郭 曄，張陳平

1.中國臨床腫瘤學(xué)會頭頸腫瘤專家委員會，上海 200123；

2.上海市抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會，上海 200032

頭頸部腫瘤通常發(fā)生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部［1］，其中90%以上的病理學(xué)類型為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）。除鼻咽癌以外，SCCHN疾病成因主要與煙草致癌物及乙醇相關(guān)，部分口腔癌與嚼食檳榔及煙葉有關(guān)，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有關(guān)。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2020年的統(tǒng)計結(jié)果表明，全世界唇癌/口腔癌新發(fā)病例為377713例，死亡病例為177757例，5年患者例數(shù)為959248例；喉癌的新發(fā)病例為184615例，死亡病例為99840例；口咽癌新發(fā)病例為98412例，死亡病例為48143例；下咽部癌新發(fā)病例為84254例，死亡病例為38599例。中國唇癌/口腔癌的新發(fā)病例30117例，死亡病例為14785例；喉癌的新發(fā)病例為29135例，死亡病例為15814例；下咽癌新發(fā)病例為6251例，死亡病例為3380例；口咽癌新發(fā)病例為5604例，死亡病例為2905例。大部分患者就診時已處于局部晚期，有50%～60%的局部晚期SCCHN患者在2年內(nèi)會發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN（recurrent/metastatic SCCHN，R/M SCCHN）患者的預(yù)后較差［2］。

頭頸部鱗癌對患者外貌和基本生理功能、語言功能會產(chǎn)生較大破壞，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此盡早采取合理的干預(yù)措施，使腫瘤迅速退縮并降低腫瘤負(fù)荷對提高生活質(zhì)量、延長患者的生存期具有重要意義。

近年來SCCHN的系統(tǒng)治療已取得了快速的進(jìn)展，靶向治療和免疫治療均已獲批用于頭頸部鱗癌的治療，為頭頸部鱗癌患者的藥物治療提供了新的選擇。以程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展。ICI單藥或聯(lián)合使用均能夠延長SCCHN患者的生存時間［3-4］。抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向藥物西妥昔單抗于2006年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療SCCHN，并于2020年2月正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)用于一線治療R/M SCCHN，這將為中國晚期頭頸腫瘤患者提供更有效的一線治療方案，提升并優(yōu)化晚期SCCHN整體的治療模式。免疫治療、西妥昔單抗治療或兩者聯(lián)合使用均在臨床上取得重大突破，可有效延長患者的生存時間，但目前仍有一些問題尚需解決。免疫治療尚存在程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）檢測率低、單藥緩解率低、存在超進(jìn)展可能以及出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)等問題。而在靶向治療方面，針對北京、上海、廣州和成都等多家醫(yī)院的臨床調(diào)研顯示，臨床應(yīng)用抗EGFR單抗治療R/M SCCHN在EGFR檢測、抗EGFR單抗的應(yīng)用時機(jī)、抗EGFR單抗的聯(lián)合方案和應(yīng)用劑量以及抗EGFR單抗的治療周期等方面尚未達(dá)成共識。因此根據(jù)近年的國內(nèi)外臨床研究及實際診療經(jīng)驗，經(jīng)專家組反復(fù)修改討論，撰寫了《抗EGFR單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床共識》，旨在為臨床醫(yī)師提供用藥參考以指導(dǎo)并優(yōu)化SCCHN的診療實踐，從而使SCCHN患者能夠接受抗EGFR單抗的規(guī)范化治療并最大化臨床獲益。本共識小組成立于2021年3月9日，共識的制訂參考?xì)W洲指南研究與評估工具（Appraisal of Guidelines,Research and Evaluation in Europe，AGREE）-中國版。專家意見由共識小組內(nèi)成員針對性討論得出，所有參與者均不存在利益沖突。

