王瑤 陳桂英

心房顫動(dòng)是臨床中常見(jiàn)的心臟系統(tǒng)疾病。房顫患病率與高血壓、心瓣膜疾病、心力衰竭、冠心病等有密切的關(guān)系[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)與年齡有有非常緊密的聯(lián)系，年齡越大，患病率越高，心房顫動(dòng)發(fā)生頻率越高，特別是>70歲老人，產(chǎn)生疾病的概率更高[2,3]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的成分主要包括腎素、血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，這些成分在心臟中均有表達(dá)，并且參與心臟病的發(fā)生和發(fā)展[4]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)主要參與了心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促使心肌纖維增生和心肌肥大，從而引發(fā)心律失常[5]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)最重要的組成部分是AngⅡ，因此，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在心房顫動(dòng)的防治中具有極其重要的作用。

1 心房顫動(dòng)產(chǎn)生的原因

引發(fā)心房顫動(dòng)的原因有很多，包括內(nèi)因和外因。內(nèi)因：(1)遺傳因素：多種基因可以導(dǎo)致房顫的形成，是房顫形成和發(fā)展的主要因素[6,7]；(2)身高、體重、性別和年齡因素：身高、體重、性別和年齡均是引發(fā)心房顫動(dòng)的內(nèi)因。外因：(1)心血管因素：高血壓、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭、瓣膜病、心包疾病、心肌炎、先天性心臟病和心律失常均能引發(fā)心房顫動(dòng)；(2)非心血管因素：炎性反應(yīng)、睡眠呼吸暫停綜合征、甲亢[8]、肺腫瘤、糖尿病、電解質(zhì)紊亂、低溫，過(guò)量飲酒、吸煙，包括季節(jié)也與房顫發(fā)生有關(guān)。心肌成纖維細(xì)胞的異常增殖與分泌外基質(zhì)與心肌纖維化有密切關(guān)系[9]。

心肌組織纖維化是引發(fā)心房顫動(dòng)的最重要機(jī)制，TGF-β1/Smad信號(hào)通路在心肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮激活作用，AngⅡ能夠抗心肌細(xì)胞纖維化，引起細(xì)胞凋亡；而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)等細(xì)胞調(diào)節(jié)因子能夠促心肌細(xì)胞纖維化，引起細(xì)胞增生，甚至是肥大[10]。

2 心房顫動(dòng)的臨床表現(xiàn)

心房顫動(dòng)的臨床表現(xiàn)有很多，主要是心悸、眩暈、胸部不適和氣促。心悸時(shí)，感到心跳加快，渾身乏力，感覺(jué)疲勞；眩暈時(shí)，頭暈眼花，意識(shí)不清，甚至昏迷倒地；胸部不適時(shí)，心前區(qū)疼痛難忍、有強(qiáng)烈的壓迫感，患者感到呼吸不通暢；氣短時(shí)，如果患者在休息但仍會(huì)感覺(jué)到呼吸困難，身體不適[11]。心房顫動(dòng)正在進(jìn)行時(shí)，心房收縮功能喪失，血液在心房?jī)?nèi)淤滯，形成血栓，血栓脫落后可隨著血液至全身各處，導(dǎo)致腦卒中、腦出血、肢體動(dòng)脈栓塞等，嚴(yán)重者危及生命[12]。

3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)具有保持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性的功能，通過(guò)自分泌和旁分泌參與腎臟腎素、AGT、ACE等激素的產(chǎn)生，從而參與病理生理過(guò)程[13]。血液循環(huán)中的腎素，它可把來(lái)源于肝臟的AGT轉(zhuǎn)化為AngⅠ，再在ACE的作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ，然后通過(guò)組織中AngⅡ受體發(fā)揮作用。腎素-血管緊張素系統(tǒng)是一條完整的鏈接，任何一個(gè)環(huán)節(jié)被阻斷，均能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用。腎素-血管緊張素系統(tǒng)具有多種雙重調(diào)節(jié)效應(yīng)和體系內(nèi)外的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能，既可促進(jìn)組織重建，又有抗病理性重建作用。

