張潔，徐麗潔，徐苗

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

世界衛(wèi)生組織合作中心（World Health Organization Collaborating Centre，WHO CC）是由世界衛(wèi)生組織總干事指定的一個技術機構，作為開展支持WHO 各級方案活動的國際協(xié)作網(wǎng)絡的一部分［1］。任命WHO CC 是WHO 支持項目規(guī)劃采取的一種正式的合作機制［2］。中國食品藥品檢定研究院生物制品檢定所（簡稱中檢院生檢所）是發(fā)展中國家中唯一的WHO生物制品標準化和評價合作中心，對促進生物制品標準化和評價領域長足進展起到關鍵作用，為中國生物制品產業(yè)良性發(fā)展提供核心技術支撐。然而，國內及業(yè)界對WHO CC 的職能和現(xiàn)狀，以及其在中國生物制品領域的進展狀況了解較少，因此需要對該領域相關內容進行完整論述，并為未來探尋進一步深化合作及職能發(fā)展提供信息支持。

1 WHO CC的現(xiàn)況及職能

1.1 WHO CC的定義 WHO CC是基于該機構與WHO的既往合作歷史，為今后的合作提供正式框架。通過雙方簽訂一項有時限的合作協(xié)議，由該機構執(zhí)行與WHO 具體制定的一系列具體任務。在任命期間，按照雙方預先商定的工作職責（term of reference，TOR）和工作計劃（workplans）支持協(xié)助WHO 完成相關項目任務，其財政支撐獨立于WHO。一般4年為1 個任命周期，可在到期前通過再認定續(xù)約。WHO CC 可以是整個機構，但通常是任命的機構中的某一個部門或一個特定工作組，代表WHO 開展相關工作。因此，同一個機構中可能包含多個不同職能的特定的WHO CC，如中檢院生檢所被指定為WHO 生物制品標準化和評價合作中心，化學藥品檢定所被指定為WHO 藥品質量保證中心，中藥民族藥檢定所被指定為WHO傳統(tǒng)醫(yī)藥合作中心。

被指定為WHO CC 的機構必須具備WHO 規(guī)定的一系列條件，主要包括：在國家和國際水平上具有較高的科學和技術地位；在國家衛(wèi)生、科學或教育結構中的突出地位；科技領導素質高，具有數(shù)量充足的高水平資質的工作人員；人員、工作和經費穩(wěn)定；與該國其他機構以及國家間、區(qū)域和全球各級的牢固工作關系；有意愿和能力通過支持國家方案或通過參與國際合作支持WHO 的相關工作；該機構及其工作與WHO 的優(yōu)先活動事項具有明確的技術和地理相關性；與WHO合作開展聯(lián)合規(guī)劃的工作至少2年［3］。

1.2 WHO CC 的現(xiàn)況 截至2022年，WHO CC 涉及80 個會員國的800 多個機構，這些機構是在各自領域備受推崇的學術、科研或政府機構等。通過提供專業(yè)知識、時間和資金等方式支持WHO 的項目和優(yōu)先事項，與WHO 一同從事護理、職業(yè)衛(wèi)生、傳染病、營養(yǎng)、精神衛(wèi)生、慢性病和衛(wèi)生技術等領域的工作。

WHO 與任命的合作中心的協(xié)同合作是一種雙贏的合作關系。對于WHO 來說，通過這些頂級機構的支持和幫助開展全球衛(wèi)生工作，同時確保其保持科學有效的機構能力。而對于這些任命的機構，在被WHO 指定為合作中心后能夠獲得國家的更多關注和承認，知名度和認可度獲得提升，進而呼吁公眾關注其解決處理的衛(wèi)生問題；通過開展相關技術活動，發(fā)展和加強機構能力；可改善及加強其與其他國際機構信息交流和開展技術合作的機會等。WHO鼓勵WHO CC 之間或WHO CC 與其他國家機構發(fā)展合作關系，在WHO 支持下建立或加入合作網(wǎng)絡。如WHO 流感合作中心，是成立較早的WHO CC，早在1947年即指定了英國倫敦的世界流感中心，此后美國、日本、澳大利亞和中國陸續(xù)被指定，共同負責全球流感監(jiān)測數(shù)據(jù)的匯總和疫情分析、流感和流感大流行疫苗株的推薦，為全球流感防控提供專家支持等［1，4］。