1 EGFR靶點及在R/M SCCHN中的表達(dá)

EGFR屬于酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族，其他家族成員包括人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、HER3和HER4［5］。EGFR具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，為配體提供了多個結(jié)合位點。在配體固定后，發(fā)生EGFR同源二聚化或與另一種HER受體發(fā)生異源二聚化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的激活，從而進(jìn)一步激活與腫瘤增殖、凋亡、血管生成和細(xì)胞遷移/侵襲相關(guān)的分子通路［6］。EGFR表達(dá)異常與SCCHN患者的預(yù)后有關(guān)［7］，其中高達(dá)90%以上的SCCHN均高表達(dá)EGFR。研究［8-9］發(fā)現(xiàn)，SCCHN患者中EGFR高表達(dá)，其總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）較差。但目前并無證據(jù)支持EGFR檢測結(jié)果用以指導(dǎo)SCCHN治療策略，因此EGFR在非鼻咽癌的SCCHN中無需常規(guī)檢測。

抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種重要方法是通過單克隆抗體與EGFR特異性結(jié)合，阻斷配體與受體結(jié)合而引起的活化過程［10］。而西妥昔單抗即是針對這一機(jī)制研發(fā)的抗EGFR單克隆抗體。

專家意見1：R/M SCCHN患者無需常規(guī)檢測EGFR以指導(dǎo)臨床實踐，抗EGFR單克隆抗體通過抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起到抗腫瘤作用。

2 國內(nèi)獲批抗EGFR單抗介紹

目前在多種基于EGFR受體及其通路相關(guān)的靶向藥物的臨床試驗中，西妥昔單抗是唯一療效明確且在中國獲批用于R/M SCCHN治療的靶向藥物。常見EGFR單抗見表1。

表1 臨床上常用的EGFR單抗Tab.1 Information about EGFR monoclonal antibodies commonly used in clinical practice

2.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG-1抗體，可競爭性抑制細(xì)胞外配體與EGFR的結(jié)合，阻斷EGFR細(xì)胞內(nèi)部分活化，同時引起EGFR內(nèi)吞并導(dǎo)致其在細(xì)胞表面的表達(dá)量下調(diào)，從而阻止腫瘤細(xì)胞內(nèi)由于EGFR激活引起的下游細(xì)胞增殖、黏附、血管生成等有關(guān)通路的活化，抑制腫瘤細(xì)胞生長（圖1）［11］。

圖1 西妥昔單抗通過抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗腫瘤作用Fig.1 Cetuximab exerts an anti-tumor effect by inhibiting EGFR signal pathway

西妥昔單抗除了對EGFR的直接抑制作用外，還可以通過其抗體Fc段與其他抗原提呈細(xì)胞的Fcγ受體結(jié)合來激活抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［12-13］。此外，西妥昔單抗還可以通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和腫瘤抗原提呈過程，促進(jìn)T細(xì)胞的免疫活化［14］，這也是其抗腫瘤作用的潛在機(jī)制之一。也有學(xué)者認(rèn)為，西妥昔單抗作為EGFR抗體，可能通過抑制DNA雙鏈斷裂的修復(fù)而發(fā)揮作用，可阻止DNA損傷的修復(fù)并降低腫瘤細(xì)胞對放療的耐受性［15］。

西妥昔單抗于2003年在瑞士獲批上市。2006年，西妥昔單抗成為第一個被美國FDA批準(zhǔn)聯(lián)合放療用于治療局部晚期SCCHN的EGFR單抗，或作為單藥治療鉑類藥物耐藥的R/M SCCHN［16］。在2005年12月，西妥昔單抗在中國獲批用于RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。2020年2月NMPA批準(zhǔn)西妥昔單抗與鉑類藥物和5-FU化療聯(lián)合用于一線治療R/M SCCHN。

2.2 尼妥珠單抗

尼妥珠單抗是人源化抗EGFR單抗［17］。其于2008年在中國獲批上市用于與放療聯(lián)合治療EGFR表達(dá)陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。由于尼妥珠單抗缺少臨床試驗數(shù)據(jù)的支持，目前NMPA尚未批準(zhǔn)其在SCCHN中的使用。

3 抗EGFR單抗治療R/M SCCHN的臨床實踐和推薦

3.1 一線治療

針對R/M SCCHN患者，既往以鉑類藥物為基礎(chǔ)的單純化療是中國一線治療常規(guī)應(yīng)用方案，但患者總體的中位生存期不佳，僅為5.0～6.6個月［18］。2020年2月25日，西妥昔單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于與鉑類藥物和5-FU化療聯(lián)合用于一線治療R/M SCCHN，其是全球首個也是目前唯一獲批治療SCCHN的靶向藥物，同時也是NMPA至今唯一批準(zhǔn)用于一線治療R/M SCCHN的靶向藥物。