4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)心臟的損害

腎素-血管緊張素系統(tǒng)造成心臟的損害的方式有很多：(1)腎素-血管緊張素系統(tǒng)能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子從肌漿網(wǎng)內(nèi)釋放出來(lái)，從而改變細(xì)胞膜上鈣離子通道的通透性，增加鈣離子內(nèi)流，使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，增強(qiáng)心肌收縮力；(2)腎素-血管緊張素系統(tǒng)還作用于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，使心率減慢，心排出量降低；(3)腎素-血管緊張素系統(tǒng)可促進(jìn)心肌蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)心肌細(xì)胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔縮小，影響心臟的舒張功能；(4)在心肌缺血或梗死時(shí)，DNA合成增加，成纖維細(xì)胞生成的膠原增加，常引起心室纖維化；(5)在心肌缺血及再灌注情況下影響心肌代謝及心臟電活動(dòng)的穩(wěn)定性，加重缺血時(shí)的心肌損傷和促發(fā)室性心律失常。腎素-血管緊張素系統(tǒng)通過(guò)水鈉潴留和血管收縮而增加血容量和回心血量，增加心臟前負(fù)荷，加重心衰，同時(shí)心衰又激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致全心擴(kuò)大和終末期損害[14]。

5 腎素-血管緊張素系統(tǒng)引發(fā)心房顫動(dòng)

在循環(huán)系統(tǒng)中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)于調(diào)節(jié)腎臟、腎臟及血壓穩(wěn)態(tài)具有重要作用。而其組織的腎素-血管緊張素系統(tǒng)則參與調(diào)控自身細(xì)胞的增殖及分化，誘導(dǎo)心肌纖維化[15]。

心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)生和維持的主要機(jī)制[16]。而RASS在心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。心房顫動(dòng)可導(dǎo)致其電生理功能變化，誘導(dǎo)房顫發(fā)生并推動(dòng)其進(jìn)展，這一過(guò)程即為心房電重構(gòu)。心房組織動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期(AERP)減小，不應(yīng)期離散度攀升，生理頻率降低，反向改變或消失是導(dǎo)致心房顫動(dòng)的肌電生理特征。資料顯示，發(fā)生房顫較短時(shí)間內(nèi)即可導(dǎo)致心房AERP減小并長(zhǎng)時(shí)間維持，其維持時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)幾天或更久，心房AERP減小可導(dǎo)致波長(zhǎng)縮短，致使心房功能性折返大量產(chǎn)生，導(dǎo)致其自發(fā)終止能力降低，房顫持續(xù)發(fā)生[17]。

心房電重構(gòu)主要是由于房顫發(fā)生時(shí)心房除極頻率非常高，除極動(dòng)作電位可導(dǎo)致鈣離子通道通透性發(fā)生改變，造成鈣離子大量?jī)?nèi)流，進(jìn)而誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)釋放大量鈣離子，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷。鈣離子超負(fù)荷可導(dǎo)致細(xì)胞生存危機(jī)，從而誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生即時(shí)防衛(wèi)反應(yīng)，抑制鈣離子通道活性，下調(diào)鈣離子通道的基因表達(dá)，減少了鈣通道蛋白合成，使鈣通道不能形成自身保護(hù)機(jī)制[18]。即時(shí)防衛(wèi)反應(yīng)可促進(jìn)氯離子、鉀離子外流，致使心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期縮短以及鈣離子引起的動(dòng)作電位時(shí)間縮短，提高心房肌對(duì)高頻激動(dòng)的耐受能力，促進(jìn)心房?jī)?nèi)產(chǎn)生復(fù)雜折返子波，增加了心房的跳動(dòng)速率[19]。

