劉文雅 王化泉

隨著人口老齡化，近年來(lái)全球癌癥發(fā)病率也不斷增長(zhǎng)［1?2］。惡性血液腫瘤是造血系統(tǒng)的惡性疾病，老年患者個(gè)體化差異大、合并癥多、服用藥物多、對(duì)化療的耐受性差等原因，導(dǎo)致治療更加復(fù)雜［3］。臨床上往往需要根據(jù)患者的個(gè)體情況制定合理的治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果及臨床預(yù)后，改善生存質(zhì)量［4?6］。綜合老年學(xué)評(píng)估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是一個(gè)多維度、多學(xué)科的診斷過(guò)程，旨在評(píng)估老年人的醫(yī)療、心理和機(jī)體功能水平，以制定針對(duì)個(gè)人需求的協(xié)調(diào)一致的治療計(jì)劃和長(zhǎng)期隨訪方案［7］。CGA還可以用于疾病風(fēng)險(xiǎn)分層，例如預(yù)測(cè)疾病的發(fā)病率和死亡率［8］，從而為個(gè)體化治療提供依據(jù)。本文就CGA相關(guān)量表及其在血液系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CGA評(píng)估內(nèi)容

CGA評(píng)估內(nèi)容主要涉及功能狀態(tài)、合并癥、多藥使用、認(rèn)知狀態(tài)、心理狀態(tài)、社會(huì)支持和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等。

1.1 機(jī)體功能狀態(tài)

機(jī)體功能狀態(tài)能決定患者是否需要治療，并影響治療建議。目前主要通過(guò)日常生活活動(dòng)量表（ADL）、工具性日常生活活動(dòng)量表（IADL）和定時(shí)坐起測(cè)試（TUGT）衡量機(jī)體功能狀態(tài)［9］。ADL評(píng)估的是個(gè)人照顧自己身體的活動(dòng)能力，這些活動(dòng)是生存的基礎(chǔ)，比如洗澡、上廁所、穿衣、吃飯［10］。IADL評(píng)估支持個(gè)體在家庭和社區(qū)中更為復(fù)雜的活動(dòng)能力，如管理財(cái)務(wù)、購(gòu)物、打掃衛(wèi)生、打電話(huà)和服用藥物［11］。TUGT是計(jì)算患者從椅子上站起行走3 m然后轉(zhuǎn)身后坐下所花費(fèi)的時(shí)間，操作容易，測(cè)試過(guò)程不需要任何專(zhuān)業(yè)人員輔助，在識(shí)別虛弱方面敏感度高［12］。

1.2 認(rèn)知狀態(tài)

迷你精神狀態(tài)測(cè)試（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）是認(rèn)知狀態(tài)評(píng)估的2個(gè)常用工具。MMSE實(shí)施時(shí)間為5～10 min，評(píng)估內(nèi)容包括定向、記憶、計(jì)算、注意、回憶、命名、語(yǔ)言以及視覺(jué)空間功能等7項(xiàng)內(nèi)容，分?jǐn)?shù)越低表示損傷越嚴(yán)重［13］。MoCA包括視空間和執(zhí)行功能、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶以及定向等7項(xiàng)內(nèi)容，評(píng)估時(shí)間為10 min左右，得分越低表示認(rèn)知損傷越嚴(yán)重。與MMSE相比，MoCA涵蓋了更多的認(rèn)知領(lǐng)域，并且在評(píng)估輕微認(rèn)知受損（MCI）方面效率更高［14］。除了上述兩種評(píng)估工具，認(rèn)知狀態(tài)評(píng)估工具還包括老年人認(rèn)知能力下降的調(diào)查問(wèn)卷（IQCODE）和簡(jiǎn)單的時(shí)鐘繪圖測(cè)試（CDT）［15］。

