李志樂，黃照河，胡益森，徐 戈

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 南寧 530000)

冠心病(CHD)的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，其發(fā)病率逐年增長(zhǎng)且呈年輕化特點(diǎn)，具有病死率與病殘率高的特點(diǎn)[1-2]。急性心肌梗死(AMI)是CHD最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)類型，可導(dǎo)致急性心肌缺血性壞死甚至猝死。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是AMI最有效的再灌注治療措施，是有效減少心肌梗死面積，改善心室功能和臨床結(jié)局的關(guān)鍵因素。然而，PCI即使及時(shí)開通心外膜梗死相關(guān)的冠狀動(dòng)脈，但缺血心肌有時(shí)仍不能得到有效的血流灌注，這被稱為無復(fù)流(NR)[3]。PCI即使沒有殘留的心外膜冠脈狹窄，由于NR現(xiàn)象，血運(yùn)重建并非總是能重建有效的冠脈微循環(huán)灌注，女性更常見[4]，對(duì)梗死面積與心室重構(gòu)的影響尤為顯著，且嚴(yán)重影響PCI術(shù)后患者的長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后[5-6]。NR現(xiàn)象起始于心肌缺血期，惡化于再灌注期，其病理生理基礎(chǔ)是冠脈微循環(huán)功能障礙(CMD)，臨床上需更加重視對(duì)NR的危險(xiǎn)識(shí)別與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本文就近年來對(duì)NR的危險(xiǎn)因素與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 無復(fù)流的危險(xiǎn)因素

1.1糖尿病與肥胖：糖尿病(DM)是微血管功能障礙的重要危險(xiǎn)因素，但肌肉和脂肪組織中的微血管功能障礙也可導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)[7]。T2DM的病理機(jī)制中CMD先于高血糖發(fā)生，其CMD的特征是一氧化氮(NO)活性降低、活性氧(ROS)產(chǎn)生增加、內(nèi)皮素合成增加、內(nèi)皮屏障功能降低及炎性反應(yīng)活動(dòng)氧化應(yīng)激升高，是缺血性心肌損傷的基本病理機(jī)制。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS的過度產(chǎn)生和分解失衡，導(dǎo)致細(xì)胞和細(xì)胞外成分的氧化修飾，直接影響細(xì)胞功能和活力，從而導(dǎo)致缺血性心肌損傷。DM是一種內(nèi)分泌多器官疾病，包括心臟、視網(wǎng)膜、腎臟及皮膚在內(nèi)的多個(gè)器官中，都發(fā)現(xiàn)了DM相關(guān)的微循環(huán)功能障礙。在豬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，DM會(huì)減少心肌血流量和毛細(xì)血管密度(稀疏)[8]。T2DM常伴有超重和肥胖，即使沒有心肌缺血或功能障礙的體征和癥狀，仍然以CMD為特征。在人類肥胖尤其是腹部肥胖癥中，血管周圍和心外膜脂肪組織，聚集在冠脈血管床和心臟周圍并引發(fā)炎性反應(yīng)[9]。多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)AMI伴高血糖是AMI不伴高血糖患者出現(xiàn)冠脈NR風(fēng)險(xiǎn)的1.02倍，高血糖可能與患者AMI后CMD有關(guān)，可擴(kuò)大梗死面積和促進(jìn)左心室重構(gòu)[10]，為AMI患者出現(xiàn)NR的嚴(yán)重不良預(yù)后因素。

1.2高血壓：高血壓通過微循環(huán)中的功能和結(jié)構(gòu)改變而增強(qiáng)CMD。臨床研究證據(jù)表明，高血壓的微血管特征是阻力動(dòng)脈向內(nèi)重構(gòu)和微血管稀疏，是降低心肌血流灌注的微血管阻力的決定因素[11]。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致慢性腎功能不全，是慢性腎臟病(CKD)的重要危險(xiǎn)因素，并伴隨著高發(fā)的心血管并發(fā)癥，包括與CMD相關(guān)的心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血，得到了這一事實(shí)的支持，即大多數(shù)的CKD患者并未達(dá)到終末期腎病，但死于心血管并發(fā)癥如CMD[12]。Zucker大鼠研究結(jié)果揭示了DM和高血壓之間的分子聯(lián)系，表明升高的葡萄糖濃度可激活Rho激酶，進(jìn)而抑制內(nèi)在化并促進(jìn)血管緊張素1型(AT1)受體的再循環(huán)，導(dǎo)致AT1受體功能可用性增強(qiáng)和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的動(dòng)脈持續(xù)收縮[13]，從而導(dǎo)致CMD，為NR的病理生理基礎(chǔ)。