目前已有多項隨機(jī)臨床試驗和真實世界研究證實，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于一線治療R/M SCCHN具有較好的療效和安全性。

3.1.1 隨機(jī)臨床試驗

⑴ EXTREME研究［19-20］：在未經(jīng)治療的R/M SCCHN患者中對比EXTREME方案與鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療作為一線治療的開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗。研究共納入442例R/M SCCHN患者，患者隨機(jī)1∶1分組，研究組接受6個周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合5-FU以及西妥昔單抗，之后接受西妥昔單抗維持治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受；對照組接受6個周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合5-FU。研究主要終點為OS，次要研究終點包括PFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）及安全性等。研究結(jié)果顯示，相比單純化療，西妥昔單抗聯(lián)合化療將患者中位OS延長了2.7個月（10.1個月vs7.4個月，HR=0.80，95% CI：0.64～0.99，P=0.04）。此外西妥昔單抗聯(lián)合化療也顯著提高了患者的PFS（5.6個月vs3.3個月，P＜0.001）、ORR（36%vs20%，P＜0.001）及DCR（81%vs60%，P＜0.001，表2）。安全性方面，西妥昔單抗聯(lián)合化療對比單純化療皮膚反應(yīng)及低鎂血癥發(fā)生率增加，但未導(dǎo)致治療延遲和中斷，不影響患者耐受性，兩組其他不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。此外，EXTREME方案對比化療還可通過迅速緩解癥狀改善患者生活質(zhì)量。基于此結(jié)果，EXTREME方案在全球獲批并被推薦為一線治療R/M SCCHN的首選方案。

⑵ CHANGE-2研究［21］：該研究基于中國人群對大劑量順鉑和5-FU耐受性不佳的現(xiàn)狀，是一項評估改良劑量的EXTREME方案對比順鉑為基礎(chǔ)化療一線治療中國R/M SCCHN患者的多中心、開放標(biāo)簽隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究。共納入243例中國R/M SCCHN患者，按2∶1的比例隨機(jī)入組，治療方案相較EXTREME方案，順鉑從100 mg/m2下調(diào)至75 mg/m2，5-FU從第1～4天每天1000 mg/m2下調(diào)至第1～5天每天750 mg/m2。研究主要終點為PFS，次要研究終點包括OS、ORR及安全性等。結(jié)果顯示，與化療相比，使用改良EXTREME方案患者的中位PFS（5.5個月vs4.2個月，HR=0.57，95% CI：0.40～0.80，P=0.001）和中位OS（11.1個月vs8.9個月，HR=0.69，95% CI：0.50～0.93）均顯著提高。此外西妥昔單抗聯(lián)合化療對比單純化療可將ORR提升近兩倍（50.0%vs26.6%，表2）。研究結(jié)果顯示，相比西方患者人群，使用改良劑量EXTREME方案的中國患者人群的有效率更高。安全性方面，觀察組的安全性與EXTREME研究相似，安全性良好，未觀察到預(yù)期外不良反應(yīng)，觀察組患者發(fā)生3級以上不良反應(yīng)的比例≤5%。

表2 EXTREME研究和CHANGE-2研究中西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單獨治療的療效對比Tab.2 Comparison of the efficacy of cetuximab combined with chemotherapy and chemotherapy alone in the EXTREME study and the CHANGE-2 study

2021年的中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）頭頸部腫瘤診療指南［22］推薦西妥昔單抗與鉑類藥物和5-FU化療聯(lián)合，用于一線治療R/M SCCHN（Ⅰ級推薦）。

⑶ TPEXTREME研究［23］：傳統(tǒng)聯(lián)合鉑類藥物和5-FU的治療方案中5-FU大劑量長時間的輸注方式，使部分患者（老年或體弱或心臟功能不全）無法耐受此方案，因此TPEXTREME研究探索了西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物和紫杉醇類藥物化療方案的替代性。TPEXTREME研究是一項前瞻性全球多中心的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，共入組539例既往未接受過全身化療的R/M SCCHN患者，按1∶1隨機(jī)分別接受EXTREME方案和TPEx方案。TPEx方案相較EXTREME方案下調(diào)了化療劑量及周期（順鉑75 mg/m2，q3w+多西他賽75 mg/m2，q3w，共4個周期），同時西妥昔單抗維持治療由單周方案改為每2周1次西妥昔單抗500 mg/m2治療。研究結(jié)果顯示，TPEx和EXTREME組的中位OS接近（14.5個月vs13.4個月，HR=0.89，95%CI：0.74～1.08，P=0.23）。安全性方面，TPEx組263例患者中有214例（81%）和EXTREME組265例患者中的246例（93%）發(fā)生了3級或3級以上不良事件（P＜0.0001，表3）。

