鄧曄 高樹會 龐博 閆莉

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是由多種因素引起包括肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖、肺血管重構(gòu)等肺血管結(jié)構(gòu)及功能改變，造成肺循環(huán)阻力增大、肺動脈壓力升高的臨床綜合征，最終可導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡，對全球人類健康造成威脅。近年來的研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓與糖代謝異常及胰島素抵抗之間存在聯(lián)系[1,2]。有研究報道無糖尿病的肺動脈高壓患者存在顯著的糖代謝異常[3,4]，并且可獨立預(yù)測疾病預(yù)后[5]。一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺動脈高壓在老年、肥胖和糖尿病人群中的發(fā)生率不斷升高，>20%的50歲以上肺動脈高壓患者共患糖尿病[6]。本研究就糖代謝異常及胰島素抵抗與肺動脈高壓的聯(lián)系和相關(guān)機制及治療策略展開綜述。

1 糖代謝異常及胰島素抵抗

糖代謝異常包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)及糖尿病(diabetes mellitus，DM)，三者均存在胰島素抵抗，其中IFG與心血管疾病危險因素及病死率聯(lián)系密切[7]。糖尿病是慢性心血管相關(guān)血管疾病和急性心血管事件的預(yù)測因子，也是心血管疾病的一大危險因素，是由胰島素分泌、利用缺陷導(dǎo)致，可引起糖代謝異常、胰島素抵抗、慢性低度炎癥狀態(tài)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等多種病理生理改變，可進(jìn)一步導(dǎo)致大血管及微血管病變。胰島素抵抗是指機體對正常水平胰島素產(chǎn)生的生理應(yīng)答減低，造成葡萄糖利用及攝取異常，因此常導(dǎo)致高胰島素血癥。胰島素抵抗是多種病理生理狀態(tài)及疾病(如肥胖、高血壓、脂代謝紊亂等)的發(fā)展基礎(chǔ)，機體出現(xiàn)的慢性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及自噬等參與其發(fā)展過程。胰島素抵抗是獨立于年齡和肥胖以外的一項肺動脈高壓的危險因素，并與其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，能加速PAH惡化加速右心衰竭、肺移植甚至死亡的進(jìn)程，是疾病進(jìn)展和預(yù)后不良的有力預(yù)測因素[1]。

2 肺動脈高壓的分類及發(fā)病機制

肺動脈高壓依據(jù)發(fā)病機制、病理學(xué)及血流動力學(xué)特點可分為5大類，分別為動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和(或)低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和(或)其他肺動脈阻塞性病變所致肺動脈高壓以及未明和(或)多因素所致肺動脈高壓[8]。PAH發(fā)病機制復(fù)雜，但所有類型均存在相似的肺血管病變，包括內(nèi)膜和中膜增厚及叢狀病變，表明存在共同的病理機制：(1)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：被認(rèn)為是導(dǎo)致PAH的主要因素。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損后分泌大量細(xì)胞因子和生長因子，刺激血管收縮，同時有利于高度增殖且抗凋亡的肺血管細(xì)胞生長，最終血管腔逐漸變窄甚至閉塞[9]，造成血管重構(gòu)。(2)血管活性物質(zhì)的失衡：肺動脈高壓時舒、縮血管物質(zhì)(如一氧化氮、前列環(huán)素、5-羥色胺等)失調(diào)及離子通道異常，使血管緊張性增加，肺動脈阻力增大[10]。以上機制共同作用、相互促進(jìn)，最終造成肺血管功能紊亂、肺血管結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而發(fā)展為肺動脈高壓。