1.3血脂異常：血脂異常是微血管功能障礙的一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素。高膽固醇血癥患者，從動(dòng)脈粥樣硬化的早期到血管造影有冠脈狹窄的任何證據(jù)之前，都有明確的證據(jù)顯示冠脈血流儲(chǔ)備降低[14]。血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平與冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和冠脈微血管阻力指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，是CHD病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高膽固醇血癥已被證明可引起AMI患者的CMD，從而導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大和心室重構(gòu)加劇[15]。與高膽固醇血癥有關(guān)的CMD，主要與小動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張受損相關(guān)，這可能部分是由于ROS生成增加所致。Hein等使用離體豬冠脈的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)，氧化修飾低密度脂蛋白(Ox-LDL)對(duì)小動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張的有害作用，是通過減少一氧化氮合酶的表達(dá)和功能，以及降低NO的生物利用度所特別介導(dǎo)的，而Ox-LDL則不影響環(huán)氧合酶和細(xì)胞色素P-450單加氧酶介導(dǎo)的小動(dòng)脈的舒張，也不影響由內(nèi)皮細(xì)胞超極化介導(dǎo)的小動(dòng)脈舒張[16]。另外，促進(jìn)血脂異常引起CMD的致病機(jī)制包括炎性反應(yīng)、先天性、適應(yīng)性免疫細(xì)胞應(yīng)答以及血栓形成前狀態(tài)。Cenko等[17]進(jìn)行一項(xiàng)納入5 997名急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的臨床研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STEMI同時(shí)伴高脂血癥的患者是STEMI不伴高脂血癥的患者出現(xiàn)NR的風(fēng)險(xiǎn)1.95倍，這充分表明血脂異常為AMI患者出現(xiàn)NR的重要危險(xiǎn)因素。

1.4性別與年齡：疑似或確診為CHD的女性，尤其是年輕的女性，其動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率低于男性，并且阻塞性CHD的患病率也較低。但是，年輕女性的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患病率與男性相似[18]。女性在STEMI后出現(xiàn)無法解釋的較高死亡率，這可能是由于其血管直徑較細(xì)、側(cè)支血流較少、血管僵硬度較高及并發(fā)CMD所致[19]。此外，即使在調(diào)整了年齡之后，女性的明顯特征仍然是冠脈危險(xiǎn)因素和合并癥的負(fù)擔(dān)比例過高。然而，根據(jù)年齡和性別，危險(xiǎn)因素對(duì)死亡率的影響不同[4,19]。與男性相比，女性中T2DM更可能與內(nèi)皮功能障礙和CMD相關(guān)。同樣，吸煙是男女兩性公認(rèn)的心血管危險(xiǎn)因素，但是在60歲以下的女性中吸煙率顯著增高，在有吸煙習(xí)慣并口服避孕藥的年輕女性中，吸煙率更顯著增高。其實(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，女性和男性在調(diào)節(jié)NO介導(dǎo)的微血管舒縮功能方面，存在復(fù)雜的雌激素相關(guān)的性別差異。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地理解人類的觀察結(jié)果，即男女在流行病學(xué)、病理生理學(xué)、臨床特征、預(yù)后和治療成功率方面存在顯著的性別差異[20]。似乎冠脈微循環(huán)的性別差異特別明顯。因此，迫切需要開發(fā)針對(duì)性別的治療和預(yù)防模式。此外，高危妊娠(如妊娠高血壓或DM)和其他與女性生殖周期有關(guān)的因素(如多囊卵巢綜合征)，使女性更容易患心血管疾病，最近被稱為性別心血管危險(xiǎn)因素[21]。Cenko等[17]進(jìn)行一項(xiàng)納入5 997名STEMI患者的大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，年齡每增加10年，PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的風(fēng)險(xiǎn)增加1.20倍，故性別和年齡也是NR不可忽略的危險(xiǎn)因素。

