習(xí)書晗，沈 威，易 瑋*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.廣東三九腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510510)

創(chuàng)傷性顱腦損傷是世界范圍內(nèi)引起死亡和殘疾的主要原因之一，給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，不同國(guó)家每年因顱腦損傷入院的患者達(dá)200～600人/10萬(wàn)人[2]。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，每年約有548萬(wàn)人遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)(每10萬(wàn)人中有73例)，近90%的傷害死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家[3]。中醫(yī)藥治療重型顱腦損傷患者并不占優(yōu)勢(shì)，這類患者一般需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用脫水降顱壓、抗感染等處理，死亡率及殘障率比較高，幸存者中超過(guò)40%的患者會(huì)不同程度喪失勞動(dòng)能力[3]。臨床上，昏迷是重型顱腦損傷后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，昏迷時(shí)間長(zhǎng)短直接影響顱腦損傷的預(yù)后[4]。因此，促進(jìn)顱腦損傷后昏迷患者早日清醒、恢復(fù)意識(shí)是治療的關(guān)鍵。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)嚴(yán)重顱腦損傷患者常用的治療方法為手術(shù)治療，主要方式有開顱血腫清除術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)以及雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)[5]。此外臨床上應(yīng)用高壓氧療法輔助治療顱腦損傷患者已有多年歷史，技術(shù)比較成熟，效果明顯[6]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)許多臨床試驗(yàn)表明，針刺對(duì)顱腦損傷后昏迷促醒的臨床效果顯著，能夠提高顱腦損傷后昏迷患者的蘇醒率，降低并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。本研究納入目前國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中公開發(fā)表的針刺治療顱腦損傷后昏迷患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)而評(píng)估其療效，以期為臨床實(shí)踐及推廣提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：顱腦損傷后昏迷，診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，并經(jīng)CT或MRI確診，不限制年齡、性別、病例來(lái)源、手術(shù)等。②干預(yù)措施：針刺治療組治療措施必須采用針刺治療或配合其他非針刺治療(西醫(yī)治療、高壓氧治療等)，針刺手法、針具、穴位、治療時(shí)間和療程不限；常規(guī)治療組為除針刺以外的治療方法，如西醫(yī)治療、高壓氧治療等。③結(jié)局指標(biāo)：格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)、格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)、蘇醒情況中至少1項(xiàng)進(jìn)行治療前后評(píng)定。④研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述等；②研究對(duì)象的昏迷狀態(tài)非顱腦損傷所引起；③診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或無(wú)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，病例資料描述不完整，數(shù)據(jù)不能提取的文獻(xiàn)；④非公開發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，如會(huì)議論文等；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅納入發(fā)表在影響因子較高的期刊。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索時(shí)間由建庫(kù)至2020年12月。文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英文和中文。

以中國(guó)知網(wǎng)為例，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略為：#1顱腦損傷OR顱腦創(chuàng)傷OR顱腦外傷OR腦外傷OR創(chuàng)傷性腦損傷；#2 針刺OR針灸OR電針；#3(#1)AND(#2)。

以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略為：#1 craniocerebral injury OR traumatic brain injury OR brain trauma OR coma OR persistent vegetative stat；#2acupuncture and moxibustion OR acupuncture OR electroacupuncture；#3 randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly OR trial OR groups；#4 humans；#5(#1)AND(#2)AND(#3)AND(#4)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

首先利用文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress軟件查重，然后由2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的評(píng)價(jià)者獨(dú)立審閱文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)，選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，若存在分歧，通過(guò)再次閱讀全文后討論決定，必要時(shí)請(qǐng)第三方參與討論解決，以最大限度減少誤差。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

采用國(guó)際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手冊(cè)中的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的RCTs進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估內(nèi)容包括：① 隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法的使用；④結(jié)果評(píng)估者采用盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。每個(gè)方面均有3種判斷：“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取，然后核對(duì)，如有異議請(qǐng)第三方參與討論解決，所有數(shù)據(jù)錄入Excel制作信息數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata14.0軟件及國(guó)際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan 5.4軟件進(jìn)行分析。①效應(yīng)量合并：計(jì)數(shù)資料(蘇醒率、有效率)計(jì)算比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)，計(jì)量資料(GCS)計(jì)算均數(shù)差(MD)及95%置信區(qū)間。②異質(zhì)性檢驗(yàn)：以α=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性大小程度采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行判斷。當(dāng)各研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.05，I2，<50%)時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果各研究不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P≤0.05，I2，≥50%)時(shí)，分析異質(zhì)性來(lái)源，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析；如果異質(zhì)性較大無(wú)法進(jìn)行Meta分析時(shí)，則行描述性分析。③以森林圖展示結(jié)果，采用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)法評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程