1.3 WHO CC 的職能 通常，WHO CC 的功能范圍主要包括：①信息收集、整理和傳播；②術語和命名、技術、診斷、治療和預防產品以及方法和程序的標準化；③基于證據(jù)制訂技術指南或不同主題的資料；④研發(fā)和應用適當技術方法；⑤提供參比物質和其他服務；⑥參與WHO 領導下開展的合作研究，包括規(guī)劃、開展、監(jiān)測和評價研究；⑦評價WHO在各國的干預措施；⑧培訓（包括研究培訓）；⑨協(xié)調若干機構就某一特定主題開展的活動；⑩國家級的能力建設工作。此外，為處理疾病暴發(fā)和公共衛(wèi)生緊急情況提供監(jiān)測、準備和響應服務也是目前重要的功能之一［1］。

2 WHO生物制品標準化和評價合作中心（WHO Collaborating Centre for Standardization and Evaluation of Biologicals，簡稱WHO 生物制品CC）在中國的發(fā)展

2.1 WHO生物制品CC WHO生物制品CC是WHO CC 中重要的職能組成機構。多年來，WHO 生物制品CC 在生物制品的國際標準化方面發(fā)揮了關鍵作用。1949年第二次世界衛(wèi)生大會討論認為，通過協(xié)助、協(xié)調和利用現(xiàn)有機構的活動，是促進衛(wèi)生領域研究較好的方式［5］。此后，WHO 一直遵循該政策。在后續(xù)的幾十年中，哥本哈根的國家血清研究所、倫敦的國家醫(yī)學研究所、荷蘭紅十字輸血服務中心實驗室等先后保持承擔生物制品國際標準工作，并被稱為國際生物標準實驗室。有些機構停止了相關工作，也有些新機構加入。需要說明的是，該部分提及的“標準”一詞，包括2 個含義：一個是物理測量參考，另一個是與生物藥品質量、安全性和有效性相關的書面標準。

為滿足不斷變化的公共衛(wèi)生需求，疫苗及其他生物制品的發(fā)展非常迅速。WHO 對新的及長期使用的生物制品的質量、安全性和有效性評價標準的需求也日益增加。同時，新的生產方法、更復雜的實驗室檢測技術以及與生物制品的非臨床和臨床評價有關的復雜問題，在要求WHO 協(xié)助其成員國時，也對其提出了新的監(jiān)管挑戰(zhàn)。WHO 生物制品CC 主要針對上述問題為WHO 提供技術支持，職責主要包括：各類生物技術標準和指南的起草制訂；國際生物標準物質的研究制備；對檢定技術、方法及程序的標準化；通過區(qū)域性國家質控實驗室（National Control Laboratory，NCL）聯(lián)盟框架或國家監(jiān)管當局（National Regulatory Authority，NRA）聯(lián)盟框架，對各成員國生物制品標準化研究和監(jiān)管提供技術支持，在相應區(qū)域保障生物制品領域監(jiān)管的綜合能力建設等。隨著各種新發(fā)、突發(fā)或應急公共衛(wèi)生事件的出現(xiàn)，WHO CC 為WHO 盡快在全球達成一致的應對措施做出了相應努力［6］。

目前，WHO 生物制品標準化和監(jiān)管評價領域的合作中心共有8個［7］。其中英國國家生物制品檢定所（National Institute for Biological Standards and Control，NIBSC），早在1954年即被指定為WHO 生物制品標準化合作中心和國際實驗室（WHO Collaborating Centre and International Laboratory for Biological Standards），是目前生物制品領域歷史最悠久的WHO CC，承擔絕大部分WHO 國際生物標準物質的研制、保存和分發(fā)，每年向全球提供95%以上WHO生物制品國際標準品。NIBSC 每年向WHO 生物制品標準化專家委員會（Expert Committee on Biological Standardization，ECBS）報告標準化活動，并提交建立新標準物質的提案。此后，WHO 陸續(xù)指定了7 家生物制品CC，包括日本、澳大利亞、美國、韓國、加拿大、德國和中國承擔國家疫苗等生物制品檢定的機構。