表3 EXTREME方案與TPEx方案療效與安全性對比Tab.3 Comparison of the efficacy and safety of EXTREME regimen and TPEx regimen

此外多項小型隨機(jī)臨床研究［24-29］也顯示，西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物及紫杉醇類藥物有較高的ORR（40%～63%），中位PFS為5.2～6.8個月，中位OS為10.2～18.8個月，與TPEXTREME研究結(jié)果一致。有鑒于此，TPEx方案可成為一線治療R/M SCCHN的有效選擇，并被2021年CSCO指南作為專家Ⅰ級推薦的1A類證據(jù)方案。

3.1.2 真實世界研究

西妥昔單抗聯(lián)合化療用于治療一線R/M SCCHN患者的方案近年來也在多項真實世界研究［30-31］中證實了其療效及安全性（表4）。

表4 真實世界研究中西妥昔單抗對R/M SCCHN患者的療效＊Tab.4 Comparison of the efficacy of cetuximab in R/M SCCHN patients in real-world studies＊

一項印度的真實世界研究［30］共納入229例R/M SCCHN患者，其中140例接受西妥昔單抗聯(lián)合化療，89例接受單純化療。回顧性分析顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療相較單純化療顯著增加了患者緩解率（response rate，RR）（77.1%vs44.9%，P=0.001）、PFS（8.1個月vs6.1個月）及OS（11.8個月vs8.0個月）。安全性方面，除皮膚不良反應(yīng)外兩組安全性相似。該研究在真實世界中進(jìn)一步驗證了EXTREME研究方案的有效性及安全性，為該方案用于一線R/M SCCHN患者提供了有力佐證。

另一項真實世界研究［31］對R/M SCCHN患者接受基于西妥昔單抗化療的臨床結(jié)局進(jìn)行分析，共納入106例R/M SCCHN患者，所有患者均接受每周西妥昔單抗治療，化療方案包括：順鉑和5-FU（cisplatin and fluorouracil，PF）［順鉑75 mg/m2或每3周卡鉑（AUC=5），加5-FU 1000 mg（m2·d-1），連續(xù)4 d，每3周1個周期］；PF［順鉑60 mg/m2或每3周1次卡鉑（AUC=5），加5-FU 800 mg/（m2·d-1）治療4 d，每3周1次］；基于紫杉醇的化療方案（第1天多西他賽和順鉑75 mg/m2，每3周1次，共4個療程的紫杉醇每周80 mg/m2）；甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）每周40 mg/m2。研究結(jié)果顯示，患者DCR為48.1%，ORR為28.3%。中位PFS和OS分別為5.0和9.23個月。與接受少于11個周期的西妥昔單抗治療相比，接受西妥昔單抗治療超過11個周期的患者的中位PFS和中位OS更長（PFS：7.0個月vs3.0個月，P＜0.001；OS：12.43個月vs4.46個月，P=0.001）。既往未接受同期放化療的患者與接受同期放化療的患者相比，中位PFS更好（6.0個月vs4.0個月，P=0.046）［31］。

3.1.3 其他西妥昔單抗聯(lián)合方案滿足個體化治療需求

⑴ 對順鉑不耐受的患者：一項Ⅱ期臨床研究［32］納入46例R/M SCCHN患者，每周接受紫杉醇（80 mg/m2）和西妥昔單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。研究的主要終點是患者接受治療的RR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR為54%（95% CI：39%～69%），其中10例（22%）為完全緩解，DCR為80%。中位PFS和OS分別為4.2個月（95% CI：2.9～5.5）和8.1個月（95%CI：6.6～9.6）。常見的3/4級不良事件是痤瘡樣皮疹（24%）、乏力（17%）和中性粒細(xì)胞減少（13%）。未發(fā)現(xiàn)腫瘤EGFR表達(dá)或EGFR基因拷貝數(shù)與應(yīng)答或存活之間存在相關(guān)性。該研究結(jié)果表明，西妥昔單抗和每周1次的紫杉醇的聯(lián)合方案可有效地治療R/M SCCHN，且耐受性較好，是對鉑類藥物有禁忌的患者的治療選擇之一。

