何曉全 周 力 高翔宇 邱 惠 趙樹梅 沈愛東 陳 暉 趙慧強

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100050

阿司匹林聯(lián)合P2Y12 抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是目前藥物洗脫支架植入術(shù)后標準治療。指南建議經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后DAPT 至少12 個月后調(diào)整為阿司匹林治療，DAPT 持續(xù)時間取決于患者的臨床表現(xiàn)和支架類型[1-3]。DAPT 可降低PCI 治療后缺血事件，但顯著增加出血風險（上消化道為主），并導(dǎo)致死亡率和住院費用增加[4]。近年部分研究表明動脈粥樣硬化性心血管疾病患者長期應(yīng)用氯吡格雷或替格瑞洛與阿司匹林相比缺血風險相似，但降低了出血風險[5-7]。由于阿司匹林是上消化道出血的相對禁忌證，P2Y12 受體抑制劑成為PCI 治療后早期發(fā)生上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）患者首選抗血小板治療[8-9]，但目前尚缺乏替格瑞洛和氯吡格雷在PCI 治療后單獨抗血小板治療的相關(guān)研究。本研究旨在比較替格瑞洛和氯吡格雷在藥物洗脫支架植入術(shù)后12 個月內(nèi)發(fā)生UGIB 患者中應(yīng)用的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016 年1 月至2019 年8 月北京友誼醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的UGIB 患者108 例。納入標準：①UGIB 發(fā)生前12 個月內(nèi)行PCI 治療并植入第二代藥物洗脫支架；②PCI 治療后規(guī)律雙聯(lián)抗血小板治療；③UGIB 出血程度為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（bleeding academic research consortium，BARC）2～3 型[10]，所有患者均停用阿司匹林并接受質(zhì)子泵抑制劑治療，部分患者接受內(nèi)鏡下止血治療[11]后消化道出血治愈。④意識清晰，可配合完成本研究。排除標準：①失代償期肝硬化合并食管胃底靜脈曲張；②消化道惡性腫瘤；③PCI治療后超過12 個月；④合并需接受口服抗凝藥物的疾??；⑤預(yù)期壽命＜24 個月的非心臟疾病。本研究入組患者UGIB 治愈后出院前恢復(fù)P2Y12受體抑制劑治療，藥物選擇均維持UGIB 前方案并分為替格瑞洛組（45 例）和氯吡格雷組（63 例），替格瑞洛組男33 例，女12 例；年齡53～83 歲，平均（62.4±12.0）歲；平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（25.6±2.6）kg/m2；氯吡格雷組男53 例，女10 例；年齡33～91 歲，平均（63.2±10.2）歲；平均BMI 為（25.7±2.7）kg/m2；兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。兩組左心室射血分數(shù)、UGIB 發(fā)生前雙聯(lián)抗血小板時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。替格瑞洛組因ST 段抬高型心肌梗死和急性冠脈綜合征接受PCI 治療比例顯著高于氯吡格雷組（P ＜0.05），見表1。兩組間冠狀動脈病變特征及PCI 資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組冠狀動脈病變特征及PCI 資料比較

1.2 治療方案

替格瑞洛組和氯吡格雷組，分別給予替格瑞洛（AstraZeneca AB，生產(chǎn)批號：20151023，規(guī)格：90 mg/片）90 mg/次，2 次/d，口服氯吡格雷（Sanofi Clir SNC，生產(chǎn)批號：20151228，規(guī)格：75 mg/片）75 mg/次，1 次/d，口服。

1.3 觀察指標及隨訪

觀察指標：①心臟死亡、支架內(nèi)血栓、靶血管相關(guān)心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植或臨床驅(qū)動的靶血管重建術(shù)的復(fù)合靶血管失敗[13]。②主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包 括任何原因的死亡、非靶血管重建術(shù)、非致死性卒中和BARC 2～5 型出血。心肌梗死定義為心肌肌鈣蛋白高于上限值，有缺血癥狀或心電圖表現(xiàn)提示缺血[14]。除非有明確的非心臟原因，否則所有死亡都被認為是心臟性死亡。卒中由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師結(jié)合病史及影像表現(xiàn)診斷，分為出血性和非出血性[15]。支架內(nèi)血栓包括24 h 內(nèi)發(fā)生并經(jīng)早期冠脈造影或病理證實的支架內(nèi)血栓和可疑支架內(nèi)血栓[13]。BARC2～5 型指需要住院治療的臨床出血[10]。所有患者均定期隨訪至2020年2 月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用Fisher’s 確切檢驗或χ2檢驗進行比較；生存分析采用Kaplan-Meier 法并應(yīng)用log-rank 檢驗進行比較；以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床缺血性事件及出血事件隨訪結(jié)果比較