2.2 WHO 生物制品CC 在中國的發(fā)展 在我國，中檢院生檢所于2013年1月1日被WHO 批準指定成為WHO 生物制品CC，成為本領域繼英、美、日等之后的全球第7 家，也是首個設立在發(fā)展中國家的生物制品領域WHO CC，標志著中國在生物制品標準化領域的“國際話語權”取得新突破；標志著中檢院長期以來與WHO 富有成效的合作成果，同時也體現(xiàn)出中檢院在生物制品質量控制、標準物質研制及檢驗方法研究工作中的出色表現(xiàn)；標志著中國從此跨入國際一流的生物制品質量控制隊伍行列［8］。自此，中國與WHO 的其他生物制品合作中心，一起在全球生物制品標準制定、標準物質研制、檢驗技術和方法的標準化等方面發(fā)揮主導作用。

我國WHO 生物制品CC 在生物制品標準化上主要從書面標準和實物標準物質兩方面支持WHO 開展工作。一方面，積極參加生物制品標準制修訂。生物制品國際技術標準是生物制品產業(yè)發(fā)展的“戰(zhàn)略制高點”［8］。此前，WHO生物制品技術指南或指導原則的制修訂、標準品的研制均由歐美發(fā)達國家主導，通常根據(jù)其本國企業(yè)的技術能力和需求制定相關技術標準。中國作為世界上最大的疫苗生產國和使用國，常常被動地參照他人制訂的國際技術標準。成為WHO CC 成員后，中國由國際生物制品標準制修訂的“跟隨者”轉變?yōu)椤爸鲗д摺?，參與和主導國際生物制品標準品的制備和標定工作，大大增強中國在國際生物制品領域的話語權和競爭力，有利于在WTO 等國際法則的框架內維護本國醫(yī)藥產業(yè)在國際貿易活動中的利益。同時也反映出中國在生物制品領域的質量標準，以及針對安全性和有效性方面的質量保證能力已達到國際水平，意味著中國公眾使用的生物制品質量是與國際接軌的。自被指定為WHO CC，中檢院生檢所主導或參與了多項WHO 指導原則的制修訂工作，包括針對某個品種的，如滅活脊髓灰質炎疫苗（inactivated poliomyelitis vaccine，IPV）、傷寒疫苗（typhoid vaccine）和呼吸道合胞病毒疫苗（respiratory syncytial virus vaccines，RSVV）等產品的質量、安全性及有效性規(guī)程；或針對某類制品監(jiān)管的指導原則，如重組DNA 產品、核酸類疫苗和含佐劑疫苗等［9-12］。其中，WHO 戊型肝炎疫苗質量、安全性及有效性規(guī)程［13］，即是以中國自主研發(fā)的世界首個上市的戊型肝炎疫苗為藍本制訂，以此規(guī)范研發(fā)生產戊型肝炎疫苗的質控標準，統(tǒng)一各國藥品監(jiān)管機構對戊型肝炎疫苗生產、質控及上市后監(jiān)管的要求，并推進中國戊型肝炎疫苗申請WHO 預認證，滿足發(fā)展中國家戊型肝炎疫苗的可及性。另一方面，推動國際生物標準物質研制。多年來，WHO 生物制品國際標準物質主要由英國NIBSC 研制、分發(fā)。全球各國國家質控實驗室或檢驗機構按NIBSC 要求參與協(xié)作研究或協(xié)作標定工作。中國WHO CC 結合中國生物制品研發(fā)實際情況，將優(yōu)勢的生物制品國家標準物質與國際標準物質研制工作有機結合，使國產生物制品率先引領國際標準。與英國NIBSC 的長期合作框架下，中國主導研制了多項國際生物標準物質。如腸道病毒71 型（enterovirus 71，EV71）中和抗體國際標準品是首個由中國主導研制完成的國際生物標準物質，第一次將國際標準品理論與研制實例相結合［14-16］。通過與NIBSC 在國際標準品研制方面的合作，系統(tǒng)掌握了WHO 標準品制備的研制理念和相關技術要求，進一步提升了中國生物制品標準物質研制能力。同時，由中國和英國NIBSC 共同主導研發(fā)的第一代WHO EV71 抗原國際標準品已完成，第一代乙型腦炎疫苗（SA14-14-2）國際標準品和第一代乙型腦炎疫苗（SA14-14-2）抗體國際標準品等的工作也在進行中。