3 糖代謝異常對肺動脈高壓的影響及相關(guān)機制

糖代謝異常的典型表現(xiàn)為血糖水平升高，可進(jìn)一步進(jìn)展為糖尿病。近年來肺動脈高壓與代謝紊亂的聯(lián)系被廣泛討論，涉及多種病理機制。糖尿病可降低第1秒用力呼氣容積(FEV1)，影響肺功能，造成肺結(jié)構(gòu)與功能破壞，形成糖尿病肺[11]。合并糖尿病者肺動脈順應(yīng)性降低、肺動脈彈性增加、右心室壁厚度增大、6 min 步行試驗距離縮短，且其10年生存率顯著降低，表明糖代謝異常影響其疾病嚴(yán)重程度、右心功能及預(yù)后[2,12]。作為糖代謝異常的標(biāo)志，糖化血紅蛋白(HbA1c)也可獨立預(yù)測肺動脈高壓患者的預(yù)后。HbA1c<5.7%的患者5年生存率明顯優(yōu)于HbA1c≥5.7%的患者，且每增加1個單位HbA1c的危險比為2.23[5]。通過對PAH患者及健康人群進(jìn)行血糖鉗夾實驗及代謝組學(xué)分析后觀察到PAH患者乙酰肉堿和β羥基酸丁酯水平升高，這兩者分別代表脂質(zhì)代謝及酮代謝，表明肺高壓時優(yōu)先進(jìn)行脂質(zhì)和酮的代謝，導(dǎo)致葡萄糖在體內(nèi)累積，同時PAH患者胰島素對高血糖的調(diào)節(jié)效應(yīng)減低，肝臟胰島素攝取及骨骼肌胰島素敏感性增加，造成血糖水平進(jìn)一步升高[13]。有研究發(fā)現(xiàn)糖代謝異常時較高的血糖水平會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，造成大血管和微血管病變[14]。慢性高血糖促使機體產(chǎn)生促炎糖基化蛋白質(zhì)，沉積在小血管和結(jié)締組織中[15]，而肺組織膠原糖基化會造成肺實質(zhì)破壞，繼而損傷肺血管。高血糖水平誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生，造成細(xì)胞內(nèi)、外蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能改變，間接影響信號通路，造成促炎基因的上調(diào)、血管收縮蛋白產(chǎn)生增加及血管內(nèi)凝血途徑激活[16]，并上調(diào)VCAM-1、ICAM-1等血管細(xì)胞黏附因子，加速血管壁上的白細(xì)胞粘附和遷移，加重各器官的血管損傷。同時這些黏附因子觸發(fā)活性氧(ROS)過量分泌，使血管結(jié)構(gòu)及功能損傷進(jìn)一步加重[17]。一項體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗表明高血糖時細(xì)胞產(chǎn)生較多的超氧陰離子自由基和過氧化氫，造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及DNA受損，影響后續(xù)代謝，刺激肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。受氧化應(yīng)激影響，高血糖時細(xì)胞蛋白質(zhì)水解、膜結(jié)合受體和酶失活導(dǎo)致其功能受損甚至溶解，推動肺動脈高壓發(fā)展[18]。

機體內(nèi)的糖代謝存在多種途徑，包括糖酵解、有氧氧化、磷酸戊糖途徑等。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3(PFKFB3)是糖酵解中的限速酶之一。肺動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)的PFKFB3激活calain-2，上調(diào)糖酵解，促進(jìn)乳酸生成，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖。而在肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，PFKFB3間接上調(diào)HIF-2α，釋放生長因子和炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)肺動脈高壓發(fā)生[19,20]。氨基己糖生物合成途徑(HBP)是糖代謝的特異性途徑，通過此途徑產(chǎn)生的能量較有氧糖酵解增多，高增殖狀態(tài)的細(xì)胞常發(fā)生該途徑的上調(diào)。有學(xué)者在特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)患者的肺組織和肺動脈平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)經(jīng)由HBP的糖代謝增加，該途徑上調(diào)O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)的水平及活性，使特異性蛋白水解并激活宿主細(xì)胞因子-1，增加蛋白質(zhì)糖基化，促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生[19]。IPAH時細(xì)胞內(nèi)OGT的水平升高與其預(yù)后不良有關(guān)，可評估肺動脈高壓的嚴(yán)重程度[21]。

有學(xué)者表示，低氧血癥時氣體交換障礙可能會影響糖代謝[22]。一項動物實驗表明，慢性缺氧性糖尿病(DH)小鼠的肺內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶2(SOD2)水平下調(diào)，導(dǎo)致線粒體ROS濃度升高，造成肺動脈內(nèi)皮舒張功能顯著減弱，且用線粒體氧清除劑清除ROS可恢復(fù)DH小鼠肺動脈內(nèi)皮舒張功能。與非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠更易受缺氧影響發(fā)展為PAH，并使右心室收縮壓升高，加重PAH[23]。且有學(xué)者稱低氧血癥的氣體交換障礙可能會影響糖代謝[22]。