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要有心房細(xì)胞凋亡、肌原纖維溶解以及間質(zhì)纖維化等特征，在上述特征中，間質(zhì)纖維化是誘發(fā)心房顫動(dòng)并促進(jìn)其進(jìn)展的重要因素。間質(zhì)纖維化可導(dǎo)致心房間質(zhì)沉積大量膠原，且排列紊亂、比例失調(diào)，致使沖動(dòng)傳導(dǎo)連續(xù)性降低，沖動(dòng)傳導(dǎo)空間嚴(yán)重離散，心房折返子波數(shù)量、速度顯著增加，折返環(huán)大小發(fā)生復(fù)雜變化，最終引發(fā)心房顫動(dòng)[20]。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要是由于鈣離子通道能力降低，心房肌的張力下降，心房逐漸擴(kuò)大，RASS被激活，TGF-β1/Smad信號(hào)通路中的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子表達(dá)增加，促使心房肌纖維增生，心房的電活動(dòng)增加，造成心房顫動(dòng)發(fā)生[21]。

心房收縮功能重構(gòu)(ACR)也是導(dǎo)致心房顫動(dòng)的重要機(jī)制。發(fā)生心房顫動(dòng)后，其收縮功能持續(xù)降低或喪失，長(zhǎng)期房顫患者，即便竇性心律恢復(fù)，心房功能也難以快速恢復(fù)，部分患者甚至無(wú)法恢復(fù)正常[22]。目前，對(duì)于ACR發(fā)生的機(jī)制尚不完全清晰，既往研究多認(rèn)為ACR的發(fā)生和心房顫動(dòng)電復(fù)律狀態(tài)下的電休克關(guān)系密切[23]。研究發(fā)現(xiàn)，L型鈣電流下調(diào)是導(dǎo)致ACR的重要機(jī)制，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，L型鈣電流對(duì)肌漿網(wǎng)釋放鈣離子、心肌細(xì)胞鈣離子水平具有決定性的作用，L型鈣電流下調(diào)，鈣離子活性降低，鈣離子在心房肌細(xì)胞生理活動(dòng)尤其是興奮-收縮耦聯(lián)中的利用率降低，心房肌的收縮功能也隨之降低[24]。

6 AngⅡ在心房顫動(dòng)發(fā)生中的作用

有研究表明，AngⅡ可以使副交感神經(jīng)發(fā)生病理性重構(gòu)，從而誘發(fā)心臟心房的電重構(gòu)，二者關(guān)系密切[25]。心房?jī)?nèi)壓力升高后使ACE含量增加，促使血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)的基因表達(dá)提升，AngⅡ水平上調(diào)，引發(fā)心房顫動(dòng)。

AngⅡ可經(jīng)引發(fā)電重構(gòu)致使心房顫動(dòng)發(fā)生[26]。AngⅡ結(jié)合其受體可生成三磷酸肌醇及二?；视?，二酰基甘油可導(dǎo)致蛋白激酶C激活，加快Na+-H+交換進(jìn)程，提高細(xì)胞內(nèi)鈉離子水平，進(jìn)而促進(jìn)鈉離子-鈣離子交換，致使鈣離子內(nèi)流[27]。三磷酸肌醇可經(jīng)結(jié)合肌漿網(wǎng)中的相關(guān)受體促進(jìn)肌漿網(wǎng)產(chǎn)生大量鈣離子，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，致使鈣離子超載，刺激心肌細(xì)胞，引發(fā)其應(yīng)激反應(yīng)，降低鈣通道活性，抑制2期動(dòng)作電位鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，縮短2期動(dòng)作電位時(shí)間，從而縮短動(dòng)作電位時(shí)程[28]。此外，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高可導(dǎo)致鈣離子依賴的氯、鉀通道激活，導(dǎo)致內(nèi)向電流小于外向電流，促進(jìn)心肌復(fù)極，縮短不應(yīng)期，誘導(dǎo)心房電重構(gòu)，引發(fā)心房顫動(dòng)并促進(jìn)其進(jìn)展。而早期心房顫動(dòng)即可上調(diào)鈣電流，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，致使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，導(dǎo)致惡性循環(huán)[29]。