1.3 心理狀態(tài)和社會(huì)支持

抑郁和焦慮是老年人常見(jiàn)的兩種心理疾病，使用有效的評(píng)估工具可以在早期發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀，目前常用的工具包括老年抑郁量表（GDS）、老年焦慮量表（GAI）［16］和醫(yī)院焦慮和抑郁量表（HADS）［17］。GDS含有30個(gè)項(xiàng)目，包含以下癥狀：情緒低落、活動(dòng)減少、易激惹、退縮、痛苦的想法以及對(duì)過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)的消極評(píng)價(jià)，以是或否來(lái)識(shí)別有無(wú)抑郁風(fēng)險(xiǎn)的老年患者。GAI也是用于衡量老年人焦慮方面的量表，含有20個(gè)項(xiàng)目。HADS是包含14個(gè)項(xiàng)目的自評(píng)問(wèn)卷，抑郁和焦慮量表各為7項(xiàng)（分別為HADS?D和HADS?A），已廣泛用于腫瘤患者的抑郁、焦慮癥狀篩查。此外還有流行病學(xué)研究中心抑郁量表（修訂版，CESD?R），該量表用來(lái)評(píng)估過(guò)去1周內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥狀的頻率，度量了20個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)范圍為0～80分，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁癥狀越嚴(yán)重［18］。

1.4 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)

各種生理和心理因素可導(dǎo)致老年人營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而影響健康、生活質(zhì)量、獨(dú)立性和經(jīng)濟(jì)狀況，而增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)可以預(yù)防、調(diào)節(jié)或改善許多與年齡有關(guān)的疾病和狀況［19］。目前用于老年人營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的工具有小型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估（MNA）、老年人營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）。MNA是目前最成熟的老年人營(yíng)養(yǎng)篩查和評(píng)估工具，可用于指導(dǎo)治療和護(hù)理，主要由以下4部分組成：人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)（體質(zhì)指數(shù)、小腿圍及上臂圍測(cè)量值）、自我健康狀況報(bào)告、飲食相關(guān)問(wèn)題、臨床健康狀況［20］。GNRI衡量指標(biāo)包括性別、血清白蛋白、目前實(shí)際體重和膝蓋高度。根據(jù)得分情況分為高風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，其優(yōu)點(diǎn)是在老年人既往體重?zé)o法明確獲得的情況下，可以精確進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［21］。

1.5 應(yīng)用多種藥物

應(yīng)用多種藥物與不良健康事件相關(guān)，包括跌倒、功能損害、藥物副作用、延長(zhǎng)住院時(shí)間、反復(fù)住院和死亡等［22］，多種藥物使用可能加重老年人的脆弱狀態(tài)，減少藥物用量是預(yù)防和改善老年人脆弱狀態(tài)的一種方法［23］。目前國(guó)際通用的老年患者多重用藥評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛的是Beers標(biāo)準(zhǔn)和老年人處方篩查工具（STOPP）/老年人處方遺漏篩查工具（START）標(biāo)準(zhǔn)［24］。Beers標(biāo)準(zhǔn)包括5部分內(nèi)容，分別為老年人潛在不適當(dāng)用藥、老年人疾病或老年綜合征相關(guān)的潛在不適當(dāng)用藥、老年人慎用藥物、老年人應(yīng)避免的聯(lián)合用藥及需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物。STOPP/START是由STOPP和START兩部分組成，STOPP部分按生理系統(tǒng)分為10大類(lèi)，共包括65條不適宜用藥標(biāo)準(zhǔn)；START部分則列出22條可能被忽略的藥物治療問(wèn)題。

1.6 合并癥

老齡化與多種并發(fā)癥相關(guān)，合并癥對(duì)生存和評(píng)估有重要影響，目前評(píng)估合并癥的工具有查爾森合并癥指數(shù)（CCI）、累積疾病評(píng)分量表?老年人（GIRS?G）、成人合并癥指數(shù)（ACE?27）、造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)（HCT?CI）。其中 CCI應(yīng)用最廣泛［25?26］，可以評(píng)估19種合并癥的嚴(yán)重程度，是預(yù)測(cè)疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)有意義的指標(biāo)。CIRS?G主要評(píng)估14種器官系統(tǒng)中的合并癥，并根據(jù)嚴(yán)重程度將其分為0～4類(lèi)，CIRS?G比CCI敏感，但是需要更多時(shí)間進(jìn)行評(píng)估［27］。ACE?27是專(zhuān)門(mén)用于評(píng)估癌癥患者合并癥［28］，而HCT?CI［29］是用于血液系統(tǒng)腫瘤特殊的評(píng)估合并癥工具。