計(jì)算機(jī)檢索以上數(shù)據(jù)庫(kù)后，共獲得894篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)396篇，閱讀篇名和摘要，初步篩選后獲得文獻(xiàn)201篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入861例顱腦損傷后昏迷病例，其中針刺治療組434例，常規(guī)治療組427例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13篇文獻(xiàn)中，外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)期刊翻譯版(來(lái)自《中國(guó)針灸》和《針刺研究》)，未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，故最終納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)[7-19]。納入文獻(xiàn)中，5項(xiàng)研究[10，11，14，15，18]以治療后有效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，11項(xiàng)研究[7-15，17，19]以GCS評(píng)分進(jìn)行結(jié)局評(píng)價(jià)，11項(xiàng)研究[7-12，14-16，18，19]以治療后蘇醒率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，3項(xiàng)研究[11，13，16]以GOS評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，2項(xiàng)研究[7，9]以CRS-R評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，1項(xiàng)研究[12]以EEG、BAEP為評(píng)價(jià)指標(biāo)。納入文獻(xiàn)具體情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

運(yùn)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量偏低，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待這些研究的結(jié)果和結(jié)論。①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：所有文獻(xiàn)均提到了隨機(jī)對(duì)照原則進(jìn)行分組，有1項(xiàng)研究[17]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，11項(xiàng)研究[7-9，11-16，18，19]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，1項(xiàng)研究采用隨機(jī)分組法，評(píng)定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。②分配隱藏：僅有1項(xiàng)研究[17]在分配隱藏中提及計(jì)算機(jī)控制分配方案，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究均未對(duì)隨機(jī)進(jìn)行詳細(xì)描述，評(píng)定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。③對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法：所有研究均未提及對(duì)研究者和受試者施盲，評(píng)定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。④測(cè)量結(jié)果盲法評(píng)價(jià)：納入研究均未提及對(duì)測(cè)量結(jié)果的盲法運(yùn)用，評(píng)定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：有2項(xiàng)研究[16，18]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，評(píng)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其他研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。⑥選擇性報(bào)告：所有研究在方法中列出的結(jié)局指標(biāo)在結(jié)果部分均有報(bào)告，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告，但因?yàn)闊o(wú)法獲取原始研究方案，不能夠完全判斷是否存在選擇性研究，故評(píng)定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。⑦其他偏倚：主要考慮基線一致性，所有研究均基線一致，具有可比性，且沒(méi)有明顯的其他偏倚，評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。文獻(xiàn)整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果比例

2.4 Meta分析結(jié)果

各研究均以最后一次結(jié)局評(píng)估為準(zhǔn)，對(duì)研究的結(jié)局指標(biāo)(GCS評(píng)分、蘇醒率、有效率)進(jìn)行Meta分析。

2.4.1 GCS格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS) 共有11項(xiàng)研究報(bào)道了格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)比較，共745例患者，針刺治療組375例，常規(guī)治療組370例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=6.43，P=0.78>0.05，I2=0%<50%，可認(rèn)為這11項(xiàng)研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：在改善GCS評(píng)分方面，針刺治療組與常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.34，95%CI(2.07，2.60)，P<0.000 01]。見(jiàn)圖4。

圖4 針刺治療組與常規(guī)治療組治療后結(jié)局指標(biāo)GCS比較森林圖

2.4.2 臨床蘇醒率 共有11項(xiàng)研究報(bào)道了蘇醒率的情況，共770例患者，針刺治療組388例，常規(guī)治療組382例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=3.86，P=0.95>0.05，I2=0%<50%，可認(rèn)為這11項(xiàng)研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：在臨床蘇醒率方面，針刺治療組與常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.08，95%CI(2.22，4.27)，P<0.01]。見(jiàn)圖5。