AngⅡ可經(jīng)調(diào)控L-型鈣通道致使心房顫動(dòng)發(fā)生[30]。研究證明，AngⅡ調(diào)控L-型鈣通道失常是導(dǎo)致心房顫動(dòng)的重要因素。在心肌細(xì)胞中，AngⅡ可經(jīng)上調(diào)T型鈣電流抑制L型鈣電流，從而縮短平臺(tái)期，誘導(dǎo)心房快速激動(dòng)，導(dǎo)致心房電重構(gòu)[31]。而持續(xù)性心房顫動(dòng)可增加心房壓力負(fù)荷及容積改變，促進(jìn)心肌局部合成AngⅡ，誘導(dǎo)心房顫動(dòng)并維持其進(jìn)展[32]。

AngⅡ可誘導(dǎo)心房肌產(chǎn)生鈣火花導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生，鈣火花可激活起搏點(diǎn)細(xì)胞，提高其自動(dòng)性，起搏點(diǎn)細(xì)胞異常自動(dòng)性可導(dǎo)致心律失常，致使心房顫動(dòng)發(fā)生[33]。研究證明，AngⅡ可顯著提高自發(fā)鈣火花的頻率、放電時(shí)間、鈣火花峰值時(shí)間以及共聚焦成像測(cè)量的衰減時(shí)間[34]。此外，AngⅡ在心房含量提高后，促使成纖維細(xì)胞膠原合成，引發(fā)心房肌纖維化，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[35]。二者共同觸發(fā)了心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持。

7 腎素-血管緊張素系統(tǒng)與心房顫動(dòng)心房肌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡(apoptosis)指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。當(dāng)心房肌細(xì)胞凋亡時(shí)，參與心房顫動(dòng)的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和舒縮功能降低，半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)蛋白表達(dá)顯著增多，bcl-2蛋白表達(dá)顯著減少。腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活與心房顫動(dòng)心房肌細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。一方面，AngⅡ能夠通過(guò)AT1和AT2受體引起心房肌細(xì)胞凋亡。另一方面，活化的核因子在p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

8 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)研究進(jìn)展

AngⅡ是RAS中最為重要的活性激素，它在心臟疾病的病理生理中起著重要的作用。AngⅡ有兩個(gè)亞型AT 1受體和AT 2受體，AngⅡ主要是由AT 1受體介導(dǎo)，從而發(fā)揮生物學(xué)作用[36]。AT2受體是一種含有363個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，有7個(gè)跨膜疏水區(qū)域，膜外有N-糖基化位點(diǎn)和決定其與配基結(jié)合的保守區(qū)[37]。AT2受體的與腎小管的重吸收功能、飲水功能有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，AT2受體參與了細(xì)胞增殖、凋亡和生長(zhǎng)[38]。AngⅡ?qū)δI臟、腦血管均有保護(hù)作用，可以抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。特別是AngⅡ?qū)π呐K疾病有一定的治療作用，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、高原性心臟病、慢性肺源性心臟病、先天性心臟病。

9 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)對(duì)心房顫動(dòng)的作用

ARB有保護(hù)心臟的作用，有利于高血壓病心肌肥厚的緩解；能保護(hù)腎臟，防止腎間質(zhì)纖維化，延緩蛋白尿產(chǎn)生；能保護(hù)腦血管，預(yù)防腦卒中的發(fā)生。還有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，改善冠脈血流，防止動(dòng)脈粥樣硬化。對(duì)于高血壓所致房顫，有一定預(yù)防作用。AngⅡ作用是通過(guò)相應(yīng)受體實(shí)現(xiàn)的，AngⅡ介導(dǎo)的受體收到抑制、可以預(yù)防血管收縮，從而起到預(yù)防心房顫動(dòng)的作用。ARB是一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)壓力感受體反射的調(diào)控，提高敏感性，對(duì)交感神經(jīng)興奮具有抑制作用，并介導(dǎo)中樞及外周交感神經(jīng)的加壓作用。ARB藥物在臨床上，依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為兩類：(1)聯(lián)苯四氮唑類(氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦)；(2)非聯(lián)苯四氮唑類(依普羅沙坦、替米沙坦)。主要應(yīng)用于治療高血壓、冠心病和性心力衰竭等等。ARB的主要作用是阻斷AT1，從而使心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)發(fā)生異常。ARB藥物可以使心房的血管擴(kuò)張，減輕了心臟充盈時(shí)的容量負(fù)荷和收縮時(shí)的壓力負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[39,40]。有研究發(fā)現(xiàn)，ARB中的氯沙坦主要作用是調(diào)高鈣離子通道相關(guān)基因的表達(dá)水平，使得鈣離子通道變性，從而起到減輕心臟重構(gòu)的發(fā)生[41]。有研究表明，ARB中的纈沙坦通過(guò)降低AngⅡ的產(chǎn)生，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號(hào)通路激活，達(dá)到阻止心房重構(gòu)[42]。還有研究表明，ARB中的厄貝沙坦通過(guò)上調(diào)心房肌中鈉離子通道的密度，延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，使心臟處于正常的電位狀態(tài)[43,44]。朱因因[45]研究發(fā)現(xiàn)，依普羅沙坦可用于治療高血壓和腦血管疾病。申潔[46]研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦對(duì)心肌重構(gòu)的良性作用，延緩了心臟形態(tài)學(xué)和功能重構(gòu)，進(jìn)而延緩和減少房顫的復(fù)發(fā)，減少心臟不良事件的發(fā)生。