2 CGA在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1 CGA在急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）中的應(yīng)用

AML是成人急性白血病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，發(fā)病率隨年齡增加而上升。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)57%的AML新發(fā)病例發(fā)生在≥65歲的老年人中（65～74歲占23.7%；75～84歲占22.8%；＞84歲占10.6%）［30］。AML老年患者因自身健康狀況及疾病異質(zhì)性，往往難以決定適合積極治療的患者，且無(wú)論治療強(qiáng)度如何，預(yù)測(cè)治療并發(fā)癥并提供最佳支持治療計(jì)劃也較困難。CGA可用于預(yù)測(cè)臨床預(yù)后及治療相關(guān)毒性，并指導(dǎo)支持性治療以及提供護(hù)理干預(yù)措施。一項(xiàng)研究［31］納入73例年齡＞60歲的新診斷AML患者，CGA評(píng)估選用ADL、IADL以及改良老年疾病累積評(píng)分表，以評(píng)分量表和患者年齡為標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為健康組、一般健康組和脆弱組，然后根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及患者的疾病特點(diǎn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化療、去甲基化治療和支持性治療，結(jié)果顯示健康組、一般健康組、脆弱組的早期死亡率（8周死亡率）分別為5.4%、7.1%、27.3%，預(yù)計(jì)1年總生存率分別為64.9%、28.6%、22.7%，且CGA評(píng)分、年齡、ECOG體能評(píng)分、WHO分型（2016）均是影響AML患者生存的因素，由此認(rèn)為CGA可預(yù)測(cè)老年AML患者的早期死亡率及遠(yuǎn)期生存情況。一項(xiàng)前瞻性研究［32］納入74例年齡＞60歲的計(jì)劃接受強(qiáng)化治療的新診斷AML患者，治療前進(jìn)行CGA評(píng)估，包括認(rèn)知功能（用簡(jiǎn)易MMSE評(píng)估）、心理狀態(tài)、機(jī)體功能狀況（用SPPB評(píng)估）以及合并癥評(píng)估。同時(shí)收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（年齡、性別、種族）和實(shí)驗(yàn)室檢查資料（血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶）、既往MDS病史以及分子遺傳學(xué)特征，根據(jù)ECOG體能狀態(tài)評(píng)分分為功能狀態(tài)良好（≤1分）和功能狀態(tài)差（＞1分），所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療。單變量分析顯示，既往MDS病史、細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)組和基線血紅蛋白水平與總生存期（OS）相關(guān)，而年齡和ECOG評(píng)分與OS無(wú)關(guān)。在CGA方面，認(rèn)知狀態(tài)和機(jī)體功能狀況與OS相關(guān)；多變量分析顯示，認(rèn)知障礙患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)認(rèn)知障礙患者高2.5倍（HR=2.5，95%CI：1.2～5.5）；在SPPB測(cè)試中也發(fā)現(xiàn)，機(jī)體機(jī)能受損患者較具有更好機(jī)體功能狀態(tài)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高2倍（HR=2.2，95%CI：1.1～4.6）。簡(jiǎn)易MMSE和SPPB是OS的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，簡(jiǎn)易MMSE得分每提高5分，死亡危險(xiǎn)將降低26%（HR=0.74，95%CI：0.62～0.91）；而SPPB得分每提高2分，死亡風(fēng)險(xiǎn)將降低15%（HR=0.85，95%CI：0.72～1.01）。這項(xiàng)研究證實(shí)了CGA在老年AML患者中的預(yù)后意義，且機(jī)體功能狀況和認(rèn)知狀況在預(yù)測(cè)生存率方面較年齡具有更重要的價(jià)值，僅測(cè)量這2個(gè)臨床特征可將預(yù)測(cè)能力提高60%。還有研究發(fā)現(xiàn)，AML經(jīng)誘導(dǎo)化療獲得緩解后的CGA評(píng)估結(jié)果有助于預(yù)測(cè)OS［33］。該研究納入40例在強(qiáng)誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解或完全緩解但血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)不完全的患者，在誘導(dǎo)化療8周后進(jìn)行CGA評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括認(rèn)知狀況（簡(jiǎn)易MMSE）、心理狀況（CES?D量表）、合并癥（HCT?CI）、多藥使用情況、機(jī)體功能狀況（ADL、IADL和SPPB）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，機(jī)體功能狀況（SPPB＜9）和抑郁狀態(tài)（CES?D＞16）與更差的OS有關(guān)，其中無(wú)SPPB損害患者與SPPB＜9分的患者中位OS分別為53.3個(gè)月和16.5個(gè)月（P=0.03）；CES?D評(píng)分＜16分和≥16分的患者中位OS分別為25.5個(gè)月和16.9個(gè)月（P=0.02）。由此可見(jiàn)，AML治療期間重復(fù)進(jìn)行CGA評(píng)估對(duì)隨后治療方案的選擇及預(yù)后具有潛在價(jià)值。

