛在危險(xiǎn)因素之一,與既往的研究得出相同的結(jié)論。值得注意的是,我們也探究了民族差異在血清脂蛋白a與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)性之間的作用,結(jié)果顯示漢族青年的血脂蛋白a濃度的自然對(duì)數(shù)值對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.751(95%CI1.404~2.183,P<0.05)。隨著血漿Lp(a)濃度的升高,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增加,最高四分位數(shù)水平相對(duì)于最低四分位數(shù)水平,急性缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為4.948(95%CI2.528~9.686,P<0.05)。但是在維吾爾族與哈薩克族中,并未顯示出隨著Lp(a)濃度的增加,青年卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢(shì)。Lp(a)可能并不是這兩個(gè)民族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。但這兩個(gè)民族的研究對(duì)象數(shù)量較漢族少,特別是哈薩克族,可能對(duì)最終的結(jié)果產(chǎn)生的一定的影響,需要后續(xù)更多的大樣本研究來(lái)進(jìn)一步探究。
本研究存在一定的局限性。首先,本研究為回顧性研究,在研究對(duì)象的選擇時(shí)無(wú)隨機(jī)分組,無(wú)分配隱藏,因此存在一定的選擇偏倚;此外還可能存在未知的混雜偏倚,會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響;并且不能明確血漿脂蛋白a濃度與青年急性缺血性腦卒中的因果關(guān)系。另外,本研究?jī)H針對(duì)新疆地區(qū)的青年卒中患者,結(jié)論適用范圍有限。最重要的是,本研究的樣本量較少,特別是在探究關(guān)聯(lián)性的民族差異方面顯得尤為有限,后續(xù)有必要在新疆地區(qū)進(jìn)一步開(kāi)展大樣本的前瞻性研究。
綜上所述,血漿脂蛋白a濃度與新疆地區(qū)青年發(fā)生急性缺血性腦卒中具有關(guān)聯(lián)性。進(jìn)一步探究關(guān)聯(lián)性的民族差異,發(fā)現(xiàn)血漿脂蛋白a濃度與漢族青年發(fā)生急性缺血性腦卒中密切相關(guān),在維吾爾族與哈薩克族青年中未顯示出關(guān)聯(lián)性。