⑵ 老年患者：R/M SCCHN老年患者的最佳治療方案尚未達(dá)成共識。ELAN-FIT研究［33］分析了西妥昔單抗聯(lián)合化療在老年R/M SCCHN患者中的療效。研究采用CGA（老年評估系統(tǒng)）將老年患者分成功能狀態(tài)較好（ELAN-FIT）以及功能狀態(tài)較差（ELAN-UNFIT）兩個研究組。ELAN-FIT組患者接受西妥昔單抗+卡鉑+5-FU治療，而ELAN-UNFIT組患者則分別接受西妥昔單抗或甲氨蝶呤單藥治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ELAN-FIT組患者的ORR為40%，中位OS達(dá)到了14.7個月，中位PFS為7.2個月。該研究結(jié)果證實了西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑和5-FU方案可有效地治療ELAN-FIT老年R/M SCCHN患者。而ELAN-UNFIT組中接受西妥昔單抗和甲氨蝶呤治療的患者OS及PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的PFS均小于3個月。

專家意見2：基于CHANGE-2研究結(jié)果，推薦中國患者接受6個周期的西妥昔單抗聯(lián)合順鉑75 mg/m2，5-FU 750 mg/m2治療，疾病緩解或穩(wěn)定的患者繼續(xù)接受西妥昔單抗單藥維持治療至疾病進(jìn)展。

專家意見3：基于TPEXTREME研究結(jié)果，推薦有5-FU治療禁忌證、持續(xù)靜脈輸液不方便的患者、二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏癥及治療依從性較差的R/M SCCHN患者可一線接受4個周期的西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物（順鉑75 mg/m2，q3w）+多西他賽（75 mg/m2，q3w），疾病緩解或穩(wěn)定的患者繼續(xù)接受西妥昔單抗單藥維持治療至疾病進(jìn)展。西妥昔單抗500 mg/m2，q2w維持治療對于中國R/M SCCHN患者更有優(yōu)勢。

專家意見4：對于不適合接受鉑類藥物的患者，推薦西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇每周方案的治療至疾病進(jìn)展。

專家意見5：對于身體狀況良好的老年R/M SCCHN患者，可一線接受西妥昔單抗+卡鉑+5-FU治療6個周期后，接受西妥昔單抗維持治療。

3.2 二線治療

多項Ⅱ期多中心臨床研究（表5）［34-36］評估了西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物治療鉑類藥物難治性R/M SCCHN的有效性和安全性。結(jié)果顯示，西妥昔單抗無論聯(lián)合鉑類藥物/5-FU或作為單藥均顯示出一定的療效，DCR達(dá)到46%～53%，而中位OS為5.9～11.7個月。安全性方面，常見的不良事件是貧血、痤瘡樣皮疹、白細(xì)胞減少癥、疲勞及不適、惡心和嘔吐。單藥階段最常見的西妥昔單抗相關(guān)不良事件為皮膚反應(yīng)，尤其是皮疹（49%的患者，主要為1或2級），但整體可控。對上述3項研究的合并性分析發(fā)現(xiàn)，與二線治療其他治療方案相比，西妥昔單抗在鉑類藥物治療失敗的R/M SCCHN患者中具有延長生存期的潛力，且未增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)。鉑類藥物治療失敗后單獨用西妥昔單抗的治療結(jié)果似乎與鉑類藥物聯(lián)合西妥昔單抗的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［37］。