2.2 CGA在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的應(yīng)用

MM是起源于漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，診斷中位年齡為65歲［34］。目前，針對(duì)MM有很多種治療措施，從簡(jiǎn)單的支持治療到自體干細(xì)胞移植，但是對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)如何選擇最佳的治療措施仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。由于疾病的異質(zhì)性，治療的選擇不能單純依靠生理年齡確定，通過(guò)CGA評(píng)估可以幫助選擇最佳的治療措施，對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)也具有重要價(jià)值［35］。一項(xiàng)多中心回顧性研究［36］納入628例新診斷的MM患者，采用ADL、IADL和CCI量表進(jìn)行CGA評(píng)估?；谀挲g、ADL、IADL和CCI將患者分為健康組、一般健康組和脆弱組，結(jié)果顯示ADL和IADL評(píng)分顯示功能下降及存在合并癥與更差的OS有關(guān)，年齡＞75歲（HR=1.25）、ADL得分≤4（HR=1.36）、IADL 得分≤5（HR=1.31）和 CCI得分≥2（HR=1.11）的患者OS縮短，說(shuō)明CGA是可用于預(yù)測(cè)MM患者總體生存期的指標(biāo)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［37］納入了40例年齡≥65歲的新診斷MM患者，目的是探討CGA與自體造血干細(xì)胞移植可行性的關(guān)系。該研究對(duì)患者進(jìn)行了包括機(jī)體功能狀態(tài)、合并癥、多藥使用情況、心理狀態(tài)、社會(huì)支持和認(rèn)知狀態(tài)等多方面的CGA評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡和IADL依賴(lài)性是患者能否接受自體造血干細(xì)胞移植的獨(dú)立因素。而CGA評(píng)估在老年MM患者的臨床決策和疾病危險(xiǎn)分層的作用還需進(jìn)一步研究。