4 胰島素抵抗對肺動脈高壓的相關(guān)影響及機制

4.1 炎性反應(yīng)及自噬 胰島素抵抗常與肥胖相關(guān)，肥胖時脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、瘦素等誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖重構(gòu)。此外脂肪組織分泌TNF-α促進(jìn)MCP-1產(chǎn)生，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌信號因子，進(jìn)一步刺激各種炎性因子生成誘導(dǎo)肺動脈高壓[24,25]。一項針對IPAH的研究發(fā)現(xiàn)，IPAH患者體內(nèi)胰島素對高血糖的反應(yīng)減弱，靜息所需能量增加，并與IL-6、CXC趨化因子配體10(CXCL10)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CXCL10可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞衰竭，造成胰島素抵抗，導(dǎo)致肺動脈壓力逐漸升高[3]。餐后IL-6水平每增加1 ng/ml，PAH患者住院危險程度增加23%[3]。動物研究表明，IL-6通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞在肺內(nèi)聚集并增加細(xì)胞產(chǎn)生IL-21，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的生成和極化，導(dǎo)致肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖[26]。TNF-α是肺動脈高壓和肺氣腫的關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子，應(yīng)用TNF-α抑制劑可改善小鼠的平均肺動脈壓及血流動力學(xué)狀態(tài)，抑制肺血管重構(gòu)[27]。瘦素能夠促炎、促細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PAH時內(nèi)皮細(xì)胞中存在瘦素過度表達(dá)，并可能與其發(fā)病機制有關(guān)[28]。

自噬與肺動脈高壓相關(guān)，自噬相關(guān)的信號通路通過參與炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)，影響肺動脈高壓進(jìn)展。在MCT誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠中，依賴BNIP3的Beclin-1自噬信號通路、NF-κB信號通路等均參與細(xì)胞自噬[29]。而在胰島素抵抗時也存在自噬水平的變化。肥胖患者的脂類分解增加造成過多游離脂肪酸入血，刺激NF-κB通路影響胰島素功能。高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠能夠激活NF-κB及其下游炎性因子，促進(jìn)肝臟內(nèi)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，造成胰島素抵抗[24]。而有報道指出在MCT誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型中，Belin1、LC3A、LC3B、LC3B/LC3A 的比值增高，而NF-κB抑制劑可抑制其肺裂解液中細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65蛋白水平的上升以及胞質(zhì)內(nèi)該蛋白水平的下降。上述現(xiàn)象表明NF-κB激活可誘導(dǎo)該大鼠模型的細(xì)胞自噬[24,29]。雖有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與肺動脈高壓均與自噬相關(guān)，但細(xì)胞自噬的過程復(fù)雜，涉及多種信號通路，其對肺動脈高壓的機制作用仍需深入研究[2]。

4.2 脂質(zhì)代謝 PAH患者胰島素抵抗的特點是HbA1c升高以及脂質(zhì)和脂蛋白動態(tài)軸的改變。動態(tài)軸的改變表現(xiàn)為三酰甘油/高密度脂蛋白(TG/HDL)比值升高，循環(huán)中中長鏈酰肉堿和脂蛋白升高，導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺小動脈叢狀病變時氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)和重組人氧化型低密度脂蛋白受體1(OLR1)升高，而OX-LDL又在巨噬細(xì)胞中富集，表明OX-LDL及其受體OLR1可能在肺動脈高壓中起到促炎作用[30]。胰島素抵抗還與循環(huán)中較高的游離脂肪酸水平有關(guān)，可能是由于葡萄糖缺乏的脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞的直接作用增加所致[16]。脂肪細(xì)胞釋放過多游離脂肪酸釋放入血，造成胰島素信號改變、NO產(chǎn)生受到抑制、氧化應(yīng)激上調(diào)等變化促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低受損血管的修復(fù)能力[31,32]。有學(xué)者對IPAH患者與健康人群進(jìn)行代謝組學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸與右心室收縮壓相關(guān)[13]，進(jìn)一步促進(jìn)肺動脈高壓惡化。脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細(xì)胞生成的蛋白質(zhì)，發(fā)揮抗炎和抗增殖作用。一項動物研究中脂聯(lián)素缺乏的小鼠存在嚴(yán)重的肺動脈肌化和肺動脈高壓[30]。對巨噬細(xì)胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可抑制NF-κB活化和IFN-γ、CXCL10/IFN-γ誘導(dǎo)的10-κD蛋白和TNF-α的產(chǎn)生，抑制CCL11產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)，抑制肺血管重構(gòu)[33]。缺氧性肺動脈高壓大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞及肺組織中脂肪酸合酶(Fas)的表達(dá)和活性均增高，而抑制Fas可改善胰島素抵抗及糖酵解，抑制細(xì)胞增殖及自噬，誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細(xì)胞凋亡及葡萄糖氧化，使線粒體功能得到改善，ROS及線粒體膜電位恢復(fù)正常，減弱肺血管重塑并降低右心室壓力，抑制心肌肥厚[34]。