表5 西妥昔單抗的Ⅱ期臨床研究＊Tab.5 Phase Ⅱ clinical trials of cetuximab＊

一項回顧性研究［38］分析了每周紫杉醇聯(lián)合西妥昔單抗二線治療一線治療失敗的R/M SCCHN患者的療效。所有患者接受每周1次1 h的80 mg/m2的紫杉醇加西妥昔單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR為55%，中位應(yīng)答時間為5.0個月（95% CI：3.3～11.1）。中位PFS為4.0個月（95%CI：2.9～5.0），中位OS為10.0個月（95% CI：7.9～12.0）。常見的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹/毛囊炎和慢性貧血。該研究結(jié)果表明，對于鉑類藥物治療失敗的R/M SCCHN患者，每周紫杉醇加西妥昔單抗的治療方案是有效的。另一項回顧性研究［39］分析了西妥昔單抗聯(lián)合每周紫杉醇治療鉑類藥物治療失敗或不適于鉑類藥物治療的R/M SCCHN患者的療效和安全性。所有患者接受每周80 mg/m2的紫杉醇聯(lián)合西妥昔單抗治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR為55%（95% CI：31%～76%），中位應(yīng)答時間為10.23個月，中位PFS和OS分別為5.4和9.1個月。主要不良反應(yīng)包括皮疹（70%的患者出現(xiàn)皮疹，其中3級皮疹占5%），皮疹嚴(yán)重程度與ORR相關(guān)。

一項回顧性臨床研究［40］對SCCHN患者接受西妥昔單抗進(jìn)行免疫治療失敗后的挽救性化療（salvage chemotherapy administered after immunotherapy，SCAI）的療效和安全性進(jìn)行了評估。所有患者在免疫治療失敗后接受包括基于西妥昔單抗的聯(lián)合化療（順鉑每3周1次，5-FU第1～5天每天750 mg/m2，西妥昔單抗；紫杉醇+西妥昔單抗；順鉑+西妥昔單抗；卡鉑+紫杉醇+西妥昔單抗）治療。結(jié)果顯示，ORR為56.5%（11例部分緩解，2例完全緩解），DCR為78.3%。在13例客觀緩解者中，中位OS和PFS分別為12和6個月。在10例接受免疫治療前最后一次化療（last chemotherapy before immunotherapy，LCBI）的患者中，LCBI的ORR為40%，而SCAI的ORR達(dá)60%。在接受LCBI的患者中，中位PFS為8個月，接受SCAI治療患者的中位PFS和OS分別為7和12個月。所有患者均發(fā)生1或2級不良事件。3或4級不良事件的發(fā)生率為65%，除1例患者（4級中性粒細(xì)胞減少癥）外，所有患者均為3級。未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。該研究結(jié)果表明，免疫抑制劑治療失敗后，SCCHN患者可接受基于西妥昔單抗的挽救性化療，且安全性可控。

專家意見6：對于一線基于含鉑化療方案治療失敗的R/M SCCHN患者，推薦接受西妥昔單抗單藥治療或聯(lián)合紫杉醇周療的方案。

專家意見7：對于一線接受ICI治療失敗的患者，推薦基于西妥昔單抗的聯(lián)合化療方案，聯(lián)合藥物應(yīng)基于之前的藥物暴露加以調(diào)整。

4 抗EGFR單抗的安全性及不良反應(yīng)管理

對于R/M SCCHN患者，提高生活質(zhì)量是主要治療目標(biāo)之一。實施最佳方案可以預(yù)防、檢測和治療相關(guān)不良反應(yīng)，有助于減少其持續(xù)時間并提高患者生活質(zhì)量。一線R/MSCCHN患者應(yīng)用抗EGFR治療的方案主要包含EXTREME以及TPEx方案。EXTREME研究［19］顯示，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗對3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率影響有限，兩組安全性基本相似（EXTREMEvs化療)，主要不良反應(yīng)包括貧血（19%vs13%）、皮膚反應(yīng)（9%vs1%）、低鎂血癥（5%vs1%）、厭食（5%vs1%）及輸液反應(yīng)（3%vs0%）。CHANGE-2研究結(jié)果也表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療R/M SCCHN的安全性良好。主要不良反應(yīng)包括痤瘡樣皮疹、輸液相關(guān)不良反應(yīng)、口腔炎、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、白細(xì)胞減少癥、低鈉血癥、低鎂血癥等。大部分不良反應(yīng)都是1/2級，發(fā)生3/4級不良反應(yīng)的人群不超過5%，很少有患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致藥物減量或停藥［21］。TPEx方案相較EXTREME具有更佳的整體安全性，大于4級的不良事件顯著低于EXTREME方案（39%vs52%）。TPEx方案主要不良事件包括貧血、低鎂血癥、低鈣血癥及高磷血癥［23］。