2.3 CGA在骨髓增生異常綜合征（MDS）中的應(yīng)用

MDS是一組異質(zhì)性的髓系惡性腫瘤，主要發(fā)生在老年患者中，如何選擇合適的治療方法平衡療效和治療毒性具有較大的挑戰(zhàn)性。治療前對(duì)患者進(jìn)行CGA評(píng)估有助于篩選需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量化療的患者，從而進(jìn)行針對(duì)性治療［38］。此外，全面的CGA評(píng)估還可以預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性研究［39］納入了98例年齡≥65歲的新診斷MDS患者，通過(guò)評(píng)估機(jī)體功能狀態(tài)、認(rèn)知狀態(tài)、心理狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況、合并癥等，發(fā)現(xiàn)28%的患者ECOG評(píng)分≥2分，但其中仍有78%的患者在至少一個(gè)老年評(píng)估領(lǐng)域中有缺陷，IADL依賴(lài)性、存在認(rèn)知障礙或活動(dòng)能力受損的患者完成阿扎胞苷治療的周期明顯較無(wú)上述缺陷的患者少。此外，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，存在IADL（HR=3.37，95%CI：1.37～8.29；P=0.008），CCI得分高（HR=4.68，95%CI:2.09～10.49；P＜001）和 ADL 得分（HR=0.30，95%CI:0.12～0.78；P=0.013）是生存預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但與IPSS?R和年齡無(wú)關(guān)。因此認(rèn)為，CGA可用于預(yù)測(cè)MDS患者生存情況以及繼續(xù)接受阿扎胞苷的可能性。

2.4 CGA在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的應(yīng)用

NHL是最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，老年人因合并癥多、治療相關(guān)毒性大，預(yù)后較差。目前經(jīng)年齡調(diào)整后的國(guó)際預(yù)后指數(shù)被用來(lái)預(yù)測(cè)NHL的生存率，然而國(guó)際預(yù)后指數(shù)未考慮日常生活能力、營(yíng)養(yǎng)、認(rèn)知、合并癥以及社會(huì)支持等因素［40］。CGA可以全面反映老年人狀況，目前也已經(jīng)被應(yīng)用于臨床，且被證實(shí)能更準(zhǔn)確評(píng)估老年患者預(yù)后［41］。一項(xiàng)回顧性研究［42］納入了93例年齡≥65歲且已經(jīng)治療的NHL患者，CGA內(nèi)容包括日常生活能力、工具性日常生活能力、心情、認(rèn)知、營(yíng)養(yǎng)和查爾森合并癥指數(shù)。該研究還分析接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的43例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括所有CGA項(xiàng)目、NHL分類(lèi)、疾病所處的階段、體能狀態(tài)以及是否使用阿霉素，結(jié)果顯示，影響NHL患者生存的因素包括合并癥評(píng)分≥6分、不使用阿霉素和存在認(rèn)知障礙，其中DLBCL中合并癥評(píng)分≥5分會(huì)影響生存率，說(shuō)明合并癥評(píng)分與NHL和DLBCL患者的生存率密切相關(guān)。一項(xiàng)研究［43］對(duì)成年DLBCL進(jìn)行簡(jiǎn)單老年綜合評(píng)估，并研究CGA驅(qū)動(dòng)療法的耐受性和療效。該研究納入78例年齡≥60歲的DLBCL患者，進(jìn)行以下內(nèi)容評(píng)估：年齡、ADL、IADL和改良的老年累積疾病評(píng)分，據(jù)此將患者分為健康組（n=45）、一般健康組（n=5）和脆弱組（n=28），其中健康組患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的R?CHOP方案，其余兩組接受減量藥物治療，結(jié)果健康組ORR為97.8%，一般健康組+脆弱組ORR為60.6%。中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月，3年OS率和PFS率分別為82%和58%，未見(jiàn)與治療相關(guān)的死亡。由此可見(jiàn)，對(duì)DLBCL老年患者進(jìn)行簡(jiǎn)單的CGA是指導(dǎo)治療策略的有效途徑。

3 小結(jié)

綜上所述，CGA在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中起到越來(lái)越重要的作用，CGA可以幫助預(yù)測(cè)老年血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存率、預(yù)測(cè)化療相關(guān)毒性作用以及進(jìn)行個(gè)體化的治療指導(dǎo)。雖然CGA可以從機(jī)體功能狀況、心理、社會(huì)支持等各個(gè)方面進(jìn)行全面評(píng)估，但是由于此項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容繁多、國(guó)際上缺少統(tǒng)一的評(píng)估量表標(biāo)準(zhǔn)，因此未來(lái)需要更加簡(jiǎn)潔的CGA及更具有代表性的CGA量表來(lái)進(jìn)行有效評(píng)估，以達(dá)到針對(duì)性、個(gè)體化治療的目的。