針對生物制品質量評價，研究建立生物制品質量控制新方法。參考WHO 對新建或改進檢測方法的需求，通過WHO CC 的合作平臺，我國WHO CC 將自身的科研成果和經驗與國際共享，為提高全球生物制品質量控制水平起到積極作用。如建立并驗證用于干擾素和單克隆抗體等治療類生物制品效價測定的報告基因檢測方法，在組織多個實驗室通過協(xié)作研究對方法進行驗證的基礎上，為其他國家質控實驗室提供該方法的技術培訓［17］；進行無細胞百日咳毒性檢驗替代方法研究，利用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）、CHO細胞法等技術替代動物檢測法，經比較研究和驗證后轉移至百日咳疫苗生產企業(yè)，用于新型組分聯(lián)合疫苗中百日咳原液的毒性檢測［18］；建立了以假病毒為基礎的檢測中和抗體的平臺，構建了不同流行和自然突變的假病毒株，包括狂犬病病毒、H7N9 型禽流感病毒、埃博拉病毒、人乳頭瘤病毒（HPV）、人免疫缺陷病毒（HIV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERSCoV）等，證明了其對疫苗的廣譜性保護，使得上述疫苗有效性評價工作擺脫了生物安全3 或4 級實驗室（P3）的限制［19-26］。

此外，我國WHO 生物制品CC 為疫苗預認證提供了技術支持。一方面，為國產疫苗預認證提供技術支持。利用在疫苗質量標準制訂、檢驗方法和標準化等方面的先進性，中國WHO CC 為國產疫苗通過WHO 疫苗預認證（pre-qualification，PQ）、納入聯(lián)合國等國際機構采購清單提供技術支持。如國藥中生集團成都生物制品研究所有限責任公司的國有自主研發(fā)產品乙型腦炎減毒活疫苗、華蘭生物疫苗有限公司的流感疫苗、北京北生研生物制品有限公司的口服Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰質炎減毒活疫苗和北京科興生物制品有限公司的甲肝疫苗陸續(xù)通過WHO 預認證，不僅使國人使用了國際品質的疫苗，還讓世界人民使用了中國生產的疫苗，在全球范圍的疾病預防工作中發(fā)揮了大國作用。另一方面，為支持WHO PQ項目提供技術支持。根據(jù)WHO PQ 項目實際需要，與WHO 共同主持或參加疫苗等生物制品質量控制檢驗方法的技術培訓，如Hib 和腦膜炎球菌疫苗的理化檢驗方法。此外，經WHO 評估，中檢院生檢所2020年7月正式簽約成為WHO PQ 合約實驗室，為WHO 提供申請預認證疫苗的相關檢測服務，以確保聯(lián)合國等國際組織采購的預認證疫苗質量可靠［27］。

3 WHO生物制品CC面臨挑戰(zhàn)及發(fā)展

隨著國際生物制品產業(yè)的迅速發(fā)展，生物制品監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)日益增多。近年來新增突發(fā)傳染病頻發(fā)，為迅速積極響應，國際合作和協(xié)調的重要性不斷突顯。因此，WHO 及WHO CC 之間越來越強調以網(wǎng)絡合作的模式開展工作。WHO 的全球流感監(jiān)測和反應系統(tǒng)就是一個非常有力的佐證，其是由6 個具有流感專業(yè)資質的CC 組成的網(wǎng)絡，具有長期成功合作的歷史，同時，WHO還與137個國家流感中心和幾個基本的監(jiān)管實驗室合作。該網(wǎng)絡為每年的流感防控及流感疫苗的科學、高效研制提供了強有力的支撐。針對疫苗和生物治療產品標準化研究和監(jiān)管評價需求，WHO 生物制品CC 多年來已形成WHO 與CC、CC 與CC 之間的網(wǎng)絡合作機制。自2012年起，以例會形式每2年舉辦1 次WHO 生物制品CC 網(wǎng)絡會議，輪流由各CC 承辦［6］。會議主題包括WHO 協(xié)作中心現(xiàn)狀和近期將開展的工作計劃、各中心工作回顧、候選中心介紹、WHO 各地區(qū)工作回顧及展望，以及如何促進各中心之間的合作交流、優(yōu)勢互補、進一步推動疫苗和生物治療產品的標準化工作等議題。