10 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)預(yù)防心房顫動(dòng)的臨床研究

ARB 預(yù)防治療心房顫動(dòng)的臨床效果非常有效。陳海霞[47]研究表明，胺碘酮聯(lián)合氯沙坦治療房顫比單用胺碘酮的效果更為顯著?；颊唛L(zhǎng)期單服胺碘酮，左心房?jī)?nèi)徑無(wú)明顯變化，但患者聯(lián)合長(zhǎng)期用藥，左心房?jī)?nèi)徑明顯減小，房顫的轉(zhuǎn)復(fù)和竇律的維持較為理想。謝艷[48]研究表明，胺碘酮聯(lián)合纈沙坦治療冠心病陣發(fā)性房顫能更加有效地減少房顫的復(fù)發(fā)，對(duì)轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律的維持、左房?jī)?nèi)徑的改善明顯優(yōu)于單用胺碘酮，有良好的安全性和療效，減少血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生命，值得在臨床上推廣。范宇鳴等[49]研究表明，胺碘酮與厄貝沙坦聯(lián)合治療組6個(gè)月后竇性心律維持率明顯高于單個(gè)治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合治療組6個(gè)月內(nèi)左房大小明顯小于單個(gè)治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉素華[50]研究表明，替米沙坦聯(lián)合胺碘酮治療急性心肌梗死合并心房顫動(dòng)的總有效率顯著高于單獨(dú)使用胺碘酮治療的對(duì)照組；替米沙坦聯(lián)合胺碘酮治療急性心肌梗死合并心房顫動(dòng)的心率水平顯著優(yōu)于單獨(dú)使用胺碘酮治療的對(duì)照組。劉文立等[51]研究發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦酯聯(lián)合胺碘酮治療組患者的治療總有效率顯著提高，治療組患者的心房顫動(dòng)情況明顯改善。聯(lián)合用藥在陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的竇性心律維持上起到協(xié)同作用，抑制心房改變，延緩心房擴(kuò)大，治療心房顫動(dòng)的療效顯著，且具有較高的安全性，且不良反應(yīng)少。

隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加快，老齡人口的增多，心房顫動(dòng)的發(fā)病率大大增加。通過(guò)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)來(lái)控制心血管疾病的發(fā)展已成為治療的熱點(diǎn)。已經(jīng)了解到遺傳異質(zhì)性是心房顫動(dòng)發(fā)生的根本內(nèi)因；外因是該疾病發(fā)生發(fā)展的第二位原因。所以要從內(nèi)因和外因兩方面入手來(lái)防治此疾病。目前心房顫動(dòng)理想的治療方法是通過(guò)藥物治療，但是單個(gè)藥物使用后的效果不甚理想，不能改善患者的預(yù)后，而藥物聯(lián)合使用治療心臟疾病的效果具有比較廣泛的前景。近幾年來(lái)，心房顫動(dòng)的預(yù)防和治療成為研究者的關(guān)注熱點(diǎn)，希望能夠通過(guò)一種比較理想的治療方法，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到一種比較好的臨床效果。