2 無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

2.1TIMI風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)：心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級(jí)最初是被用于描述AMI冠脈內(nèi)溶栓后冠脈血流的情況，是評(píng)價(jià)冠脈病變前向血流的標(biāo)準(zhǔn)，與冠脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)。TIMI風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是臨床上針對(duì)于AMI患者預(yù)后的危險(xiǎn)評(píng)分，有利于在入院初期快速評(píng)估AMI患者30 d病死率，對(duì)臨床策略的選擇具有重要指導(dǎo)意義。在臨床試驗(yàn)研究中，常采用冠狀動(dòng)脈造影(CAG)方法評(píng)價(jià)冠脈再灌注的標(biāo)準(zhǔn)，可將其按冠脈前向血流灌注程度由輕到重，依次分為TIMI0、TIMI1、TIMI2及TIMI3級(jí)。其中，TIMI0、TIMI1級(jí)提示冠狀動(dòng)脈未再通，TIMI2、TIMI3級(jí)提示冠狀動(dòng)脈已再通或再灌注。Acet等研究[22]采用CAG方法，將梗死相關(guān)血管再通后TIMI≤2或TIMI3級(jí)，但心肌染色分級(jí)<2定義為NR，依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將納入研究的371名STEMI患者分成NR組和NNR組，通過多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后NR組比NNR組更容易出現(xiàn)NR；此外，還發(fā)現(xiàn)NR組比NNR組更容易出現(xiàn)院內(nèi)主要心血管事件(MACE)。故在臨床上TIMI風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)可預(yù)測(cè)PCI術(shù)后NR的發(fā)生，其可能原因是TIMI風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)可直接反映PCI術(shù)后患者冠脈前向血流的程度。

2.2CHA2DS2-VASc評(píng)分：CHA2DS2-VASc評(píng)分在臨床上被廣泛用于對(duì)房顫患者血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層及指導(dǎo)臨床抗凝藥物的應(yīng)用，后來也用于預(yù)測(cè)帶有植入式監(jiān)測(cè)設(shè)備患者的血栓栓塞事件和死亡率[23]，其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括高血壓、糖尿病、年齡及性別等內(nèi)容，也是NR的經(jīng)典危險(xiǎn)因素。臨床研究表明，利用CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)STEMI患者接受急診PCI的患者進(jìn)行快速危險(xiǎn)分層，高CHA2DS2-VASc評(píng)分常伴隨著院內(nèi)MACE的增加，這與Bozbay以及Wegiel等[24-25]人的研究結(jié)果相似。Ipek等[26]將CHA2DS2-VASc評(píng)分應(yīng)用于研究臨床上STEMI患者PCI術(shù)后NR的預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)行一項(xiàng)納入1 781例STEMI患者的研究，分為NR組(111例)和對(duì)照組(1 670例)，結(jié)果表明NR組的CHA2DS2-VASc評(píng)分較對(duì)照組明顯升高，通過進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，揭示CHA2DS2-VASc評(píng)分是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。綜上所述，CHA2DS2-VASc評(píng)分用于預(yù)測(cè)PCI術(shù)后NR有一定的臨床價(jià)值，主要是反映機(jī)體出現(xiàn)血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，而微血管的血栓形成和微血管栓塞是NR形成的重要機(jī)制。因此，CHA2DS2-VASc評(píng)分可能通過反映機(jī)體血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)而評(píng)估PCI術(shù)后NR的發(fā)生。

2.3冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是參與血管鈣化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，機(jī)械刺激、炎性反應(yīng)、代謝紊亂等因素進(jìn)一步相互作用，導(dǎo)致血管鈣化的臨床負(fù)擔(dān)將不斷增加。冠狀動(dòng)脈鈣化屬于血管鈣化，在臨床上冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分對(duì)AMI患者M(jìn)ACE的發(fā)生與預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[27]。不僅如此，冠狀動(dòng)脈鈣化程度比傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)明顯的冠狀動(dòng)脈狹窄程度[28]，故冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分可作為AMI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[29-30]。Modolo等[31]進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分預(yù)測(cè)NR問題的研究，該研究把STEMI患者分成兩組：TIMI和心肌染色分級(jí)均為3級(jí)的STEMI組和NR-STEMI組，結(jié)果顯示，NR-STEMI組的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分明顯高于TIMI和心肌染色分級(jí)均為3級(jí)的STEMI組，通過進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，揭示冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分>100與NR的發(fā)生呈獨(dú)立相關(guān)；此外，冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分程度與TIMI及心肌染色分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)。冠狀動(dòng)脈鈣化可能是通過其鈣化病變處的碎片脫落致微血管栓塞和反映冠脈TIMI分級(jí)，這一機(jī)制可能是解釋冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分能夠預(yù)測(cè)PCI術(shù)后NR的原因。