多年來，中國WHO CC 已經與英國、加拿大、德國和日本等國際同行建立了長期深入的合作。如在與英國NIBSC 的合作中，共同建立國際生物標準物質，包括已完成的第一代EV71 抗血清WHO 國際標準品，正在進行研制的第一代EV71 疫苗抗原WHO國際標準品和第一代乙型腦炎活疫苗國際參考品等，同時就生物制品質量控制開展聯(lián)合研究并發(fā)表多篇學術論文［28-29］。在西太區(qū)，中國與日本、韓國WHO CC 形成學術交流機制，每2年舉辦1 次學術交流研討會，議題包括科學研究進展和批簽發(fā)等監(jiān)管工作經驗分享，旨在促進與加強中、日、韓3 個國家在疫苗研究和質量控制方面的交流與合作。

為快速應對2020年初突發(fā)的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）大流行，多種候選SARSCoV-2疫苗正在使用各種技術和平臺進行研究，包括病毒載體、蛋白亞單位、核酸（DNA、RNA）、減毒活疫苗和滅活疫苗，部分已進入臨床試驗。因此，WHO緊急響應，聯(lián)合相關WHO CC 制修訂相關書面標準，以期針對評價疫苗的質量、安全性和有效性，為候選SARS-CoV-2 疫苗的開發(fā)、生產和評價提供有價值的指導及信息。如在2020年8月的第71 次ECBS 會議上，即研究通過了修訂WHO 確保質粒DNA 疫苗的質量、安全性和有效性的指南，這將有助于基于DNA技術的SARS-CoV-2疫苗的開發(fā)和評價。同時，WHO還組織建立多種實物國際標準物質，為評價疫苗質量和標準化提供基礎。如目前世界范圍內有多種分子和血清學方法用于SARS-CoV-2 感染和SARS-CoV-2抗體應答檢測，由英國NIBSC 主導多家CC 參與，共同建立SARS-CoV-2 RNA和抗體國際標準品，有助于相關試驗的開發(fā)、驗證和評估，并使不同試驗結果具有可比性，從而最終促進和協(xié)調疫苗及其他產品的評價［30］。2022年，ECBS 還通過了對第一代SARSCoV-2抗原國際標準品的協(xié)作研究報告的審議［31］。

4 小結

綜上所述，WHO CC 作為支持WHO 各級方案活動的國際協(xié)作網(wǎng)絡，在支持和幫助開展全球衛(wèi)生工作中發(fā)揮重要作用。在生物制品標準化和評價領域，已通過建立WHO 與WHO CC、WHO CC 間的長期高效的合作機制，推動了全球生物制品標準制定、標準物質研制、檢驗技術和方法的標準化等方面工作，為提高疫苗等生物制品的質量、安全性和有效性發(fā)揮重要作用，為全球人民的生命安全和身體健康做出貢獻。中檢院生檢所憑借其在生物制品質量控制、標準物質研制及檢驗方法研究工作中的出色表現(xiàn)，被指定為首個、也是目前唯一設立在發(fā)展中國家的WHO CC，使中國乃至發(fā)展中國家在生物制品標準化領域的“國際話語權”獲得新突破，也為中國生物制品產業(yè)良性發(fā)展提供了核心技術支撐。在未來的合作中，如何進一步將CC 自身的工作與WHO 的優(yōu)先事項更有機的結合，以及如何在復雜多變的國際形勢中，更高效地開展國際技術合作，促進全球生物制品質量和發(fā)展，值得進一步探討。