4.3 遺傳因素 骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(BMPR2)在胚胎發(fā)育、維持組織穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞增殖等生理過程中發(fā)揮重要作用同時也是導(dǎo)致遺傳性肺動脈高壓的主要因素之一，超過70%的遺傳性肺動脈高壓可觀察到BMPR2突變，而其他類型肺動脈高壓中也觀察到了BMPR2的表達(dá)下調(diào)或突變[35]。一項動物實驗發(fā)現(xiàn),BMPR2突變與早期胰島素抵抗和血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)，而BMPR2介導(dǎo)的肺動脈高壓在發(fā)生肺血管病變之前就已發(fā)生代謝改變，提示胰島素抵抗在肺動脈高壓中起致病作用。同時高脂飲食造成的胰島素抵抗也可對肺血管床產(chǎn)生影響，在疾病發(fā)展過程中起直接作用[34]。高脂飲食喂養(yǎng)的BMPR2突變小鼠胰島素抵抗程度增加，且其肺動脈高壓程度較正常喂養(yǎng)的小鼠重，表明胰島素抵抗能在BMPR2突變的基礎(chǔ)上促進(jìn)肺動脈高壓的發(fā)展[36]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)BMPR2突變可使ROS增加，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，而內(nèi)皮特異性胰島素抵抗也可上調(diào)ROS水平，最終造成肺血管反應(yīng)性降低，肺血管損傷。[2,37]。West等[36]通過動物實驗猜測BMPR2突變通過調(diào)節(jié)絲切蛋白影響糖皮質(zhì)激素受體激活，造成細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。而一項體外細(xì)胞實驗表明BMPR2突變通過減少葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)轉(zhuǎn)位，引起細(xì)胞肌動蛋白骨架缺陷，并可能在心肌細(xì)胞中發(fā)揮作用，從而影響心臟功能[36]。同時BMPR2突變造成GLUT4功能障礙，并使胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮葡萄糖攝取減少，造成高胰島素血癥，從而影響肺動脈壓力[36,37]。

BMPR2通路的許多下游靶點，包括載脂蛋白E(ApoE)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)等也與許多心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[38]。ApoE與PPARγ參與糖代謝，并有動物實驗表明，ApoE缺陷小鼠的胰島素抵抗和轉(zhuǎn)基因小鼠平滑肌細(xì)胞中PPARγ的表達(dá)參與了小鼠肺動脈高壓的發(fā)展[39]。

5 干預(yù)策略

由于肺動脈高壓的發(fā)病機制復(fù)雜、病因多樣，針對肺動脈高壓的診療手段較為有限，對控制其發(fā)展也造成一定困難。雖然目前已有多種藥物對控制肺動脈高壓有效，但肺動脈高壓死亡率仍居高不下，尋找有效治療藥物也是目前及未來研究的重點。目前臨床治療的機制主要是阻斷內(nèi)皮素受體、抑制磷酸二酯酶5(PDE5)、激動可溶鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)和激活前列環(huán)素(PGI2)途徑，而糖代謝異常及胰島素抵抗與肺動脈高壓對肺動脈高壓的影響可能提供了新的診療思路。