對于不良反應(yīng)的有效管理包括預(yù)防、早期識別和及時干預(yù)。預(yù)防包括對患者進(jìn)行教育，確?？梢栽谠缙谧R別不良反應(yīng)的體征，并在治療前對患者器官功能及體能狀態(tài)進(jìn)行評估，同時注意預(yù)防皮膚和輸液反應(yīng)以及消化道等不良反應(yīng)。主動監(jiān)測則需要醫(yī)師在輸液期間及之后密切監(jiān)測輸液反應(yīng)并聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊（multidisciplinary team，MDT）對嚴(yán)重毒性進(jìn)行評估和管理。而當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時則需采取相應(yīng)的主動干預(yù)措施。

皮膚反應(yīng)是西妥昔單抗治療過程中最常見的不良反應(yīng)。多數(shù)皮膚反應(yīng)屬于輕度并可通過預(yù)防措施加以控制。但若管理不當(dāng)則會影響日?；顒硬⒁l(fā)后續(xù)感染。痤瘡樣皮疹是最常見的皮膚反應(yīng)，其治療方案可參考以下建議：1～2級皮疹無需更改藥物劑量或停止用藥。1級皮疹無需特殊治療。2級皮疹可對患者外用1%克林霉素凝膠、3%紅霉素凝膠/霜或0.75%～1.00%甲硝唑霜/凝膠，每天2次抗菌治療，直到病情消退至1級。不建議給患者使用過氧化苯甲酰。對于病變位于頭皮的患者可用2%紅霉素洗劑。當(dāng)皮疹病變以丘疹為主時，無需全身治療。但病變?nèi)粢阅摪挒橹鲿r，患者可口服米諾環(huán)素100 mg/d，多西環(huán)素100 mg/d，連續(xù)服藥≥4周，直至癥狀消退為止?；蚩诜瞧べ|(zhì)激素（甲基潑尼松龍0.4 mg/kg，潑尼松0.5 mg/kg），不超過10 d。對于3級的皮疹，患者中斷治療不超過21 d，直至病情緩解為2級或2級以下。治療措施可參考上述方法?；颊咂ふ詈棉D(zhuǎn)后可恢復(fù)西妥昔單抗治療。如果皮疹復(fù)發(fā)達(dá)到4次或4次以上，應(yīng)停止治療。對于4級的皮疹，應(yīng)中斷治療。使用治療2級皮疹的外用藥物治療，結(jié)合全身治療（異維甲酸0.3～0.5 mg/kg、甲基潑尼松龍、地塞米松、撲爾敏、阿莫西林/克拉維酸、慶大霉素）［41］。

對于治療過程中發(fā)生皮膚干燥的患者，無需停藥或減少劑量，推薦給患者定期使用潤膚藥膏、杏仁油、聚乙二醇制劑。

低鎂血癥也是西妥昔單抗治療過程中常見的不良反應(yīng)。目前，關(guān)于接受EGFR抗體治療的患者，鎂的檢測和補(bǔ)充尚無可靠和精確的推薦建議［42］。有研究［43］推薦除了基線血清鎂離子評估外，腫瘤患者每4～8周需要檢測血鎂離子濃度。對于接受西妥昔單抗治療的患者，因腹瀉或吸收不良，口服鎂補(bǔ)充劑的效果不佳。而出現(xiàn)嚴(yán)重低鎂血癥的患者建議給予硫酸鎂治療。

其他不良反應(yīng)如果為輕至中度（1～2級），無特殊情況不需要停藥或減少劑量，但對于嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮立即停藥或減少用藥劑量，并采取相應(yīng)的治療措施，待不良反應(yīng)緩解至1～2級即可恢復(fù)治療。

專家意見8：與單純化療相比，西妥昔單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)通常耐受性良好并且可接受。與西妥昔單抗治療方案相關(guān)的常見不良事件，包括皮膚反應(yīng)、輸液反應(yīng)和電解質(zhì)紊亂，可通過輸注前預(yù)防、輸注時及輸注后密切監(jiān)測和及時干預(yù)加以有效控制。