入組中位隨訪時間為22 個月，平均（12.5～32.5）個月，替格瑞洛組1 例82 歲患者因肺部感染死亡，1 例72 歲患者發(fā)生出血性腦卒中保守治療后好轉(zhuǎn)，無心源性死亡。兩組靶血管失敗和MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。替格瑞洛組非靶血管血運重建發(fā)生率低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床缺血性事件及出血事件隨訪結(jié)果比較[例（%）]

2.3 兩組終點事件累計發(fā)生率比較

Kaplan-Meier 生存分析顯示替格瑞洛組非靶血管血運重建累積發(fā)生率低于氯吡格雷組（P ＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組非靶血管血運重建Kaplan-Meier 曲線

3 討論

結(jié)果顯示PCI 治療后DAPT 不足12 個月并發(fā)UGIB 患者應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷相比降低缺血性風險，其中非靶血管血運重建風險比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），且出血風險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。氯吡格雷經(jīng)肝細胞代謝的前體藥物，與P2Y12 受體不可逆結(jié)合。替格瑞洛無需經(jīng)肝臟代謝即可直接與P2Y12 受體可逆性結(jié)合，相比氯吡格雷具有更快速、強效的抑制血小板效果[16]。

DAPT 作為藥物洗脫支架術(shù)后標準方案有效減少了支架內(nèi)血栓等缺血風險，但同時增加出血風險[17]。指南推薦75～100 mg/d 口服阿司匹林不可逆乙酰化血小板環(huán)氧化酶-1 中的絲氨酸而抑制血栓素A2生成，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用，但同時抑制了與COX-1 相關(guān)前列腺素分泌，從而間接破壞黏膜屏障作用，顯著增加UGIB 風險[18]。P2Y12 受體抑制劑結(jié)合血小板膜表面二磷酸腺苷受體并阻止與其相耦聯(lián)的血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體的結(jié)合位點暴露，使配體無法結(jié)合而抑制血小板聚集，P2Y12 受體抑制劑沒有直接損傷消化道黏膜屏障的作用[19]。既往胃腸病學(xué)會指南推薦服用阿司匹林的冠心病患者發(fā)生UGIB應(yīng)止血后盡快恢復(fù)阿司匹林治療[20]，但2018 年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的冠心病患者雙聯(lián)抗血小板更新推薦建議接受DAPT 治療過程中出現(xiàn)中、重度和危及生命出血的冠心病患者，尤其是UGIB 應(yīng)考慮改用P2Y12受體抑制劑單藥抗血小板治療[2]。研究表明PCI 術(shù)后1～3 個月DAPT 后調(diào)整為P2Y12 受體抑制劑與持續(xù)12 個月DAPT 發(fā)生MACE 及安全性終點相似[21-24]。綜上所述，接受PCI 后DAPT 小于12 個月并發(fā)UGIB 的冠心病患者，應(yīng)用替格瑞洛比氯吡格雷降低冠脈缺血事件風險且不增加出血風險。但需要強調(diào)，盡管研究顯示輕中度缺血性卒中患者應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可降低缺血事件且不增加嚴重顱內(nèi)出血風險[25]，但本研究中替格瑞洛組1 例既往腦卒中病史老年患者并發(fā)嚴重顱內(nèi)出血，雖經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)，仍需警惕替格瑞洛在出血高風險人群中引起消化道外出血風險。

本研究存在一定局限性如樣本量較小，為單中心研究，僅為替格瑞洛與氯吡格雷比較，而缺乏與恢復(fù)阿司匹林抗血小板比較，故PCI 治療后發(fā)生UGIB 患者的最佳抗血小板策略仍需要更大規(guī)模研究評估。