高糖時肺動脈平滑肌細(xì)胞受氧化應(yīng)激影響導(dǎo)致其增殖增多、功能受損，維生素D3和維生素E可發(fā)揮其抗氧化功能，清除自由基與自由基反應(yīng)，恢復(fù)代謝途徑的氧化還原狀態(tài)，抑制其細(xì)胞增殖[18]。3-BrPA是一種糖酵解抑制劑，也是抗癌物之一，它能夠調(diào)節(jié)甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)、己糖激酶2(HK-2)、琥珀酸脫氫酶等代謝酶活性誘導(dǎo)大量癌細(xì)胞迅速死亡。在肺動脈高壓中，它通過增加促凋亡介質(zhì)(如CytoC)和Casp3的釋放，抑制HK-2、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT1)活性，減少有氧糖酵解并激活線粒體凋亡通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制炎性反應(yīng)，從而抑制肺小動脈血管重構(gòu)、減低右心室收縮壓、抑制右心室肥厚，對肺動脈高壓起到一定治療作用[40]。

PPARγ是脂肪生成和葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，并與血管重構(gòu)和肺動脈高壓的發(fā)生有關(guān)。Calvier等[41]發(fā)現(xiàn),PPARγ與Smad3及STAT3相互作用，減弱BMPR2功能障礙，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)途徑在肺動脈平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)，同時通過上調(diào)增殖抑制因子miR-148A和糖酵解關(guān)鍵酶miR-331-5p激活BMP2/BMPR2-PPARγ軸，在肺動脈平滑肌細(xì)胞中降低TGF-β1途徑的表達(dá)，抑制其糖酵解水平上調(diào)及細(xì)胞增殖。在肺動脈高壓小鼠中應(yīng)用PPARγ激活劑噻唑烷二酮類藥物，如吡格列酮，可影響肺內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤，降低BNP的基因表達(dá)，減少炎癥信號，從而降低肺動脈收縮壓、減弱肺小動脈肌化及血管中膜增厚、逆轉(zhuǎn)右心室肥厚及心肌纖維化[42]。

二甲雙胍是一種常用抗糖尿病藥物，它能夠減少糖異生，增加脂肪酸氧化，減輕氧化應(yīng)激。有研究表示二甲雙胍通過上調(diào)SIRT3-AMPK-GLUT4通道改善胰島素敏感性并促進(jìn)葡萄糖攝取，抑制肺血管重構(gòu)[43]。同時二甲雙胍可激活血管內(nèi)皮生長因子和一氧化氮合酶，抑制心肌細(xì)胞凋亡和TNF-α表達(dá)，并調(diào)節(jié)肥胖時產(chǎn)生的瘦素、脂聯(lián)素水平，減少炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激[44]。最近一項關(guān)于二甲雙胍治療肺動脈高壓機制的Ⅱ期臨床實驗報道稱應(yīng)用二甲雙胍后肺動脈高壓患者血漿中細(xì)胞氧化應(yīng)激的標(biāo)記物呈減少趨勢，使其右心室功能得到改善，減少右室脂質(zhì)沉積并減弱右心室面積變化[45]。一項動物實驗也證實，早期長期應(yīng)用前列環(huán)素類似物(如曲前列環(huán)素)可改善小鼠的高血糖及肺動脈高壓；同時，二甲雙胍聯(lián)合曲前列環(huán)素可激活骨骼肌AMPK-GLUT4通路改善胰島素抵抗及代謝綜合征相關(guān)左心射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭所致的肺動脈高壓(PH-HFpEF)，并改善右心功能[46]。此外，在代謝綜合征合并PH-HFpEF的小鼠模型中，早期應(yīng)用亞硝酸鹽聯(lián)合二甲雙胍治療可激活骨骼肌SIRT3-AMPK-GLUT4通道改善高血糖，減弱血管重構(gòu)，下調(diào)肺動脈壓[43]。

糖代謝異常及胰島素抵抗可以通過調(diào)節(jié)機體代謝、促進(jìn)炎性反應(yīng)、誘導(dǎo)基因突變、影響多種信號通路等因素參與肺動脈高壓發(fā)展，有關(guān)糖代謝異常及胰島素抵抗在肺動脈高壓發(fā)病機制中的作用的諸多研究能夠為肺動脈高壓的治療及預(yù)防提供理論指導(dǎo)。通過了解其誘導(dǎo)肺動脈高壓的機制，也有助于我們探尋相關(guān)的治療靶點，為我們今后選擇診療方案提供可靠證據(jù)。然而，糖代謝異常和胰島素抵抗對肺動脈高壓發(fā)病的具體機制及其影響因素仍有待發(fā)掘和進(jìn)一步研究，為尋找其他的肺動脈高壓治療靶點提供可能。