5 展望

5.1 抗EGFR單抗聯(lián)合免疫治療（PD-1抑制劑）

西妥昔單抗通過與EGFR結(jié)合阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；還可以招募和活化免疫細(xì)胞從而攻擊腫瘤細(xì)胞。而腫瘤的免疫抑制機(jī)制會使西妥昔單抗介導(dǎo)的免疫效應(yīng)減弱［44］，因此ICI可通過解除對免疫效應(yīng)細(xì)胞的抑制與西妥昔單抗產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性［44］，這也讓西妥昔單抗與免疫治療聯(lián)合成為可能。

多項Ⅱ期臨床研究［45-48］評估了西妥昔單抗聯(lián)合PD-1抑制劑對于鉑類藥物耐藥或不耐受的R/M SCCHN患者的療效。一項開放性、非隨機(jī)、多臂的Ⅱ期臨床研究評估了西妥昔單抗聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療鉑類藥物耐藥或不耐受R/M SCCHN患者的療效。結(jié)果顯示，在既往未接受過系統(tǒng)治療的患者中取得較好的生存獲益，中位OS達(dá)到18.4個月，中位PFS達(dá)到8.2個月，并且此聯(lián)合方案具有可接受的安全性，因不良事件導(dǎo)致的治療中斷率較低。目前，正在進(jìn)行的多項臨床研究將進(jìn)一步評估西妥昔單抗聯(lián)合PD-1抑制劑治療R/M SCCHN的療效和安全性。

5.2 抗EGFR單抗聯(lián)合新靶向藥物

早在2016年，一項Ⅰ期臨床研究［49］就對哌柏西利（一種選擇性CDK4/6抑制劑）聯(lián)合西妥昔單抗在R/M SCCHN患者中的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）以及安全性進(jìn)行了研究。該研究發(fā)現(xiàn)，在R/M SCCHN患者中125 mg/d的哌柏西利+西妥昔單抗（哌柏西利125 mg/d，第1～21天服用，每28 d為1個周期）是安全的。2019年一項多中心Ⅱ期臨床研究對鉑類藥物和西妥昔單抗耐受、HPV陰性的R/M SCCHN患者接受哌柏西利聯(lián)合西妥昔單抗的療效進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哌柏西利聯(lián)合西妥昔單抗用于鉑類藥物耐藥或西妥昔單抗耐藥的SCCHN患者顯示出一定療效。鉑類藥物耐藥組的ORR為39%，中位PFS為5.4個月，中位OS為9.5個月。西妥昔單抗耐藥組ORR為19%，中位PFS為3.7個月，中位OS為6.3個月，較單獨使用西妥昔單抗組均有所提升［50］。此外還有生物標(biāo)志物相關(guān)的研究［51］提示哌柏西利+西妥昔單抗在cyclin D1表達(dá)＜80%、CDKN2A突變、或無PIK3CA異常、CDK4/CDK6擴(kuò)增的患者亞組中獲益更多。以上結(jié)果提示西妥昔單抗聯(lián)合哌柏西利可能使R/M SCCHN，尤其是HPV陰性患者取得生存獲益。

6 小結(jié)

西妥昔單抗與化療聯(lián)合（EXTREME或TPEx方案）是R/M SCCHN患者一線治療的有效選擇，具有較高的ORR，與單純化療相比可明顯延長生存期并改善生活質(zhì)量，并且其療效不依賴于PD-L1的表達(dá)，是R/M SCCHN治療的基石。此外有多項臨床研究正在探索西妥昔單抗聯(lián)合免疫治療或新的靶向藥物在R/M SCCHN中的應(yīng)用，將為R/M SCCHN患者提供更多的治療選擇。目前，西妥昔單抗已在中國獲批一線聯(lián)合化療治療R/M SCCHN，其臨床應(yīng)用將越來越廣泛。而且，分析循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)同時結(jié)合專家指導(dǎo)意見，可以進(jìn)一步優(yōu)化西妥昔單抗的臨床應(yīng)用實踐，進(jìn)一步改善晚期SCCHN患者的生存質(zhì)量，使患者能夠從抗EGFR藥物治療中取得最大化臨床獲益。未來，西妥昔單抗聯(lián)合免疫治療及新型靶向藥物的臨床應(yīng)用探索，將是臨床科研的重要方向。