圖5 針刺治療組與常規(guī)治療組臨床蘇醒率比較森林圖

2.4.3 臨床有效率 共有5項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效的情況。因納入研究依據(jù)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，在計(jì)算結(jié)局有效率時(shí)，將原研究中治療后評(píng)估為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、有效者均視為有效，無(wú)效或惡化者視為無(wú)效，最終轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行合并分析，共371例患者，針刺治療組188例，常規(guī)治療組183例。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=0.73，P=0.95>0.05，I2=0%<50%，可認(rèn)為這5項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：針刺治療組與常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.27，95%CI(1.33，3.88)，P<0.01]。見(jiàn)圖6。

圖6 針刺治療組與常規(guī)治療組臨床有效率比較森林圖

2.4.4 GCS評(píng)分發(fā)表偏倚 共有11篇文獻(xiàn)的漏斗圖圖型較對(duì)稱，因此可認(rèn)為GCS評(píng)分研究的發(fā)表偏倚較小，Meta分析結(jié)果相對(duì)可靠，見(jiàn)圖7。運(yùn)用Egger檢驗(yàn)法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，P=0.401>0.05，其95%CI[-1.412 86，0.620 094]，提示不存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8。

圖7 11項(xiàng)針刺治療改善顱腦損傷后昏迷患者GCS評(píng)分漏斗圖

圖8 11項(xiàng)針刺治療改善顱腦損傷后昏迷患者GCS評(píng)分的Egger檢驗(yàn)法回歸圖

2.4.5 不良事件及安全性報(bào)道 納入研究均未報(bào)道安全性指標(biāo)，未報(bào)道因針刺而出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，顱腦損傷患者的昏迷狀態(tài)是外傷后導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷影響了腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，大腦丘腦彌散投射系統(tǒng)不能與大腦皮質(zhì)間維持正常覺(jué)醒狀態(tài)功能進(jìn)行有效聯(lián)系導(dǎo)致的[20]。針刺治療具有多種作用機(jī)制和多靶點(diǎn)效應(yīng)，可以有效改善腦部血流和供氧，加強(qiáng)對(duì)大腦皮層的直接興奮刺激，進(jìn)而達(dá)到醒腦開竅的作用[21]。針刺還能夠增加椎動(dòng)脈供血，提高網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、腦干等部位氧分壓，促使其恢復(fù)正常的生理功能，蘇醒處于抑制狀態(tài)的腦細(xì)胞[22]。實(shí)驗(yàn)研究表明，針刺對(duì)腦損傷模型大鼠具有縮小腦組織壞死面積、減少腦細(xì)胞凋亡的作用[23]。

顱腦損傷后昏迷患者常常伴有多種并發(fā)癥，相關(guān)研究證實(shí)，盡早進(jìn)行有效的促醒治療非常重要[24]，而針刺治療的促醒效果很明顯，能夠顯著降低并發(fā)癥，且更有利于后期肢體康復(fù)[25]。通過(guò)對(duì)納入的13項(xiàng)研究的3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)(GCS評(píng)分、蘇醒率、有效率)進(jìn)行Meta分析，提示針刺治療顱腦損傷后昏迷患者具有良好的臨床療效，值得推廣。從不良反應(yīng)角度來(lái)看，針刺治療無(wú)明顯不良反應(yīng)，說(shuō)明針刺治療顱腦損傷后昏迷患者具有較好的安全性。

所納入的13項(xiàng)研究，雖都有明確的隨機(jī)方法，但僅有1項(xiàng)研究提及分配隱藏方案，所有研究均未實(shí)施盲法，脫落退出情況不明，故總體文獻(xiàn)質(zhì)量一般。所有納入研究均未對(duì)隨機(jī)方法的具體實(shí)施進(jìn)行說(shuō)明，納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一致，易形成偏倚；此外，納入文獻(xiàn)缺乏國(guó)外研究，可能會(huì)產(chǎn)生語(yǔ)言、地域等偏倚；納入研究的樣本量偏小，治療時(shí)間不統(tǒng)一，同時(shí)缺乏隨訪報(bào)道，也可能會(huì)帶來(lái)偏倚。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于針刺對(duì)顱腦損傷后昏迷促醒的臨床文獻(xiàn)越來(lái)越多，說(shuō)明該療法日益受到臨床、科研工作者的重視。基于當(dāng)前的臨床證據(jù)，針刺對(duì)顱腦損傷后昏迷患者促醒具有一定優(yōu)勢(shì)。在今后的研究中，應(yīng)開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施嚴(yán)格、結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)一、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究，以進(jìn)一步為針刺對(duì)顱腦損傷后昏迷患者促醒的臨床療效及安全性提供可靠證據(jù)。