2.4SYNTAX評(píng)分：SYNTAX評(píng)分主要用于針對(duì)冠脈左主干病變和(或)三支病變進(jìn)行危險(xiǎn)分層的積分系統(tǒng)，根據(jù)冠脈解剖特點(diǎn)進(jìn)行定量評(píng)估冠脈狹窄的嚴(yán)重程度，在臨床上為CHD患者選擇PCI或是冠脈搭橋提供重要參考[32-33]。SYNTAX評(píng)分還可用于預(yù)測(cè)CHD患者的新發(fā)心房顫動(dòng)[34]，是伴有慢性冠脈閉塞的STEMI患者4個(gè)月后左心室舒張末期容積的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子及高齡STEMI患者出現(xiàn)NR短期預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[35]。Margro等[36]通過研究332名SYSTAX評(píng)分<16分的STEMI患者和337名SYSTAX評(píng)分≥16分STEMI患者的臨床資料和CAG相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，揭示SYSTAX評(píng)分是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Sahin等將TIMI3級(jí)并有心肌染色1級(jí)或2級(jí)，或者TIMI0-2級(jí)定義為NR，將880例STEMI患者分為591例正常冠脈血流的STEMI患者和289例NR-STEMI患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析[37]，也表明SYSTAX評(píng)分是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，受試者工作特征曲線分析表明SYSTAX評(píng)分19.75的截?cái)嘀底鳛镹R的重要預(yù)測(cè)因子，靈敏度為70.6%，特異性為69.4%。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果均一致表明SYSTAX評(píng)分在臨床上預(yù)測(cè)STEMI患者PCI術(shù)后NR的重要價(jià)值。SYSTAX評(píng)分與NR之間的關(guān)聯(lián)可能是SYSTAX評(píng)分高低可反映冠脈病變狹窄的嚴(yán)重程度，而AMI的氧化應(yīng)激與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激抑制一氧化氮、腺苷等舒張血管作用[38]，可能是SYSTAX評(píng)分預(yù)測(cè)PCI術(shù)后NR的重要因素。

2.5分子標(biāo)志物：MicroRNA (miRNA)是一類由內(nèi)源基因非編碼單鏈RNA分子，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等病理生理過程，可通過抑制靶基因mRNA翻譯而在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[39]。miRNA可以與細(xì)胞分離，并在循環(huán)血液中保持穩(wěn)定，在臨床檢驗(yàn)中具有簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確和可靠特點(diǎn)，可應(yīng)用于對(duì)多種疾病的診斷、預(yù)后、療效和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)[40]。冠脈微栓塞動(dòng)物模型研究顯示miRNA在心肌組織中的差異表達(dá)，其中miRNA-30e在冠脈微栓塞后顯著下降，與心功能呈正相關(guān)，可能通過介導(dǎo)炎性反應(yīng)參與冠脈微栓塞誘發(fā)的心肌損傷[41-42]。Su等進(jìn)一步臨床研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后NR組miR-30e表達(dá)水平明顯低于PCI術(shù)后正常復(fù)流組，血漿miRNA-30e水平可作為AMI患者PCI后NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[43]。因此，早期檢測(cè)血漿miRNA-30e水平可作為NR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的初步評(píng)估應(yīng)用于臨床。目前，miRNA通過何種機(jī)制影響NR尚未明確，需要更多的研究闡明機(jī)制，但隨著miRNA的深入研究，可能會(huì)成為未來防治NR的潛在靶點(diǎn)。

3 結(jié)語

在目前臨床上，有相當(dāng)一部分的AMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR，其導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大、心力衰竭、室性心律失常、死亡、預(yù)后差及心室重構(gòu)加重。因此，NR是目前臨床上一個(gè)具有挑戰(zhàn)性和急迫解決的問題。目前，盡管對(duì)目前NR的危險(xiǎn)因素與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)等方面取得一定成果，然而在臨床上仍缺乏十分有效的方法來防治NR。因此，本研究仍需進(jìn)一步研究NR的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的評(píng)估手段，以期在臨床上更好地防治NR。